唐笛笛 趙曉平 范小璇 薄晗 張夢潔 孫雯 陳紫瑩 于娟

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤,占惡性腦腫瘤的81%,具有高發(fā)病率和高死亡率的特點[1]。腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤總發(fā)病率的23.3%,約占原發(fā)惡性腦腫瘤總發(fā)病率的78.3%,在吸煙、飲酒、環(huán)境致癌物、遺傳等因素的影響下,近年來呈上升趨勢[2]。新生血管是膠質(zhì)瘤細(xì)胞浸潤性生長的重要途徑,血管生成是膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展的標(biāo)志。在膠質(zhì)瘤微環(huán)境中,血管生成的過程中會釋放促血管生成的因子及酶類,血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、增殖、遷移,基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)降解,內(nèi)皮細(xì)胞重塑及與周圍細(xì)胞相互作用而形成管腔樣結(jié)構(gòu),膠質(zhì)瘤的缺氧微環(huán)境可進(jìn)一步誘導(dǎo)產(chǎn)生異常豐富的血管網(wǎng)絡(luò),參與膠質(zhì)瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移,與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。越來越多的證據(jù)表明,直接或間接靶向干預(yù)膠質(zhì)瘤微環(huán)境的藥物均不理想,由于血管生成因子、通路網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和腫瘤異質(zhì)性,靶向治療如貝伐珠單抗等靶點單一,很難徹底改善膠質(zhì)瘤微環(huán)境,而半枝蓮可多靶點抑制膠質(zhì)瘤微血管生成,從而抗膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展。

半枝蓮藥用始載于明代《外科正宗》,又名狹葉韓信草、牙刷草、并頭草、金挖耳等,為唇形科黃芩屬植物半枝蓮(ScutellariabarbataD.Don)的干燥全草,性辛、苦、寒,具有清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛等功效。半枝蓮的主要成分有黃酮類、萜類、生物堿、甾醇類、多糖類、有機(jī)酸類等化合物[4]。杜義龍等[5]報道半枝蓮的黃酮類成分主要有野黃芩素、木犀草素、野黃芩苷、芹菜素、漢黃芩素、黃芩苷、柚皮素等。近年來研究表明半枝蓮及其有效成分具有明顯的抗膠質(zhì)瘤作用,其提取物已用于抗膠質(zhì)瘤的機(jī)制研究,其中半枝蓮堿B是從半枝蓮中提取的二萜生物堿類化合物,可呈劑量依賴性抑制人膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長,從而抗膠質(zhì)瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。呂鵬等[7]報道野黃芩苷(scutellarin, SCU)呈劑量相關(guān)地抑制人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖,其藥理機(jī)制為SCU通過降低人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),從而提高人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-Associated X Protein, bax)/B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)比值而促進(jìn)細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抑制膠質(zhì)瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。此外,木犀草素可通過降低血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá),抑制內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成,從而抗膠質(zhì)瘤的遷移和侵襲。半枝蓮抗膠質(zhì)瘤微血管生成作用已經(jīng)證實,但其作用機(jī)制尚未進(jìn)行詳細(xì)的論述,本文對半枝蓮及其有效成分抗膠質(zhì)瘤血管生成機(jī)制進(jìn)行總結(jié),以期為膠質(zhì)瘤新藥研發(fā)提供參考。

1 半枝蓮?fù)ㄟ^對血管生成相關(guān)因子的影響抑制腦膠質(zhì)瘤微血管生成的研究

1.1 血管內(nèi)皮生長因子

血管生成因子調(diào)控膠質(zhì)瘤微血管生成,當(dāng)血管生成促進(jìn)因子的作用大于抑制因子的作用時,形成新生血管,其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在膠質(zhì)瘤血管生成中起著關(guān)鍵作用[8]。VEGF及其受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)在血液和淋巴管的發(fā)育和維持中發(fā)揮重要作用,VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF),其受體由VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3等組成[9]。其中血管內(nèi)皮細(xì)胞的受體VEGFR1、VEGFR2由VEGFA和PlGF激活,通過抑制VEGFR1表達(dá)和阻斷VEGFR2介導(dǎo)的信號通路,可減少血管生成,抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生、發(fā)展[10]。而淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中的受體VEGFR3能結(jié)合VEGFC、VEGFD,其中VEGFC在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá),同時其對應(yīng)的VEGFR3在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),因此通過抑制VEGFR3表達(dá),可減少VEGFC與VEGFR3結(jié)合,從而影響膠質(zhì)瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移,發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤微血管生成的作用[11]。韓春輝等[12]運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明,半枝蓮可能通過介導(dǎo)VEGF和MAPK信號通路來抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞小管樣結(jié)構(gòu)形成,抗人膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移、侵襲。陳俠等[13]體外實驗探究木犀草素與替莫唑胺聯(lián)用對U87腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的影響,對比治療前后腫瘤VEGF的變化,發(fā)現(xiàn)木犀草素聯(lián)合化療藥物可降低腫瘤VEGF的表達(dá),抑制膠質(zhì)瘤組織中血管的生成,并能增敏腦膠質(zhì)瘤的化療效果。Dorra等[14]觀察木犀草素對U87膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的影響,發(fā)現(xiàn)木犀草素具有抑制U87膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞遷移、侵襲和內(nèi)皮細(xì)胞血管生成(human microvascular endothelial cells,HMEC-1)的能力。石銳等[15]通過探究半枝蓮提取物對腫瘤的VEGF等指標(biāo)的影響,發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物呈劑量依賴性抑制腫瘤VEGF的表達(dá),減少血管生成,證實半枝蓮提取物可通過降低VEGF的表達(dá),從而抑制腫瘤血管的生成。此外,半枝蓮多糖類活性成分也可影響腫瘤細(xì)胞VEGF及一氧化氮(nitric oxide,NO)等指標(biāo)的表達(dá),降低血管生成,起到抗腫瘤發(fā)生和發(fā)展的作用[16]。因此,半枝蓮及其主要成分通過調(diào)控AMPK信號通路,抑制VEGF的表達(dá),減少內(nèi)皮細(xì)胞小管樣結(jié)構(gòu)的形成,達(dá)到抗膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展的作用。

1.2 缺氧誘導(dǎo)因子

缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是最重要的與缺氧有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。其中HIF-1α在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的缺氧區(qū)中呈高表達(dá),HIF-1α介導(dǎo)糖酵解開關(guān),其通過上調(diào)膠質(zhì)瘤細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和參與乳酸合成的糖酵解途徑關(guān)鍵酶的表達(dá),響應(yīng)缺氧的代謝開關(guān),增加糖酵解,加快血管新生,促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展[17]。靳憲芳等[18]觀察半枝蓮乙醇提取物對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的HIF-1α等指標(biāo)的影響,發(fā)現(xiàn)半枝蓮乙醇提取物可通過降低HIF-1α的表達(dá),減少內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移,從而抑制膠質(zhì)瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。芹菜素可通過降低HIF-1α介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(glucose transporter 1,GLUT1)和丙酮酸激酶同工酶M2型(pyruvate kinase isozyme type M2,PKM2)蛋白的表達(dá),減少糖酵解,抑制血管生成,從而起到抗膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移、侵襲和增敏放療的作用[19]。因此表明半枝蓮及其有效成分通過抑制HIF-1α的表達(dá),降低GLUT1和PKM2等蛋白的表達(dá),減少糖酵解,抑制膠質(zhì)瘤微血管生成。

HIF-1α高表達(dá)誘導(dǎo)新生血管生成在膠質(zhì)瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中具有至關(guān)重要的作用。以低氧環(huán)境為介質(zhì),通過HIF-1α的介導(dǎo)可上調(diào)VEGF的表達(dá),此外,缺氧還能誘導(dǎo)MMP-2、MMP-9的表達(dá),從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增生,增加膠質(zhì)瘤微血管的生成[20]。Shiau等[21]實驗顯示半枝蓮可通過抑制腫瘤細(xì)胞HIF-1α和VEGF的表達(dá),從而降低缺氧條件下內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移,有效抑制腫瘤血管的生成。Song X等[22]實驗顯示漢黃芩素可通過降低HIF-1α表達(dá)并減少VEGF分泌,從而抑制腫瘤的血管生成,證實漢黃芩素可降低血管生成因子的表達(dá),發(fā)揮抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用。因此,半枝蓮及其有效成分通過抑制HIF-1α的表達(dá),降低VEGF、MMP-2和MMP-9的表達(dá),減少血管生成,從而抗膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展。

2 半枝蓮?fù)ㄟ^對基質(zhì)金屬蛋白酶類的影響抑制腦膠質(zhì)瘤微血管生成的研究

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診斷中是重要的指標(biāo)[23]。膠質(zhì)瘤發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)降解,ECM的降解是級連蛋白水解過程。缺氧微環(huán)境誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞MMPs的分泌,降解ECM,導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的進(jìn)展[24]。MMP-2和MMP-9是MMPs家族中的重要成員,MMP-2主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá),MMP-9則主要在神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘纖維束表達(dá),而抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá),可減少血管生成,從而抗膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展[25]。孟輝等[26]實驗顯示半枝蓮提取物(extracts from Scutellaria barbata,ESB)可抑制膠質(zhì)瘤U25l細(xì)胞的生長,證實ESB抗膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展的作用。肖慶保等[27]觀察芹菜素對U87腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞MMP-2、MMP-9等指標(biāo)的影響,對比芹菜素治療前后MMP-2、MMP-9的含量變化,發(fā)現(xiàn)芹菜素可降低MMP-2、MMP-9的表達(dá),從而抑制腦膠質(zhì)瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。Ravena等[28]觀察黃酮類化合物中的柚皮素對膠質(zhì)瘤的MMP-2、MMP-9等指標(biāo)的影響,對比柚皮素治療前后MMPs的含量變化,發(fā)現(xiàn)MMPs的表達(dá)下調(diào),證實柚皮素對膠質(zhì)瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有抑制作用。Chen等[29]觀察芹菜素對U87人膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長的影響,發(fā)現(xiàn)芹菜素能通過抑制MMP-9的表達(dá),發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此,半枝蓮及其有效成分通過抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá),促進(jìn)基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解,達(dá)到抗膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展作用。

2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物

基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitor of metallo proteinase,TIMPs)也是診斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤的重要指標(biāo)[23]。TIMP-1、TIMP-2是TIMP家族的主要成員,不僅可參與細(xì)胞生長的調(diào)控,還可通過影響基質(zhì)金屬蛋白酶的降解來影響新生血管的生成。因此,在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展過程中,通過提高TIMP-1和TIMP-2的表達(dá),可減少基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解,抑制微血管生成,從而抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[30]。張洪石等[31]報道半枝蓮總黃酮可降低MHCC97-H腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力,發(fā)現(xiàn)半枝蓮總黃酮通過下調(diào)MMP,上調(diào)TIMP的表達(dá),從而達(dá)到抑制腫瘤的作用。王強等[32]觀察木犀草素對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖、遷移和侵襲的影響,發(fā)現(xiàn)木犀草素可提高TIMP-1和TIMP-2蛋白表達(dá),而同時其能明顯抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá),證明木犀草素可調(diào)節(jié)MMP/TIMP的比例,通過調(diào)控MMP/TIMP平衡,從而起到抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖和侵襲作用。另外,半枝蓮總黃酮可通過降低VEGF、MMP表達(dá),同時提高TIMP表達(dá),從而減少血管生成,達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移作用[33]。由此表明,半枝蓮及其有效成分通過降低VEGF、MMP-2和MMP-9的表達(dá),提高TIMP-1和TIMP-2表達(dá),減少基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解,抑制血管生成,從而抗膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展。

3 半枝蓮?fù)ㄟ^對血管生成信號通路的影響抑制腦膠質(zhì)瘤微血管生成的研究

3.1 Notch信號通路

Notch通路與膠質(zhì)瘤血管生成關(guān)系密切,其家族由Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1、Jagged2五個配體和Notch-1、-2、-3、-4四個受體組成。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中,VEGF可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞Dll4的表達(dá),Dll4與受體結(jié)合后可通過負(fù)反饋作用抑制VEGF受體的表達(dá),防止膠質(zhì)瘤微血管的過度分支;而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表達(dá)的Jagged1能激活內(nèi)皮細(xì)胞的Notch通路,促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微血管生成[34]。Zhang等[35]實驗顯示半枝蓮對各種癌癥具有強大的抗癌作用,發(fā)現(xiàn)半枝蓮氯仿部分可降低Bcl-2、Notch1/2和Jagged1表達(dá)水平,阻斷內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和小管形成,從而抗膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展。曾志青等[36]觀察漢黃芩素對U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和侵襲的影響,發(fā)現(xiàn)漢黃芩素能通過誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡,減少微血管的生成,從而抑制膠質(zhì)瘤的生長和侵襲,并能使化療增敏,提高化療效果,證實半枝蓮能抑制膠質(zhì)瘤微血管的生成,達(dá)到抗膠質(zhì)瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移作用。因此考慮半枝蓮及其有效成分通過降低Bcl-2、Notch1、Notch2和Jagged1表達(dá),阻斷內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和小管形成,發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展的作用。

3.2 PI3K/Akt/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR信號通路在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。PI3K/Akt通路活化,可加速膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長,促進(jìn)血管生成,并參與腦膠質(zhì)瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。其中雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)位于PI3K/Akt/mTOR信號通路的下游,一方面接受上游的信息,如細(xì)胞外生長因子的刺激;另一方面將信息傳遞給下游位點,調(diào)控細(xì)胞周期,加速細(xì)胞增殖[37]。陳明等[38]觀察半枝蓮總黃酮對腫瘤細(xì)胞PI3K/Akt/mTOR通路的影響,對比半枝蓮總黃酮治療前后PI3K/Akt/mTOR通路活性的變化,發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路的活性明顯降低,表明半枝蓮總黃酮可通過影響PI3K/Akt/mTOR通路,從而發(fā)揮抗腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用。Huang等[39]運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明,木犀草素可通過抑制PI3K/Akt信號通路的活化來抗膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展;體外實驗顯示木犀草素有抗膠質(zhì)瘤的作用,且闡明其作用機(jī)制是通過干預(yù)PI3K/Akt信號通路。另外,mTOR抑制劑能對內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生影響,通過下調(diào)內(nèi)皮生長因子的表達(dá),可抑制膠質(zhì)瘤微血管的生成。因此表明半枝蓮及其有效成分通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路相關(guān)蛋白表達(dá),抑制PI3K/Akt/mTOR通路的活化,從而減少膠質(zhì)瘤微血管的生成,抗膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展。

3.3 JAK2/STATs通路

JAK2/STATs信號通路活化是膠質(zhì)瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要因素,其中STAT3在血管生成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。STAT3在膠質(zhì)瘤中調(diào)控VEGF和HIF-1的表達(dá),而抑制STAT3信號通路活化可下調(diào)VEGF和HIF-1的表達(dá),抗膠質(zhì)瘤血管生成[40]。Xue等[41]實驗顯示JAK/STAT3通路抑制劑可通過下調(diào)VEGF、VEGFR基因的mRNA水平,抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,減少血管生成。曾志青等[42]觀察漢黃芩素對U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲相關(guān)的指標(biāo)如VEGF、HIF-1α等的影響,發(fā)現(xiàn)漢黃芩素可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞周期停滯,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,減少血管生成,從而起到抗膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。因此考慮半枝蓮及其有效成分可通過抑制STAT3的活化,下調(diào)VEGF、VEGFR和HIF-1α的表達(dá),從而抗膠質(zhì)瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。

STAT3活化后還可調(diào)控MMP-2和MMP-9的表達(dá)從而抑制膠質(zhì)瘤的血管生成。因此,在膠質(zhì)瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中,MMP-2和MMP-9是其預(yù)測指標(biāo)[43]。王婷婷等[44]觀察黃芩苷對腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的MMP-2、MMP-9等指標(biāo)的影響,發(fā)現(xiàn)黃芩苷可劑量和時間相關(guān)地抑制JAK/STAT3信號通路活性,下調(diào)MMP-2、MMP-9的表達(dá),證明黃芩苷可有效地抗膠質(zhì)瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。因此,半枝蓮及其有效成分可通過抑制STAT3的活化,下調(diào)MMP-2、MMP-9的表達(dá),從而發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展作用。

4 結(jié)語

膠質(zhì)瘤是一種以廣泛血管生成為特征的高度血管化腫瘤,其豐富的微血管生成和難以抑制的血液供應(yīng)是臨床治療的難點之一[45]。半枝蓮的功效為清熱解毒、化瘀利尿,其主要成分是黃酮類化合物、二萜類化合物、生物堿、甾體以及多糖等成分,具有抑制腫瘤細(xì)胞生長和抗血管生成的作用[46]。膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的新生血管為膠質(zhì)瘤生長提供營養(yǎng)和氧氣,膠質(zhì)瘤細(xì)胞亦能借助于血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行遷移進(jìn)而在腦實質(zhì)中擴(kuò)散。膠質(zhì)瘤微血管生成的過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管生成因子和血管生成信號通路的刺激下增殖、遷移和分化,促進(jìn)膠質(zhì)瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[47]。研究已證實半枝蓮及其有效成分具有抗膠質(zhì)瘤微血管生成的作用。

綜上所述,目前對半枝蓮抗膠質(zhì)瘤微血管生成的作用機(jī)制研究尚存在不足:(1)半枝蓮抗膠質(zhì)瘤的具體有效成分仍不十分清楚,半枝蓮中黃酮類、二萜類、多糖類等多種有效成分的抗膠質(zhì)瘤微血管生成作用,需進(jìn)一步實驗證明,以期為抗膠質(zhì)瘤的新藥研發(fā)提供更多的選擇。(2)當(dāng)前報道中可見半枝蓮及其有效成分通過調(diào)控不同的血管生成因子及信號通路等發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤微血管生成的作用。對半枝蓮及其有效成分抗膠質(zhì)瘤微血管生成的相關(guān)細(xì)胞因子和信號通路進(jìn)行綜述,以期為進(jìn)一步實驗研究及臨床應(yīng)用提供可信的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化,更好地防治膠質(zhì)瘤。