林文簡(jiǎn)，洪天配

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京 100191

為了交流德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）臨床使用經(jīng)驗(yàn)，本文回顧性總結(jié)了哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科4 例由胰島素泵的胰島素強(qiáng)化治療轉(zhuǎn)換為IDegLira 治療方案的病例特征和治療經(jīng)驗(yàn)，報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本次報(bào)告的4 例2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者均符合1999 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，男女各2 例，病程8～14 年，年齡55～60 歲。4 例患者均有超重（身體質(zhì)量指數(shù)≥27 kg/m2），有高血壓和高脂血癥病史，合并糖尿病大血管并發(fā)癥，伴有糖尿病周圍神經(jīng)病變。所有患者均因血糖控制不佳來醫(yī)院就診，并收治入院。4 例患者既往均未報(bào)告低血糖病史，性別、年齡、病程、既往史、個(gè)人史、家族史、用藥情況等一般資料詳見表1。

表1 4例T2DM患者的一般資料

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查

4 例T2DM 患者住院后均評(píng)估了代謝相關(guān)指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，其中包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖、空腹C 肽、胰島自身抗體、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓、血脂譜、尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能等，主要評(píng)估結(jié)果詳見表2。所有患者的血常規(guī)、肝功能及腎功能未見異常，但并發(fā)癥及合并癥篩查均存在類似的異常。肌電圖檢查提示，雙下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；眼底照相分析提示，小瞳下眼底未見明顯出血和滲出，雙眼晶體輕度渾濁。頸動(dòng)脈彩超檢查提示，雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intimal medial thickness，CIMT）增厚并斑塊（多發(fā)）；下肢動(dòng)靜脈彩超檢查提示，雙下肢動(dòng)脈內(nèi)膜增厚并斑塊（多發(fā)）；下肢動(dòng)脈CT 顯像提示，雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化改變。

表2 4例T2DM患者代謝相關(guān)指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

1.3 臨床特點(diǎn)與治療經(jīng)過

4 例患者的病情評(píng)估具有以下特點(diǎn)：（1）糖尿病病程較長(zhǎng)；（2）空腹血糖、餐后血糖及HbA1c 未達(dá)標(biāo)；（3）體型超重；（4）有高血壓、高脂血癥、脂肪肝等病史；（5）存在糖尿病大血管并發(fā)癥；（6）有蛋白尿、糖尿病周圍神經(jīng)病變等糖尿病微血管并發(fā)癥。因此，所有患者具有相似的診斷，其中包括：T2DM、原發(fā)性高血壓、高脂血癥、冠心病、腦血管疾病或頸動(dòng)脈粥樣硬化病變、下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變、糖尿病腎臟病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、脂肪肝等。選擇治療方案有下列考量因素：（1）同時(shí)有效控制空腹血糖和餐后血糖，促進(jìn)HbA1c 控制達(dá)標(biāo)；（2）在安全有效降糖的同時(shí)，需有助于超重、高血壓、高脂血癥等代謝異常的綜合管理；（3）關(guān)注心血管安全性甚或心血管獲益；（4）治療方案簡(jiǎn)便易行。

在4 例T2DM 患者的治療方案中，一直保留了二甲雙胍，且劑量未進(jìn)行調(diào)整，第1 天到第6天均為500 mg，tid。從住院第3 天起，均添加卡格列凈100 mg，qd，直至出院。從住院第4 天開始，于晚餐前添加IDegLira。第5 天起，撤掉胰島素泵，改為早餐前和午餐前各一針門冬胰島素聯(lián)合IDegLira 和口服降糖藥，并減少注射次數(shù)。4 例患者具體的治療方案調(diào)整和自我血糖監(jiān)測(cè)（selfmonitoring of blood glucose，SMBG）結(jié)果詳見表3、表4。住院期間對(duì)患者飲食熱量進(jìn)行了一定要求，避免食物分量對(duì)餐后血糖的影響，并且對(duì)有異常結(jié)果的生化指標(biāo)進(jìn)行藥物調(diào)整后的檢測(cè)。

表3 4例T2DM患者住院期間的降糖方案

表4 4例T2DM患者治療前后SMBG的變化 mmol/L

2 病例點(diǎn)評(píng)

本組病例為中老年T2DM 患者，同時(shí)均合并超重、高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、糖尿病腎臟病、糖尿病周圍神經(jīng)病變等合并癥或并發(fā)癥。所有患者的病程較長(zhǎng)，但尚殘存一定的胰島β 細(xì)胞功能。既往均采用“三短一長(zhǎng)”的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素多次注射聯(lián)合口服降糖藥物的治療方案，但空腹血糖、餐后血糖及HbA1c 控制均很差。本組病例的臨床特征和主要關(guān)注點(diǎn)如下：（1）中老年的T2DM 患者，糖尿病病程較長(zhǎng)（8～14 年不等），空腹C 肽3.2～3.8 nmol/L，提示胰島素分泌相對(duì)不足。（2）患者均有超重，就診時(shí)治療方案是基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素多次注射聯(lián)合二甲雙胍治療，胰島素用量較大(每日49～62 U 不等)，血糖仍控制不佳（HbA1c 8.6%～9.9%），提示存在胰島素抵抗。（3）所有病例均合并冠心病，2 例合并腔隙性腦梗死，且均有頸動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化病變，證實(shí)均存在ASCVD。與此同時(shí)，還存在高血壓、高脂血癥、吸煙等多種ASCVD 的危險(xiǎn)因素。（4）應(yīng)用兩種胰島素制劑的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案，注射次數(shù)多，不僅患者難以長(zhǎng)期堅(jiān)持，而且容易出現(xiàn)遺漏或錯(cuò)誤注射，從而可能導(dǎo)致血糖控制不佳。（5）每日多次胰島素注射方案的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，這也是血糖波動(dòng)大、血糖控制不佳的重要因素之一。（6）單純?cè)黾右葝u素劑量可導(dǎo)致體質(zhì)量增加，進(jìn)一步增加代謝控制的難度。

本組病例選擇IDegLira 治療的理由：患者糖尿病病程雖然均較長(zhǎng)（≥8 年），但空腹C 肽水平仍大致正常，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素多次注射方案經(jīng)過劑量?jī)?yōu)化后血糖控制仍較差，提示胰島素分泌相對(duì)不足和胰島素抵抗同時(shí)存在。因此，治療過程中既需要補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素分泌也需要改善胰島素抵抗，還需要兼顧高血糖的其他病理生理學(xué)機(jī)制。IDegLira是第一個(gè)基礎(chǔ)胰島素與胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）的固定劑量復(fù)方制劑，其中德谷胰島素是新型的基礎(chǔ)胰島素，而利拉魯肽則是GLP-1RA，兩者均為每日一次注射制劑，且均被證實(shí)具有良好的療效和安全性。IDegLira 可通過補(bǔ)充外源性基礎(chǔ)胰島素、增強(qiáng)葡萄糖依賴性（內(nèi)源性）的胰島素分泌、抑制胰高血糖素的不適當(dāng)分泌、延緩胃排空、抑制攝食、減輕胰島素抵抗等機(jī)制，從而改善T2DM 的多重病理生理學(xué)缺陷［2-3］。因此，IDegLira 是本文4 例患者的優(yōu)選治療用藥。

本組病例中，每個(gè)患者的胰島素用量相對(duì)較大，治療過程中除考慮降糖療效外，還應(yīng)該關(guān)注低血糖和體質(zhì)量增加的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2022 年ADA 指南［4］推薦，糖尿病患者管理在血糖控制達(dá)標(biāo)的同時(shí)需要制定個(gè)體化管理目標(biāo)，減少低血糖事件和體質(zhì)量增加，強(qiáng)調(diào)了復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)的重要性。3 期臨床試驗(yàn)顯示，IDegLira 可有效降低HbA1c 達(dá)1.3%～2.0%，改善空腹血糖和9 點(diǎn)血糖譜，HbA1c＜7%且無低血糖事件的安全達(dá)標(biāo)率為48.7%～85.7%，HbA1c＜7%且無低血糖事件無體質(zhì)量增加的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率為20.0%～42.1%［5-8］。

本組病例中，T2DM 患者均合并冠心病、腔隙性腦梗死、下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變等ASCVD，并且伴有高血壓、高脂血癥等多種ASCVD 的危險(xiǎn)因素。2022 年ADA 指南［4］強(qiáng)調(diào)了T2DM 患者的血糖管理應(yīng)以改善心血管和腎臟臨床結(jié)局為導(dǎo)向，調(diào)整了T2DM 患者降糖藥物治療的路徑，并建議進(jìn)行ASCVD 多重危險(xiǎn)因素綜合管理。對(duì)于合并ASCVD或高危因素的T2DM 患者，該指南推薦首選具有心血管保護(hù)證據(jù)的GLP-1RA 或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑進(jìn)行血糖管理。LEADER 研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，利拉魯肽可使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)13%、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)22%，提示利拉魯肽具有明確的心血管保護(hù)作用［9］。IDegLira 是德谷胰島素和利拉魯肽的固定劑量復(fù)方制劑，雖然該復(fù)方制劑沒有直接的心血管結(jié)局研究數(shù)據(jù)，但兩種組分均有心血管安全性或心血管獲益的證據(jù)。此外，3 期臨床試驗(yàn)證實(shí)，IDegLira 除了安全有效降糖外，還具有避免體質(zhì)量增加、降低收縮壓、改善血脂譜等綜合代謝益處［10］。CREDENCE 研究［11］顯示，卡格列凈可顯著降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，本組4 例T2DM 合并ASCVD 患者可以通過IDegLira 聯(lián)合SGLT-2 抑制劑治療而獲得多重心血管危險(xiǎn)因素的改善。

本組病例中，住院前的降糖治療方案應(yīng)用了基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素兩種制劑，每日4 次注射，用藥方案復(fù)雜。住院后改為胰島素泵治療，但其操作的復(fù)雜性較高，需要患者具備較高的知識(shí)水平和操作技能，故不適合老年T2DM 患者的長(zhǎng)期應(yīng)用。2022 年ADA 指南［4］提出，固定復(fù)方的聯(lián)合治療可提高患者的依從性，增加患者的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率。IDegLira 每日注射1 次，避免基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案多次注射給藥的困擾，有助于提高患者的依從性。DUAL Ⅶ研究［8］顯示，IDegLira 可在一天中的任何時(shí)間進(jìn)行給藥，注射時(shí)間靈活，且不受進(jìn)餐模式的影響，患者治療滿意度提高。在老年T2DM中，IDegLira 治療不僅療效良好、低血糖風(fēng)險(xiǎn)極小，而且還可顯著提高生活質(zhì)量評(píng)分［12］。

業(yè)已證實(shí)，GLP-1RA 與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可顯著減少胰島素的用量［4］。在DUAL 系列3 期臨床試驗(yàn)中，多項(xiàng)研究［8,12］證實(shí)IDegLira 治療組顯著減少T2DM 患者的胰島素日劑量。例如，DUAL Ⅶ研究［8］顯示，在治療達(dá)標(biāo)的情況下，與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素多次注射方案相比，胰島素平均日劑量顯著降低(40 U 對(duì)84 U)。本組4 例T2DM 患者住院前的胰島素用量較大（49～62 U/d），轉(zhuǎn)換為IDegLira 后胰島素總量顯著降低（16～20 U/d），這不僅可能減少低血糖和體質(zhì)量增加的風(fēng)險(xiǎn)，還可能提高安全有效的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率。

綜上所述，在具有適應(yīng)證的T2DM 患者中，及時(shí)啟用或轉(zhuǎn)換為IDegLira 治療，有助于提高HbA1c、無低血糖、無體質(zhì)量增加的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率，同時(shí)有助于高血壓、血脂異常等ASCVD 危險(xiǎn)因素的控制。此外，高效、安全、簡(jiǎn)單、方便的治療方案有助于提高患者的依從性，從而促進(jìn)患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的血糖達(dá)標(biāo)。盡管如此，目前IDegLira進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的時(shí)間較短，有關(guān)中國(guó)人群胰島素泵或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素多次注射方案轉(zhuǎn)換為IDegLira的臨床研究證據(jù)尚不太充分。本組病例的經(jīng)驗(yàn)分享旨在起到拋磚引玉的作用，希望同道們關(guān)注中國(guó)T2DM 人群胰島素泵轉(zhuǎn)換為IDegLira 的有效性、安全性及可行性，進(jìn)一步積累臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，并且開展相關(guān)的臨床研究。