張美華，謝智菲，胡林芳

1.井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 吉安 343000 ；2.瑞州醫(yī)院，江西 高安 330800；3.泰和縣婦幼保健院，江西 泰和 343700

凍融胚胎移植術(shù)是20 世紀(jì)80 年代早期出現(xiàn)的一種衍生技術(shù)，使得不孕患者超促排卵所獲取的優(yōu)質(zhì)胚胎能夠再次使用。凍融胚胎復(fù)蘇周期相對于新鮮周期能夠減輕患者的疼痛感并降低醫(yī)療成本［1-2］。但從近幾十年來的臨床應(yīng)用來看，該技術(shù)的臨床妊娠率依舊有很大的上升空間。臨床研究［3］顯示：移植胚胎的成活質(zhì)量和患者子宮內(nèi)膜的容受性是決定體外受精-胚胎移植成功與否的關(guān)鍵。過于頻繁的宮縮會促使胚胎向?qū)m頸或輸卵管移動，增加妊娠失敗的可能性；因此，通過改善患者的子宮內(nèi)膜容受性是近幾年來相關(guān)臨床研究的熱點之一。間苯三酚是一種親肌性、非阿托品非罌粟堿類的純平滑肌解痙藥，直接作用于胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌，解除其痙攣，只對收縮的平滑肌有明顯的作用，對平滑肌的生理收縮沒有影響，不干擾平滑肌正常的生理收縮節(jié)律和幅度，該藥物有著長久的臨床使用史，在婦女及兒童的解痙治療中取得了可喜的成果。近年來間苯三酚在婦產(chǎn)科中也得到了廣泛的應(yīng)用，尤其是先兆流產(chǎn)、促進(jìn)產(chǎn)程和宮腔鏡檢查中取得了顯著的成效［4-6］，但臨床上關(guān)于間苯三酚的使用方案還存在一定的爭議。本研究將收治的60 例凍融胚胎移植術(shù)患者進(jìn)行分組研究，以探討間苯三酚不同給藥模式的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月至2022 年5 月井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院、瑞州醫(yī)院及泰和縣婦幼保健院收治的60 例行凍融胚胎移植術(shù)的患者作為研究對象。觀察組（n=30）年齡（32.1±1.7）歲，年齡范圍29～36 歲；不孕時間（2.2±0.4）年，不孕時間范圍1～4 年；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（21.1±2.7）kg/m2，BMI 范圍16～24 kg/m2；內(nèi)膜厚度（10.6±1.1）mm，內(nèi)膜厚度范圍8～12 mm；原發(fā)性不孕13 例、繼發(fā)性不孕17 例。對照組（n=30）年齡（32.8±2.2）歲，年齡范圍28～36 歲；不孕時間（2.4±0.3）年，不孕時間范圍1～4 年；BMI（20.9±3.1）kg/m2，BMI 范圍17～25 kg/m2；內(nèi)膜厚度（10.9±1.4）mm，內(nèi)膜厚度范圍9～13 mm；原發(fā)性不孕12 例、繼發(fā)性不孕18 例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會、瑞州醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會及泰和縣婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡介于22～36 周歲；②子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm；③初次接受凍融胚胎移植術(shù)；④認(rèn)知、交流及依從性良好；⑤對研究知情并自愿參與。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢低反應(yīng)及卵巢功能衰退者；②由于宮腔積液、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥、先天性子宮畸形等病理性因素影響胚胎著床的患者。

1.3 方法

兩組均給予黃體支持治療，方法：于轉(zhuǎn)化日始肌內(nèi)注射黃體酮注射液80 mg/d，1 次/天，移植后第1 天將劑量調(diào)整為60 mg/d，1 次/天。觀察組在移植前1 天、移植前30 min 以及移植后的第1、2、3 天持續(xù)肌內(nèi)注射間苯三酚注射液（南京恒生制藥生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20046766，規(guī)格：4 mL∶40 mg）40 mg/次，2 次/天。對照組僅在胚胎移植前1 天肌內(nèi)注射間苯三酚40 mg。

1.4 評價指標(biāo)

（1）分別于移植前1 天和移植當(dāng)日靜息狀態(tài)下連續(xù)動態(tài)監(jiān)測7 min 的子宮內(nèi)膜蠕動情況，比較兩組患者的子宮內(nèi)膜負(fù)向蠕動波的消失率、減少率和增加率。（2）比較兩組轉(zhuǎn)化日和移植日的子宮螺旋動脈血流動力參數(shù)，包括：收縮期峰值/舒張末期流速（S/D）、阻力指數(shù)（RI）和搏動指數(shù)（PI）。（3）比較兩組的妊娠結(jié)局，包括：臨床妊娠（移植12～14 d，尿HCG 呈陽性且28 d 后陰道超聲探及孕囊），活產(chǎn)率，早期流產(chǎn)率（妊娠12 周內(nèi)終止），異位妊娠率及多胎率。（4）記錄并比較兩組患者的不良反應(yīng)率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜負(fù)向蠕動波變化情況

觀察組負(fù)向波頻數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組的子宮內(nèi)膜負(fù)向蠕動波消失率高于對照組，增加率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組子宮內(nèi)膜負(fù)向蠕動波變化

2.2 子宮螺旋動脈血流動力學(xué)指標(biāo)

兩組轉(zhuǎn)化日子宮螺旋動脈S/D、RI、PI 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組移植日RI 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間子宮螺旋動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較（）

表2 兩組不同時間子宮螺旋動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較（）

2.3 妊娠結(jié)局比較

觀察組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率高于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），異位妊娠率、早期流產(chǎn)率和多胎率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 妊娠結(jié)局對比［例（%）］

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)任何明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

體外受精-胚胎移植技術(shù)是目前解決不孕的有效手段，在該技術(shù)快速發(fā)展且臨床應(yīng)用不斷提升的背景下，全胚胎冷凍的周期數(shù)量也明顯增長，凍融胚胎移植能否成功除了受到胚胎本身質(zhì)量原因的影響外，子宮內(nèi)環(huán)境也發(fā)揮了重要的作用［7］。在胚胎植入失敗的病例中超過60%是由于子宮內(nèi)環(huán)境不佳導(dǎo)致［8］。通常，良好的子宮內(nèi)環(huán)境包括了正常的子宮收縮、子宮內(nèi)膜血流灌注良好以及內(nèi)膜厚度和形態(tài)適宜。正常生理情況下排卵發(fā)生后子宮收縮的頻率會呈遞減趨勢至著床窗口期會完全消失，以為胚胎的黏附和著床創(chuàng)造理想的環(huán)境，這也是異常子宮蠕動患者流產(chǎn)率低的主要原因［9-11］。凍融胚胎移植相關(guān)的陰道灌洗和移植操作以及激素類藥物的使用都會對患者的子宮底部形成刺激，從而導(dǎo)致宮頸和宮底的收縮，有研究［12-13］顯示：人工周期凍融胚胎移植患者子宮異常收縮的概率接近60%，這也是患者妊娠失敗的主要原因。因此通過合理的藥物使用抑制子宮收縮進(jìn)而創(chuàng)造良好子宮內(nèi)環(huán)境，對于改善妊娠結(jié)局具有重要的臨床意義。

間苯三酚是一種能夠直接作用于人體生殖道及胃腸道平滑肌的純平滑肌解痙藥物，在我國臨床使用時間已超過10 年，在多種疾病的治療中取得了顯著的成效。從婦產(chǎn)科應(yīng)用情況來看，間苯三酚能夠直接作用患者的子宮平滑肌，以緩解子宮收縮［14］。池艷等［15］在研究中發(fā)現(xiàn)，間苯三酚在人工周期凍融胚胎移植中與單純黃體支持藥物比較，能夠顯著提升患者妊娠率和活產(chǎn)率（P＜0.05），同時該藥物不會增加不良反應(yīng)和新生兒缺陷的風(fēng)險。從本次研究結(jié)果來看，觀察組的子宮內(nèi)膜負(fù)向蠕動波消失率高于對照組，增加率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；胚胎的著床通常是發(fā)生在移植后的1～3 d 左右，持續(xù)性地給藥能夠完全覆蓋胚胎的種植階段，從而最大程度地發(fā)揮藥物的解痙效果［16-17］。安全性也是評價藥物應(yīng)用的核心指標(biāo)，本次研究中兩組患者均未出現(xiàn)任何明顯的不良反應(yīng)。本次研究納入的樣本總數(shù)較少，關(guān)于間苯三酚在凍融胚胎移植中應(yīng)用的安全性還有待后續(xù)大樣本研究數(shù)據(jù)跟進(jìn)。