隆吉俐 王浩

缺血伴非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病（INOCA）是指排除了其他心肌損傷原因（如心肌炎），冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈狹窄程度小于50%的心肌缺血[1]。據(jù)2019年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，美國約有300萬至400萬穩(wěn)定型INOCA患者[2]，這些患者在冠狀動(dòng)脈造影檢查后，多達(dá)70%患者被診斷為INOCA，以女性多見，并且很大一部分患者同時(shí)存在局部心肌缺血[3]。在中國，一項(xiàng)多中心研究指出，INOCA的患病率約為20%，其中女性患者約占51.3%[4]。美國心臟病學(xué)會(huì)根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果將INOCA進(jìn)一步細(xì)分為無或非常輕微的動(dòng)脈粥樣硬化和輕度動(dòng)脈粥樣硬化，分別代表0%～30%冠狀動(dòng)脈狹窄和30%～49%冠狀動(dòng)脈狹窄[5]。最新的中國專家共識(shí)將INOCA分為微血管性心絞痛和血管痙攣性心絞痛兩種類型[6]。INOCA的主要機(jī)制為冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙（CMVD）和（或）冠狀動(dòng)脈痙攣,從而導(dǎo)致了心肌供氧與需氧的不匹配，最終導(dǎo)致缺血的相關(guān)表現(xiàn)[5-6]。因CMVD引起的INOCA患者的癥狀主要包括胸部不適、呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐量降低等，另有部分患者在停止運(yùn)動(dòng)后會(huì)出現(xiàn)持續(xù)心絞痛[7]。值得注意的是，部分INOCA患者癥狀和心電圖表現(xiàn)不典型，診斷需要借助影像學(xué)新技術(shù)等輔助檢查。

既往，INOCA被認(rèn)為是一個(gè)預(yù)后良好的疾病，隨著INOCA患者的死亡率和主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率的增加，INOCA成了一個(gè)需要臨床重視和干預(yù)的疾病。在一項(xiàng)納入551例INOCA患者的研究中，中位隨訪9.5年發(fā)現(xiàn)，INOCA的MACE發(fā)生率為2.5%[8]。另有研究指出，女性穩(wěn)定型INOCA和非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者的10年全因死亡率和心原性死亡率分別為17%和11%[9]。

1 CMVD的機(jī)制

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約一半的INOCA患者存在CMVD[10]。盡管INOCA在女性中常見，但有研究證明，CMVD在男性INOCA患者中也不少見，INOCA患者中約60%的男性和66%的女性伴有CMVD[11]。冠狀動(dòng)脈微血管系統(tǒng)由心臟中較小血管組成，包括前動(dòng)脈和心內(nèi)小動(dòng)脈，內(nèi)徑分別為100～500 μm和＜100 μm,這些小動(dòng)脈的調(diào)節(jié)機(jī)制不同，流向心臟的血流是這些機(jī)制協(xié)同工作的結(jié)果[12]。CMVD的主要機(jī)制是冠狀動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)和功能障礙導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力增加，心肌有效灌注減小。微血管結(jié)構(gòu)障礙是指冠狀動(dòng)脈微血管管壁增厚、管腔縮小和心肌毛細(xì)血管密度降低[13]。CMVD的發(fā)病機(jī)制主要包括一氧化氮（NO）攝入和內(nèi)皮功能障礙[14-15]。內(nèi)皮或動(dòng)脈內(nèi)壁細(xì)胞層與心肌輸送血流有關(guān)，這些細(xì)胞主要是通過促進(jìn)血管舒張、抗氧化、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗凝血作用以及調(diào)節(jié)炎癥等功能來調(diào)節(jié)心肌輸送血流[16]。另外，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)可調(diào)節(jié)動(dòng)脈張力，因此可以直接作用于血管平滑肌細(xì)胞或刺激內(nèi)皮釋放NO，從而影響冠狀動(dòng)脈微循環(huán)[17]。CMVD可能與小血管對(duì)血管收縮刺激更敏感、微血管舒張能力降低有關(guān)。腺苷、乙酰膽堿和硝酸甘油可誘導(dǎo)血管舒張，因此臨床可以檢測(cè)到CMVD患者的微血管對(duì)這些藥物的反應(yīng)欠佳[7]。

2 常用的無創(chuàng)檢測(cè)方法

2.1 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖作為一種無創(chuàng)、便捷的心臟常規(guī)檢查，通過二維超聲心動(dòng)圖可以觀察INOCA患者因心肌缺血引起的室壁運(yùn)動(dòng)異常，心肌灌注顯像、斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)、心肌做功、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖等超聲新技術(shù)的應(yīng)用，可以敏感并且客觀地評(píng)估INOCA患者的心肌功能變化。

經(jīng)胸超聲冠狀動(dòng)脈血流顯像：負(fù)荷下的經(jīng)胸多普勒冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（TDE-CFR）主要通過測(cè)量負(fù)荷前后的中遠(yuǎn)段左前降支的血流速度的比值來反映冠狀動(dòng)脈血管功能。當(dāng)TDE-CFR＜2.5時(shí)可診斷CMVD。通過TDE-CFR確定的CMVD是心血管事件的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)TDE-CFR≤0.60時(shí)MACE發(fā)生率為 8.10%[18]。盡管TDE-CFR能提供INOCA的診斷和預(yù)后相關(guān)的價(jià)值，但是在整體評(píng)估心肌供血、操作手法等方面仍然存在一定局限[19]。

心肌灌注顯像：心肌灌注顯像可通過低機(jī)械指數(shù)和高機(jī)械指數(shù)成像來評(píng)估心肌灌注異常，該方法與單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）有較好的相關(guān)性，其中高機(jī)械指數(shù)的靈敏度更高[20]。通過負(fù)荷超聲心動(dòng)圖對(duì)198例INOCA患者隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，顯示為中度或者重度缺血的患者多為女性，INOCA與阻塞性冠心病的缺血程度基本相似。與阻塞性冠心病相比，INOCA患者的缺血和心絞痛的改善更常見，但是缺血和心絞痛的改善程度沒有相關(guān)性[21]。

斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖：斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（STE）克服了傳統(tǒng)超聲的角度依賴性，可以定量評(píng)估心臟功能，能早期識(shí)別INOCA患者因潛在心肌缺血而導(dǎo)致的左心室收縮貯備功能不足。一項(xiàng)來自女性缺血綜合征評(píng)估冠狀動(dòng)脈血管功能障礙（WISECVD）項(xiàng)目的報(bào)告顯示[22]，INOCA患者的左心室周向應(yīng)變（CS）減低，同時(shí)，伴有CMVD的患者的CS高于不伴有CMVD的INOCA患者。另有研究指出，INOCA患者的靜息和負(fù)荷狀態(tài)下的左心室整體縱向應(yīng)變（GLS）均有不同程度受損，同時(shí)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）和左心室GLS存在顯著負(fù)相關(guān)[23-24]。但是，Rodriguez-Zanella等[25]研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)時(shí)伴和不伴CMVD的INOCA患者的應(yīng)變值沒有明顯差異，但是負(fù)荷狀態(tài)下CMVD患者的縱向應(yīng)變及分層應(yīng)變值均低于不伴有CMVD的患者。

2.2 核醫(yī)學(xué)

核醫(yī)學(xué)檢查可以檢測(cè)灌注的變化。核醫(yī)學(xué)中不同心肌灌注冠狀動(dòng)脈血管反應(yīng)性實(shí)驗(yàn)可提供INOCA患者的心肌灌注等心肌功能的信息，其中檢查方法包括了SPECT和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）。PET是通過定量靜息期和藥理學(xué)誘導(dǎo)的最大充血期間的心肌血流量來無創(chuàng)評(píng)估心肌血流量和CFR的參考標(biāo)準(zhǔn)[26]。對(duì)于不伴有灌注異常的INOCA患者，82-銣PET所測(cè)得的心肌血流儲(chǔ)備（MFR）、應(yīng)激期間心肌血流量、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室儲(chǔ)備及心率儲(chǔ)備與心血管不良結(jié)局相關(guān)[27]。目前，大多數(shù)核素心肌灌注成像（MPI）是在SPECT成像系統(tǒng)上進(jìn)行的。與無CMVD的INOCA患者相比，有CMVD患者的MPI異常的發(fā)生率更高，同時(shí)MPI異常的患者的預(yù)后更差[28]。SPECT和PET評(píng)估冬眠心肌聯(lián)合CMR測(cè)定左心室室壁厚度，能改善對(duì)缺血性心肌病患者的危險(xiǎn)分層，從而能夠更好地指導(dǎo)臨床[29]

2.3 心臟磁共振成像

心臟磁共振成像（CMR）具有空間分辨率高且無電離輻射的優(yōu)點(diǎn)，能夠?qū)ψ笮氖倚螒B(tài)、功能和心肌灌注異常進(jìn)行客觀、定量的評(píng)估。CMR新技術(shù)的應(yīng)用可以提高INOCA中CMVD的診斷準(zhǔn)確度。Milzi等[26]通過3支冠狀動(dòng)脈的血管造影衍生的微循環(huán)阻力指數(shù)（aIMR）評(píng)估有CMVD的INOCA患者負(fù)荷CMR中的心肌缺血發(fā)現(xiàn)，有缺血與無缺血的血管的aIMR顯著增加。單血管的aIMR 在檢測(cè) INOCA方面表現(xiàn)出非常好的診斷效率，最佳臨界值為27.1。Thomson等[30]研究發(fā)現(xiàn)，INOCA患者的MRI心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)（MPRI）降低，當(dāng)MPRI為1.84時(shí)，可預(yù)測(cè)有創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈反應(yīng)性實(shí)驗(yàn) （CRT）定義的CMVD，其靈敏度為73%，特異度為74%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，盡管CFR相似，與MPRI較高的女性相比，MPRI較低的女性有更不良的心肌重構(gòu)和左心室舒張功能受損的趨勢(shì)[31]。此外，也可以通過CMR評(píng)估心肌的收縮和舒張功能。Wei等[32]進(jìn)一步評(píng)估了CMVD的有創(chuàng)性檢測(cè)與CMR測(cè)量的舒張功能參數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)女性CMVD患者通常出現(xiàn)左心室充盈壓升高。

2.4 冠狀動(dòng)脈CT

對(duì)于INOCA，冠狀動(dòng)脈CT可用于發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈斑塊以及評(píng)估斑塊的位置、范圍、形態(tài)。高危斑塊的特征識(shí)別對(duì)于INOCA患者發(fā)生心肌梗死具有預(yù)測(cè)作用。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)688例INOCA患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈CT血管造影（CTA）檢查，約72.7%的INOCA患者伴有一定程度的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，但受累冠狀動(dòng)脈節(jié)段數(shù)和節(jié)段狹窄評(píng)分（考慮到狹窄的嚴(yán)重程度）均與缺血嚴(yán)重程度無關(guān)[10]。這表明動(dòng)脈粥樣硬化可能不是這些患者缺血的主要原因。這說明INOCA可能是微血管功能障礙與冠狀動(dòng)脈斑塊共存，但微血管功能障礙可能不是由冠狀動(dòng)脈斑塊引起的。另外CT也可通過注射碘對(duì)比劑后進(jìn)行心電圖門控CT掃描，以估計(jì)心肌血流量[33]。CT血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（CT-FFR）可用于檢測(cè)心肌缺血，研究表明不同操作者間測(cè)量的CT-FFR有較好的一致性和診斷準(zhǔn)確度[34]。

3 總結(jié)與展望

近年來，INOCA的發(fā)病率、危險(xiǎn)因素和預(yù)后以及潛在的病理生理機(jī)制的相關(guān)研究均有所進(jìn)展。無創(chuàng)性影像學(xué)成像，特別是CMR、超聲心動(dòng)圖以及CT，在未來可能成為INOCA無創(chuàng)診斷的重要手段。對(duì)于INOCA的研究還存在一定的局限性，在未來的研究中，需要進(jìn)行多中心的大樣本的前瞻性研究以更深入地了解INOCA的病理生理學(xué)機(jī)制和臨床管理。除此之外，多模態(tài)影像學(xué)在INOCA的診斷分型、治療決策、預(yù)測(cè)預(yù)后、療效評(píng)估中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突