李健,洪天配

北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京 100191

近年來(lái)糖尿病患病率逐年增長(zhǎng)，2021 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（Internation Diabetes Federation,IDF）指出，全球20～79 歲的糖尿病患者約為5.37 億，其中中國(guó)糖尿病患者人數(shù)居世界首位［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)糖尿病總體患病率已達(dá)到14.92%［2］，且并發(fā)癥發(fā)生率高，控制率和達(dá)標(biāo)率整體處于較低水平。在多種糖尿病治療措施中，胰島素治療是控制高血糖、減少糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。隨著病程進(jìn)展，糖尿病患者胰島功能逐漸減退，當(dāng)口服降糖藥治療效果不佳或存在禁忌證時(shí)，采用胰島素治療是最主要的控糖措施之一［3］。基礎(chǔ)胰島素通過(guò)模擬正常人體內(nèi)生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，可有效維持血糖穩(wěn)態(tài)和調(diào)控葡萄糖代謝，是國(guó)內(nèi)外指南推薦用于治療2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）的起始治療方案之一［3-5］。

目前基礎(chǔ)胰島素治療的主要問(wèn)題是注射次數(shù)多，影響患者的生活質(zhì)量，從而導(dǎo)致依從性差［6］。醫(yī)生和患者都期望有療效好、注射次數(shù)少的胰島素制劑，胰島素周制劑便成為近年研發(fā)的熱點(diǎn)［7］。目前胰島素周制劑的研發(fā)方向主要集中在脂肪酸?；?、Fc 融合蛋白、聚乙二醇化等方面［8］。其中，脂肪酸酰化技術(shù)的代表是現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究的胰島素周制劑Icodec 胰島素。Icodec 胰島素是一種新型基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物，通過(guò)改變氨基酸序列，引入脂肪酸側(cè)鏈，實(shí)現(xiàn)了延長(zhǎng)半衰期和作用時(shí)間。Ⅱ期臨床研究［9］結(jié)果表明，在不同治療背景的T2DM 患者中，Icodec 胰島素與基礎(chǔ)胰島素日制劑相比具有相似的療效與安全性；Ⅲ期臨床研究結(jié)果也在逐步公布中。本文將圍繞胰島素周制劑Icodec的分子結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics,PD）特征等方面進(jìn)行綜述。

1 Icodec 胰島素創(chuàng)新的分子設(shè)計(jì)：使每周一次給藥成為可能

Icodec 胰島素是一種新型基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物，延續(xù)了脂肪酸?；夹g(shù)，在人胰島素分子基礎(chǔ)上，去掉人胰島素B30 位的蘇氨酸，引入20 碳脂肪酸側(cè)鏈，通過(guò)間隔子-連接子（2×寡聚乙二醇-L-γ谷氨酸）與B29 位的賴(lài)氨酸連接；同時(shí)進(jìn)行了3 處氨基酸替換，包括A14 位的酪氨酸替換為谷氨酸（A14E）、B16 位的酪氨酸替換為組氨酸（B16H）、B25 位的苯丙氨酸替換為組氨酸（B25H）［10-11］。創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)使得Icodec 胰島素可與人血清白蛋白（human serum albumin,HSA）強(qiáng)效且可逆地結(jié)合、減少胰島素受體（insulin receptor,IR）介導(dǎo)的清除、增加穩(wěn)定性、減少酶降解，實(shí)現(xiàn)半衰期和作用時(shí)間的顯著延長(zhǎng)，每周注射一次給藥，即可滿(mǎn)足一周的基礎(chǔ)胰島素需求（圖1）。其具體機(jī)制如下。

圖1 Icodec胰島素分子結(jié)構(gòu)示意圖

1.1 與HSA 強(qiáng)效且可逆的結(jié)合

Icodec 胰島素在人胰島素的分子結(jié)構(gòu)中去掉人胰島素B30 位的蘇氨酸，引入20 碳脂肪酸側(cè)鏈，通過(guò)間隔子-連接子（2×寡聚乙二醇-L-γ 谷氨酸）與B29 位的賴(lài)氨酸連接，上述分子結(jié)構(gòu)的變化可使Icodec 胰島素獲得了與HSA 強(qiáng)效且可逆的結(jié)合能力。研究［11］顯示，與地特胰島素相比，Icodec胰島素與HSA 的親和力提高了9.5±0.6 倍。

1.2 減少I(mǎi)R 介導(dǎo)的清除作用

僅依靠引入20 碳脂肪酸側(cè)鏈不足以延長(zhǎng)半衰期到滿(mǎn)足每周一次給藥的需求，因此Icodec 胰島素在人胰島素的氨基酸序列上進(jìn)行了3 處氨基酸替換，如前所述，A14E、B16H 及B25H 三處氨基酸的替換降低了Icodec 胰島素與IR 的親和力。研究［12］表明，A14E、B16H 及B25H 分別可使分子的IR 親和力降低為人胰島素的80%、22%及30%，整體三處氨基酸替換可使分子的IR 親和力降低為人胰島素的5.5%；與此同時(shí)，20 碳脂肪酸側(cè)鏈與HSA 的高親和力進(jìn)一步限制了與IR 結(jié)合的Icodec 胰島素分子的數(shù)量，從而將在1.5%HAS 存在條件下Icodec胰島素的相對(duì)親和力由人胰島素的5.5%進(jìn)一步降低到0.03%。通過(guò)降低Icodec 胰島素與IR 親和力，減少I(mǎi)R 介導(dǎo)的清除作用，使其半衰期進(jìn)一步延長(zhǎng)。

1.3 增加分子穩(wěn)定性，減少酶降解

除減少I(mǎi)R 介導(dǎo)的清除作用外，氨基酸的替換同時(shí)賦予了Icodec 胰島素更好的分子穩(wěn)定性，減少了Icodec 胰島素的酶降解［12-13］。值得一提的是，A14E 和B25H 的氨基酸替換增加了Icodec 胰島素的可溶性［14］，當(dāng)制劑濃度達(dá)到700 U/mL（為甘精胰島素100 U/mL 的7 倍），依然具有良好的可溶性，使得Icodec 胰島素每周一次注射劑量的體積與基礎(chǔ)胰島素日制劑相似。

2 Icodec 胰島素臨床前研究：證實(shí)與人胰島素相似的生物學(xué)特性

在開(kāi)發(fā)胰島素類(lèi)似物時(shí)，一個(gè)關(guān)鍵的考慮因素是需要確保達(dá)到預(yù)期PK 的分子修飾不會(huì)對(duì)其生物學(xué)特性產(chǎn)生不利影響。體外研究［13］證實(shí)，Icodec胰島素保留了天然人胰島素的生物學(xué)特性。研究顯示，Icodec 胰島素是一種IR 完全激動(dòng)劑，其表現(xiàn)出與人胰島素相同的作用模式，能夠磷酸化IR 并激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路（AKT 和ERK）。功能實(shí)驗(yàn)［13］顯示，Icodec 胰島素可引起與人胰島素相同的代謝效應(yīng)，包括促進(jìn)脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取和脂肪生成、刺激肝細(xì)胞中的糖原合成等。此外，體外研究［13］證實(shí)，Icodec 胰島素在代謝效應(yīng)和促有絲分裂作用之間保持了相對(duì)平衡，Icodec 胰島素與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 受體（insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R）的親和力低于人胰島素，分子結(jié)構(gòu)的修飾并沒(méi)有增加其促有絲分裂的能力。

3 Icodec 胰島素的臨床藥理特性

3.1 滿(mǎn)足一周給藥需求，降糖療效分布均衡

一項(xiàng)Icodec 胰島素治療T2DM 患者的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、多劑量臨床試驗(yàn)［13］納入了50 例T2DM 患者，接受每周一次Icodec 胰島素（三個(gè)劑量組分別為12、20 及24 nmol/kg，n=13、13 及12）或每日一次德谷胰島素（0.4 U/kg，n=12）治療。在第5 周，給藥前和預(yù)先設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血清Icodec 胰島素濃度；在給藥后24～48 h 和144～168 h進(jìn)行正糖鉗夾試驗(yàn)（目標(biāo)血糖5.5 mmol/L），通過(guò)PK/PD 模型預(yù)測(cè)一周內(nèi)的降糖療效日間分布，評(píng)估Icodec 胰島素的PK 和PD 特征。

PK 研究顯示，Icodec 胰島素半衰期為196 h，達(dá)到最大濃度的中位時(shí)間為16 h，不同劑量組之間未見(jiàn)明顯，可滿(mǎn)足一周給藥需求（圖2）。

圖2 每周一次給藥，第5周平均血清Icodec胰島素濃度

PD 研究顯示，Icodec 胰島素每周注射1 次，給藥3～4 次后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，每日葡萄糖輸注率（glucose infusion rate,GIR）曲線(xiàn)下面積（AUC）占7 d 總AUC 的比例為12.0%～16.3%，反映了穩(wěn)態(tài)時(shí)Icodec胰島素的降糖療效日間分布接近平均（圖3）。

圖3 穩(wěn)態(tài)時(shí)給藥間隔內(nèi)模型預(yù)測(cè)的Icodec胰島素降糖療效分布

3.2 多倍劑量給藥，相較于基礎(chǔ)胰島素日制劑不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、兩階段自身交叉對(duì)照臨床試驗(yàn)［15］納入43 例T2DM 患者，旨在分析Icodec胰島素過(guò)量給藥后的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)體反應(yīng)。研究中給予兩倍或三倍的Icodec 胰島素或甘精胰島素U100，進(jìn)行低血糖誘導(dǎo)，并分析低血糖癥狀評(píng)分和機(jī)體的反向調(diào)節(jié)激素水平。結(jié)果顯示，相較于給予患者兩倍或三倍劑量的甘精胰島素U100，兩倍或三倍劑量的Icodec 胰島素不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且在低血糖發(fā)作期間，兩種制劑之間低血糖癥狀評(píng)分相似，Icodec 胰島素相較于甘精胰島素U100的反向調(diào)節(jié)激素反應(yīng)可見(jiàn)適度增強(qiáng)。

3.3 不同部位給藥，降糖療效相似

在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、三階段自身交叉對(duì)照臨床試驗(yàn)［16］中，比較了不同注射部位的選擇對(duì)Icodec 胰島素的暴露量和降糖療效的影響。該研究納入25 例既往使用基礎(chǔ)胰島素治療的T2DM 患者，分別先后在患者大腿、腹部或上臂（洗脫期為9～13周）單次皮下注射Icodec 胰島素（5.6 U/kg），在給藥后35 d 內(nèi)，采集血樣進(jìn)行PK 分析，并根據(jù)單劑量的血藥濃度，使用雙室模型，模擬穩(wěn)態(tài)下的血藥濃度曲線(xiàn)，且在給藥后36～60 h 進(jìn)行葡萄糖鉗夾試驗(yàn)（目標(biāo)血糖7.5 mmol/L）評(píng)估降糖療效。

PK 研究顯示，單劑量給藥后Icodec 胰島素在大腿、腹部及上臂注射的總暴露量相似［AUC0-∞，SD（95%CI）：腹部/ 大腿1.02（0.96，1.09），P=0.437；上臂/大腿1.04（0.98，1.10），P=0.162；腹部/上臂0.98（0.93，1.05），P=0.610］。由于從單劑量外推到穩(wěn)態(tài)時(shí)對(duì)總暴露量無(wú)影響，因此穩(wěn)態(tài)下的Icodec 的總暴露量（AUCτ，SS）也與注射區(qū)域無(wú)關(guān)（圖4）。

圖4 平均血清Icodec胰島素濃度-時(shí)間曲線(xiàn)：A.單劑量；B.穩(wěn)態(tài)下

PD 研究顯示，各注射部位單劑量給藥后36～60 h的降糖療效（AUCGIR,36-60h,SD）相似，大腿、腹部及上臂的AUCGIR,36-60h,SD幾何均值（變異系數(shù)%）分別為1 961 mg/kg（51%）、2 130 mg/kg（52%）及2 391 mg/kg（40%）（圖5）。

圖5 Icodec胰島素單次給藥后36～60 h平均降糖療效曲線(xiàn)

上述結(jié)果提示，Icodec 胰島素可在大腿、腹部或上臂皮下注射給藥，暴露量未見(jiàn)臨床明顯差異，且降糖療效相似。

4 展望

模擬生理性胰島素分泌是胰島素治療的終極目標(biāo)，胰島素研發(fā)的每一次創(chuàng)新與突破，都推動(dòng)著胰島素治療方案的不斷優(yōu)化。百年來(lái)，對(duì)于更長(zhǎng)效、更平穩(wěn)、更便利的基礎(chǔ)胰島素的探索從未止步。Icodec 胰島素延續(xù)脂肪酸酰化技術(shù)，通過(guò)創(chuàng)新的分子設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)超長(zhǎng)作用時(shí)間。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，Icodec 胰島素表現(xiàn)出持久、平穩(wěn)的PK/PD 特征，可滿(mǎn)足每周注射一次給藥需求，降糖療效一周內(nèi)分布均衡，兩倍或三倍劑量給藥與基礎(chǔ)胰島素日制劑相比未見(jiàn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，且不同注射部位給藥的降糖療效相似［13,15-16］。一周僅需一次注射，可將基礎(chǔ)胰島素的注射次數(shù)從每年365 次減少到52 次。胰島素周制劑Icodec 胰島素有望在未來(lái)的臨床應(yīng)用中創(chuàng)立胰島素治療的新模式，對(duì)于簡(jiǎn)化現(xiàn)有治療方案、提高患者依從性、克服臨床惰性、降低治療負(fù)擔(dān)、促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)，均具有重要的意義。期待Icodec 胰島素后續(xù)更多臨床研究結(jié)果的公布，早日為廣大糖尿病患者帶來(lái)治療新選擇。