劉毅，耿穎，劉曉強(qiáng)，姚曉，李選堂

1.中國食品藥品檢定研究院，北京 102629；2.常州市藥品檢驗(yàn)所，江蘇 常州 213002

鹽酸溴己新注射劑是一種溶解黏液的祛痰藥，主要用于急慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫的治療，尤其適用于白色黏痰咳出的困難者［1-3］。鹽酸溴己新注射劑應(yīng)用十分普遍，本研究于29 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市收集到的樣品，包括臨床上目前常用的注射用鹽酸溴己新（粉針）、鹽酸溴己新注射液（小水針）和鹽酸溴己新葡萄糖注射液（輸液）3 種類型，規(guī)格均為4 mg。臨床上多聯(lián)合應(yīng)用多種抗生素、激素類和心血管類藥物等，甚至有報(bào)道聯(lián)用5%碳酸氫鈉注射液的電解質(zhì)等非治療類藥物。鹽酸溴己新注射劑配伍用藥都曾出現(xiàn)過藥液變混濁的記錄［4-12］，對(duì)于靜脈滴注藥品的臨床應(yīng)用必須引起重視。

鑒于鹽酸溴己新注射劑的用藥特點(diǎn)和我國臨床用藥的習(xí)慣，本次臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)研究主要針對(duì)靜脈滴注給藥途徑開展。基于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)開展的研究工作，在整體評(píng)估藥品質(zhì)量和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)鍵項(xiàng)目的同時(shí)，針對(duì)性開展的探索性研究，較成功地解決了藥品監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的突出問題，規(guī)范了鹽酸溴己新注射劑的臨床應(yīng)用，提供了開展藥品監(jiān)管研究的新思路。本項(xiàng)研究最終為國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布“關(guān)于修訂鹽酸溴己新注射劑說明書的公告（2018 年第89 號(hào)）”［13］提供了比較翔實(shí)的數(shù)據(jù)支持。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Shimadzu LC-10AT 高效液相色譜儀（日本島津公司），Mettler XP205DR 十萬分之一精密電子天平（瑞士梅特勒-托雷多公司）。

1.2 試藥

鹽酸溴己新對(duì)照品（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)100427-201102）；5%葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司，規(guī)格：100 mL，批號(hào)1702211301）；0.9%氯化鈉注射液（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：100 mL，批號(hào)C201707243）；鹽酸溴己新注射劑252 批［14］；維生素C 注射液（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2.5 mL∶1 g，批號(hào)G1705131）。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥液變混濁的析因研究

鹽酸溴己新注射劑存在藥液變混濁的問題在臨床上多次報(bào)道且不良反應(yīng)偶有上報(bào)，先期覆蓋全國的252 批次藥品檢驗(yàn)［15］顯示該制劑整體質(zhì)量沒有問題。由于溴芐基、環(huán)己胺基等結(jié)構(gòu)基團(tuán)的特點(diǎn)決定溴己新的水溶性較差，推測(cè)臨床不合理的配伍用藥可能造成主藥溴己新溶解度變差而析出，藥液的酸堿度條件很可能是主要影響因素。

臨床上一般選擇葡萄糖注射液或氯化鈉注射液作為靜脈滴注的基礎(chǔ)輸液，現(xiàn)行版《中國藥典》規(guī)定兩者的pH 范圍分別為3.2～6.5 和4.5～7.0。據(jù)此考察了制劑和原料藥的溶解度情況［14］，在對(duì)應(yīng)pH 范圍內(nèi)分別以葡萄糖注射液或氯化鈉注射液為溶劑，配制相應(yīng)系列溴己新樣品（粉針或者原料藥）溶解飽和的溶劑，參考法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，選擇Waters X Bridge C18（4.6 mm× 250 mm，5 μm）色譜柱，乙腈-10 mmol/L 磷酸二氫鈉緩沖液（pH3.0）（30∶70）為流動(dòng)相，249 nm 波長檢測(cè)，通過對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)曲線法測(cè)定其pH 環(huán)境對(duì)應(yīng)的溶解度。研究顯示主藥溴己新的溶解度隨著基礎(chǔ)輸液環(huán)境的pH增大而顯著減小。葡萄糖注射液中，pH 增大到6.0后溴己新的溶解度下降到0.04 mg/mL 以下，pH 6.5時(shí)的溶解度甚至不到0.01 mg/mL；氯化鈉注射液中，pH 6.5 左右時(shí)溴己新溶解度降到0.02 mg/mL 以下，pH 6.7 時(shí)的溶解度低于0.01 mg/mL。臨床上聯(lián)合用藥時(shí)0.02 mg/mL 溴己新藥液已經(jīng)是較小的藥液濃度，可見pH6.5 很可能是臨床出現(xiàn)溴己新藥液混濁問題的關(guān)注點(diǎn)。鹽酸溴己新注射劑臨床配伍用藥的pH 環(huán)境偏堿性，高于pH 6.0 特別是pH 6.5 后，大概率出現(xiàn)藥液變混濁的不良狀況。

溶解度曲線顯示溴己新的溶解性與pH 環(huán)境高度相關(guān)，針對(duì)曲線“中段帶拐點(diǎn)降落、有上下漸近線”的明顯特征，嘗試選擇四參數(shù)Logistic 擬合的邏輯預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析。原料藥在氯化鈉注射液的溶解度研究數(shù)據(jù)擬合如圖1 所示，溶解度變化最快的拐點(diǎn)在pH 5.3 附近，溶解度最大趨近0.35 mg/mL，最小趨近0.01 mg/mL。分析提示，該溴己新原料藥在氯化鈉注射液環(huán)境中，pH 5.3 附近存在溶解變化的突躍點(diǎn)，而且溴己新藥液偏酸性時(shí)的最大濃度約0.35 mg/mL，偏堿性時(shí)溶解性下降顯著趨近于0.01 mg/mL。這些模型指標(biāo)參數(shù)的分析有助于研究各來源的溴己新溶解行為，也為加強(qiáng)制劑工藝研究提供了思路。

圖1 原料藥在氯化鈉注射液中的溴己新溶解度數(shù)據(jù)擬合曲線

2.2 臨床配伍的驗(yàn)證性研究

上述有關(guān)溴己新溶解度的析因分析已經(jīng)說明，臨床給藥劑量的差異使得溴己新藥液的濃度各有不同，而配伍用藥使得藥液pH 環(huán)境改變?cè)斐射寮盒氯芙膺_(dá)到飽和后析出而發(fā)生藥液變混濁的不良狀況。本研究進(jìn)一步開展了臨床配伍的驗(yàn)證性工作。

維生素C 注射液是比較引人關(guān)注的配伍品種，雖然其為偏酸性的藥物，但是臨床也有報(bào)道其配伍鹽酸溴己新注射劑出現(xiàn)藥液混濁的案例。根據(jù)藥品說明書的劑量，結(jié)合輸液時(shí)“注入藥物”和“切換輸液瓶”兩種途徑的配伍，其中切換時(shí)維生素C 注射液的基礎(chǔ)輸液使用葡萄糖注射液，設(shè)計(jì)了臨床配伍的驗(yàn)證試驗(yàn)（見表1），藥液混濁程度分別表示為“+”（輕度）、“++”（中度）和“+++”（重度），“-”表示未出現(xiàn)混濁現(xiàn)象。

表1 鹽酸溴己新注射劑與維生素C注射液配伍試驗(yàn)研究

研究發(fā)現(xiàn)，維生素C 注射液自身的pH 約6.6，臨床配伍后鹽酸溴己新注射劑的藥液環(huán)境pH 在6.3～6.7 之間（見表1）。隨著pH 的增高及鹽酸溴己新主藥濃度的增大，藥液的混濁程度呈現(xiàn)逐級(jí)增加的趨勢(shì)，這與之前的溶解度研究情況完全吻合，也有效證實(shí)了本研究的推測(cè)。

3 討論

國家藥品監(jiān)管部門近年召集醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜液腿珖}酸溴己新注射劑企業(yè)，共同討論了本制劑發(fā)生的多起臨床輸液時(shí)藥液變混濁的問題。本研究團(tuán)隊(duì)為此專門立項(xiàng)開展了鹽酸溴己新注射劑的國家藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)工作。研究先后排除了藥品、標(biāo)準(zhǔn)以及工藝處方上可能存在的問題，最終在聯(lián)合用藥上發(fā)現(xiàn)了臨床配伍問題。

藥企曾反饋，溶媒選擇氯化鈉注射液以及一些藥物在臨床上隨意配伍可能是問題的重要原因。本研究也觀察到酸堿性的高度相關(guān)性。藥品監(jiān)測(cè)案例最多的是臨床配伍偏堿性的阿莫西林克拉維酸鉀時(shí)出現(xiàn)了較嚴(yán)重的藥液變混濁，配伍的堿性環(huán)境（pH大于8.5）使得溶解度極低的溴己新析出導(dǎo)致藥液變混濁［10］。但酸性的維生素C 注射液也出現(xiàn)在問題名單中有些意外。研究數(shù)據(jù)顯示維生素C 注射液配伍本品時(shí)，藥液的環(huán)境為中性略偏酸（見表1），對(duì)應(yīng)溶解度研究發(fā)現(xiàn)pH 6.5 左右，恰恰就是臨床靜脈滴注時(shí)溴己新濃度出現(xiàn)藥液變混濁的臨界點(diǎn)，溴己新濃度、pH 和藥液混濁程度的正相關(guān)性科學(xué)地解釋了臨床藥液變混濁的不良現(xiàn)象。值得一提的是，專家座談時(shí)有人提出氯化鈉注射液作為基礎(chǔ)輸液，可能是造成藥液混濁問題的推測(cè)并不太準(zhǔn)確。以維生素C 注射液配伍本品的情況為例（見表1），基礎(chǔ)輸液無論是葡萄糖注射液還是氯化鈉注射液，均出現(xiàn)了藥液變混濁的情況，可見出現(xiàn)問題的關(guān)鍵影響因素不在于輸液溶媒，而是藥液的pH 嚴(yán)重影響著主藥的溶解性，也提示我們有必要通過分析溶解度曲線，進(jìn)一步加強(qiáng)主藥溴己新的制劑工藝研究。

4 結(jié)論

不科學(xué)的臨床配伍用藥是導(dǎo)致鹽酸溴己新藥液混濁質(zhì)量下降的主要原因，其中溶解度是出現(xiàn)藥液變混濁問題的重要指標(biāo)參數(shù)，而pH 是關(guān)鍵影響因素。臨床合理規(guī)范用藥必須遵照修訂后的藥品說明書：應(yīng)單獨(dú)給藥，避免與堿性藥品配伍使用；需合并使用其他藥物時(shí)，應(yīng)單獨(dú)溶解稀釋，單獨(dú)滴注，如與本品共用同一輸液通道，兩組藥物之間需5%葡萄糖注射液充分沖管或更換輸液管。