黃文娟 李萍 黃麗

【摘要】? 目的? ? 探討體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）結(jié)合改良高孕激素狀態(tài)下促排卵（PPOS）方案在高齡卵巢儲(chǔ)備功能減退（DOR）患者助孕中的療效。方法? ? 回顧性分析2021年5月—2022年2月于南昌康健生殖醫(yī)院行IVF-ET助孕的高齡DOR患者的臨床資料，按照治療方法的不同將100例患者分為2組，對(duì)照組（50例）采用改良PPOS方案，觀察組（50例）在此基礎(chǔ)上加用rhGH進(jìn)行治療。對(duì)比2組促性腺激素（GN）用量及GN天數(shù)、卵巢反應(yīng)情況、子宮卵巢血流指數(shù)、卵母細(xì)胞及胚胎情況、妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果? ? 觀察組GN用量少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組GN天數(shù)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2組治療后人絨毛膜促性腺激素（HCG）日雌二醇（E2）、黃體生成激素（LH）水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后子宮及雙側(cè)卵巢動(dòng)脈峰值血流流速（PSV）高于對(duì)照組，阻力指數(shù)（RI）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組平均獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、成功受精卵數(shù)均多于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組妊娠率、流產(chǎn)率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? ? 在高齡DOR患者行IVF-ET期間應(yīng)用rhGH結(jié)合PPOS方案進(jìn)行治療，利于改善卵巢應(yīng)答能力與子宮卵巢血流指數(shù)，提升卵母細(xì)胞質(zhì)量與臨床妊娠率，可獲得較為良好的妊娠結(jié)局，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】? 卵巢儲(chǔ)備功能減退；體外受精-胚胎移植；重組人生長(zhǎng)激素；促排卵；妊娠結(jié)局

中圖分類(lèi)號(hào)：R711.25? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）13-0047-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.13.015

卵巢儲(chǔ)備功能減退（DOR）是導(dǎo)致高齡女性不孕的重要原因，隨著近年來(lái)助孕技術(shù)的不斷發(fā)展，體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術(shù)得到長(zhǎng)足進(jìn)步，給廣大不孕女性帶來(lái)新的希望[1-2]。IVF-ET治療過(guò)程中，促排卵是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，如何提升胚胎質(zhì)量、改善妊娠結(jié)局是當(dāng)前臨床關(guān)注的重點(diǎn)。高孕激素狀態(tài)下促排卵（PPOS）的核心原理是孕激素可有效阻斷雌激素誘導(dǎo)的正反饋?zhàn)饔?，抑制早發(fā)促黃體生成素峰的發(fā)生，且不會(huì)對(duì)卵泡數(shù)量及胚胎質(zhì)量造成影響。重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）是一種強(qiáng)促性腺激素，在刺激多卵泡發(fā)育方面具有較好效用，利于改善女性生殖功能[3-4]。本研究旨在探討IVF-ET中應(yīng)用rhGH結(jié)合PPOS方案在DOR患者助孕中的療效，匯報(bào)如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 回顧性分析2021年5月—2022年2月于南昌康健生殖醫(yī)院行IVF-ET助孕的高齡DOR患者臨床資料，按照治療方法的不同將100例患者分為2組。觀察組（50例）年齡35～44歲，平均年齡（39.92±2.57）歲；不孕時(shí)間1～16年，平均（4.56±0.61）年；體重指數(shù)17.4～34.6 kg/m2，平均（24.49±3.19）kg/m2；對(duì)照組（50例）年齡35～44歲，平均年齡（40.00±2.69）歲；不孕時(shí)間1～18年，平均（4.52±0.69）年；體重指數(shù)16.8～33.5 kg/m2，平均（23.98±2.77）kg/m2。2組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2? ? 入選標(biāo)準(zhǔn)? ? （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：患者基礎(chǔ)促卵泡生成素水平≤15 mIU/mL；年齡≤44歲；經(jīng)影像學(xué)檢查顯示宮腔形態(tài)正常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有卵巢手術(shù)史者；合并子宮內(nèi)膜異位癥者；近期服用類(lèi)固醇類(lèi)藥物者。

1.3? ? 方法? ? 對(duì)照組采用改良PPOS方案：于患者月經(jīng)第2～3天，給予4 mg醋酸甲羥孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：2 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020715）口服，1次/d，至人絨毛膜促性腺激素（HCG）日；給予50 mg克羅米芬（CODALSYNTOLTD.CYPRUS，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140688）口服，1次/d；給予150～300 IU樂(lè)寶得（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字S10980101），1次/d，至HCG日。于32～36 h后，在B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵；根據(jù)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)操作，行體外受精，于第3天觀察胚胎情況。觀察組采用rhGH結(jié)合改良PPOS方案：（1）改良POSS方案與對(duì)照組相同。（2）rhGH：于患者月經(jīng)第2～3天，給予4.5 IU人重組生長(zhǎng)激素（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H1094009）行皮下注射，1次/d，至HCG日。于32～36 h后，在B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵；根據(jù)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)操作，行體外受精，于第3天觀察胚胎情況。

1.4? ? 觀察指標(biāo)? ? （1）用藥情況：對(duì)比2組用藥情況，包括促性腺激素（GN）用量及GN天數(shù)。（2）卵巢應(yīng)答情況：對(duì)比2組治療后HCG日激素水平，抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心后取上層血清，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定雌二醇（E2）、黃體生成激素（LH）水平。（3）子宮卵巢血流指數(shù)：對(duì)比2組治療前后子宮卵巢血流指數(shù)，包括子宮及雙側(cè)卵巢動(dòng)脈峰值血流流速（PSV）及阻力指數(shù)（RI）。（4）卵母細(xì)胞及胚胎情況：對(duì)比2組卵母細(xì)胞及胚胎情況，包括平均獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、成功受精卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)。（5）妊娠結(jié)局：成功妊娠、流產(chǎn)。（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況：對(duì)比2組腹脹、食欲不振、頭暈頭痛及失眠等發(fā)生情況。

1.5? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 用藥情況? ? 觀察組GN用量少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組GN天數(shù)少于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2? ? 卵巢反應(yīng)情況? ? 2組治療后HCG日E2、LH水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3? ? 子宮卵巢血流指數(shù)? ? 2組治療前子宮卵巢血流指數(shù)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后PSV水平高于對(duì)照組，RI水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4? ? ?卵母細(xì)胞及胚胎情況? ? 觀察組平均獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、成功受精卵數(shù)均多于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5? ? 妊娠結(jié)局? ? 2組妊娠率、流產(chǎn)率相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

2.6? ? 不良反應(yīng)? ? 2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表6。

3? ? 討論

DOR是受到年齡、遺傳、醫(yī)源性因素等影響，女性卵巢內(nèi)留存卵子質(zhì)量、數(shù)量降低，造成生育能力下降及性激素缺乏，可導(dǎo)致閉經(jīng)、不孕的發(fā)生，降低患者生命質(zhì)量[5-6]。近年來(lái)隨著我國(guó)女性生育年齡不斷延遲、環(huán)境污染的加重及身心壓力的增加，DOR發(fā)生率隨之升高。當(dāng)前臨床針對(duì)高齡DOR患者通常采取IVF-ET的方式助孕，但受到年齡及卵巢儲(chǔ)備功能下降等的影響，助孕期間卵巢反應(yīng)不良及胚胎質(zhì)量差等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，進(jìn)而影響助孕結(jié)局。因此，在高齡DOR患者助孕治療的同時(shí)應(yīng)采取有效的輔助措施，以增強(qiáng)卵巢儲(chǔ)備能力，提升卵巢反應(yīng)性和卵子質(zhì)量，改善妊娠結(jié)局[7-8]。

PPOS方案是臨床較為常見(jiàn)的促排卵方法之一，主要通過(guò)增加孕激素，與LH產(chǎn)生負(fù)反饋，以抑制內(nèi)源性LH峰[9-10]。將PPOS方案應(yīng)用于行IVF-ET助孕的高齡DOR中，能夠改善卵巢應(yīng)答功能，為卵母細(xì)胞的成功獲取創(chuàng)造充足的窗口期，進(jìn)而獲得較好的妊娠結(jié)局。但PPOS應(yīng)用過(guò)程中，高孕激素狀態(tài)促使種植窗前移，影響卵泡與子宮內(nèi)膜的同步化，降低子宮內(nèi)膜容受性，需要全胚冷凍和延遲移植，不利于妊娠的有效開(kāi)展，增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。rhGH是一種肽類(lèi)激素，具有促進(jìn)機(jī)體代謝、生長(zhǎng)作用，還可與下丘腦及垂體生長(zhǎng)激素受體相結(jié)合，促進(jìn)GN分泌，進(jìn)而達(dá)到直接或間接調(diào)節(jié)生殖功能的作用。將其應(yīng)用于行IVF-ET助孕的高齡DOR患者中，可起到增加類(lèi)固醇激素合成、增加卵巢對(duì)GN的反應(yīng)性等作用，促進(jìn)卵子生成，提高卵泡發(fā)育速度及程度，提升卵子質(zhì)量。同時(shí)，rhGH在優(yōu)勢(shì)卵泡募集中具有重要作用，可促進(jìn)細(xì)胞增殖，產(chǎn)生高質(zhì)量胚胎，進(jìn)而提高妊娠率。當(dāng)前臨床通常采用抗抗苗勒管激素（AMH）、卵泡刺激素（FSH）、抑制素B等激素水平作為卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，一旦卵巢儲(chǔ)備功能下降，卵泡細(xì)胞個(gè)數(shù)減少、質(zhì)量不佳，導(dǎo)致抑制素減少，并通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸間接產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，致使FSH水平升高。卵巢是重組人生長(zhǎng)激素作用的靶器官之一，rhGH可通過(guò)受體介導(dǎo)，對(duì)LH誘導(dǎo)卵泡膜細(xì)胞的雌激素合成及FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的芳香化酶合成促進(jìn)卵泡成熟，達(dá)到抗卵泡閉鎖的作用，有效保護(hù)殘存卵泡，改善卵巢功能，降低血清激素水平。rhGH在調(diào)控性成熟、性腺功能及改善子宮內(nèi)膜容受性方面具有較好作用，尤其對(duì)于高齡DOR患者，將rhGH與PPOS聯(lián)合應(yīng)用于IVF-ET助孕過(guò)程中，可增加卵巢對(duì)GN的敏感性，改善卵巢功能及卵母細(xì)胞質(zhì)量，提高胚胎移植成功率和妊娠率[11]。眾所周知，大劑量促排卵藥物的使用對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量存在負(fù)面影響，可能導(dǎo)致卵母細(xì)胞染色體的畸變，而非整倍體的概率也相應(yīng)增加，但是DOR患者較年輕患者所需GN的量更多。本研究中，觀察組GN用量少于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明在PPOS方案的基礎(chǔ)上加用rhGH可以盡量減少GN對(duì)卵母細(xì)胞的影響。子宮卵巢血流指數(shù)是反映妊娠孕育的重要指標(biāo)，孕早期受精卵著床，子宮內(nèi)膜增厚，卵巢分泌激素，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)需求隨之升高，血流日益豐富。觀察組治療后PSV水平高于對(duì)照組，RI水平低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明兩種方法聯(lián)合應(yīng)用，能夠改善患者的子宮卵巢血流指數(shù)，為妊娠的有效開(kāi)展奠定基礎(chǔ)。觀察組優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)高于對(duì)照組，2組妊娠率、流產(chǎn)率無(wú)明顯差異（P>0.05），但觀察組妊娠率稍高于對(duì)照組，流產(chǎn)率稍低于對(duì)照組，說(shuō)明兩種方法聯(lián)合應(yīng)用能夠提升妊娠率，減少流產(chǎn)的發(fā)生，進(jìn)而利于改善妊娠結(jié)局，獲得較好的助孕效果。2組不良反應(yīng)發(fā)生率相差不明顯（P>0.05），說(shuō)明在PPOS方案的基礎(chǔ)上加用rhGH安全性較高。

綜上所述，在高齡DOR患者行IVF-ET助孕過(guò)程中應(yīng)用rhGH結(jié)合改良PPOS方案，利于改善子宮卵巢血流指數(shù)與卵母細(xì)胞質(zhì)量，提升胚胎移植成功率與妊娠率，改善妊娠結(jié)局，安全可靠。

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（收稿日期：2023-02-15）