孫志偉，陳曉娟，崔明慧，王振興

1 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇南京 210000

2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210000

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上常見的心率失常之一，是指因心房極快速的電活動導(dǎo)致心房正常收縮舒張功能喪失的一種室上性快速心律失常，目前臨床上主要將其分為新發(fā)房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長程持續(xù)性房顫、永久性房顫等幾種類型。房顫不僅影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者還會導(dǎo)致中風(fēng)、心衰以及認(rèn)知功能障礙，最終導(dǎo)致患者死亡。[1]目前全球成人房顫發(fā)病率2%～4%，我國房顫發(fā)病率0.9%～2.4%，全國約有790萬房顫患者。[2-3]目前房顫治療手段主要分為手術(shù)治療及藥物治療兩類。手術(shù)治療目前主要采用射頻、冷凍消融以及外科手術(shù)等方法，但因其無法完全根治，容易復(fù)發(fā)且費(fèi)用較高，多數(shù)患者難以接受，且部分患者術(shù)后仍需長期服用抗心律失常藥物；目前大多數(shù)患者采取藥物治療為主，但因其藥物選擇性低，不良反應(yīng)較大部分老年及基礎(chǔ)疾病較多的患者用藥常被限制，所以尋找一種更為安全、有效并且經(jīng)濟(jì)的治療方法是目前主要的研究方向。多項(xiàng)研究證明P波離散度（P wave dispersion，Pwd）是預(yù)測陣發(fā)性房顫發(fā)作強(qiáng)有效工具[4]，并且其結(jié)果容易獲得，患者依從性較好。近幾年臨床上已開展多項(xiàng)關(guān)于參松養(yǎng)心膠囊輔助治療陣發(fā)性房顫的隨機(jī)對照試驗(yàn)，且證明其具有良好療效，但目前仍缺乏相關(guān)的薈萃分析來評價(jià)參松養(yǎng)心膠囊對房顫患者P波離散度的影響。本研究旨在采取循證醫(yī)學(xué)方法，分析國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)參松養(yǎng)心膠囊輔助治療陣發(fā)性房顫的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為臨床治療提供參考。

資料與方法

1 文獻(xiàn)檢索

采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫內(nèi)自建庫至2022年7月1日有關(guān)參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合西藥治療陣發(fā)性房顫臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。中文檢索詞為：參松養(yǎng)心膠囊、陣發(fā)性房顫、陣發(fā)性心房顫動等。英文檢索詞為：Shensong Yangxin capsule、Atrial Fibrillation。

2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合陣發(fā)性房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對照組采用原發(fā)疾病進(jìn)行常規(guī)治療或使用抗心律失常藥物，實(shí)驗(yàn)組再對照組基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊；③療效標(biāo)準(zhǔn)包括P波離散度；④隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；⑤對年齡、性別、種族等無限制。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)的陣發(fā)性房顫；②非隨機(jī)對照試驗(yàn)；③動物及細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)；④原始文獻(xiàn)無法獲取以及數(shù)據(jù)缺失或存在矛盾的文獻(xiàn)；⑤原始文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效指標(biāo)與其他文獻(xiàn)無可比性。

3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

排除重復(fù)的文獻(xiàn)，對剩余文獻(xiàn)的題目及摘要進(jìn)行初步閱讀，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，納入本次研究。有兩名研究員對已納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行資料及數(shù)據(jù)提取，并最后進(jìn)行交叉核對，對存在爭議的部分由雙方商議后決定或交由第三位研究員協(xié)助裁定。提取內(nèi)容包括：發(fā)表第一作者，發(fā)表時(shí)間，樣本量，性別，干預(yù)措施，療程和結(jié)局指標(biāo)等。見表1及圖1。

圖1 流程圖

表1 納入研究的基本信息

4 質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。見圖2。

圖2 質(zhì)量評價(jià)

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，首先對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用I2進(jìn)行異質(zhì)性的定量評價(jià)。如果I2≤50%則認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；反之I2＞50%則認(rèn)為異質(zhì)性較差，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量采用相對風(fēng)險(xiǎn)度（RR）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)性變量采用計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差（MD）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以上均采用95%置信區(qū)間（CI）進(jìn)行表示。

6 文獻(xiàn)基本情況

采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫內(nèi)自建庫至2022年7月1日有關(guān)參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合西藥治療陣發(fā)性房顫的RCT，共檢索出333篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)245篇，排除不符合要求的文獻(xiàn)76篇，共納入文獻(xiàn)11篇，納入文獻(xiàn)中患者共1052人，實(shí)驗(yàn)組531人，對照組521人。

Meta分析結(jié)果

1 P波離散度

共11項(xiàng)研究分析了P波離散度[5-15]，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P＜0.00001，I2=89%，表明所納入的各研究之間異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量后Meta分析結(jié)果為：MD=-7.12，95%CI[-9.21，-5.03]，Z=6.69（P＜0.00001），兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)治療后實(shí)驗(yàn)組P波離散度＜對照組，見圖3。

圖3 P波離散度Meta分析森林圖

2 P波最大時(shí)限

共7項(xiàng)研究分析了P波最大時(shí)限[7，9-12，14-15]，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P＜0.00001，I2=81%，表明所納入的各研究之間異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量后Meta分析結(jié)果為：MD=-7.88，95%CI[-10.12，-5.65]，Z=6.91（P＜0.00001），兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)治療后實(shí)驗(yàn)組P波最大時(shí)限＜對照組，見圖4。

圖4 P波最大時(shí)限Meta分析森林圖

3 房顫發(fā)作次數(shù)

共2項(xiàng)研究分析了房顫發(fā)作次數(shù)[12，13]，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P=0.76，I2=0%，表明所納入的各研究之間同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量后Meta分析結(jié)果為：MD=-2.30，95%CI[-2.71，-1.85]，Z=11.08（P＜0.00001），兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)治療后實(shí)驗(yàn)組房顫發(fā)作次數(shù)＜對照組，見圖5。

圖5 房顫發(fā)作次數(shù)Meta分析森林圖

4 左心房內(nèi)徑

共3項(xiàng)研究分析了左心房內(nèi)徑[13-15]，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P=0.50，I2=0%，表明所納入的各研究之間同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量后Meta分析結(jié)果為：MD=-2.59，95%CI[-3.83，-1.36]，Z=4.11（P＜0.00001），兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)治療后實(shí)驗(yàn)組左心房內(nèi)徑＜對照組，見圖6。

圖6 左房內(nèi)徑Meta分析森林圖

5 不良反應(yīng)

納入的11篇文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)未提及或未見不良反應(yīng)，有3篇[5，13，15]文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)，見表2。其中陸建忠[15]的研究中實(shí)驗(yàn)組及對照組各有兩名受試者因不良反應(yīng)改用其他方案而退出研究，劉悅香及王宇航的研究中實(shí)驗(yàn)組及對照組中所報(bào)道的不良反應(yīng)癥狀輕微，未影響研究的進(jìn)行?？偟膩砜丛囼?yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生情況較對照組低，證明參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合西藥治療陣發(fā)性房顫安全可靠。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

6 發(fā)表偏移

對于納入文獻(xiàn)大于10篇的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏移性分析，本研究僅對P波離散度繪制到漏斗圖，可見到漏斗圖左右分布不對稱，說明存在一部分陰性結(jié)果未得到發(fā)表，發(fā)表偏移較大，見圖7。

討 論

參松養(yǎng)心膠囊由赤芍、丹參、甘松、黃連、炒酸棗仁、南五味子、人參、桑寄生、山茱萸、麥門冬等藥物組成，具有活血通絡(luò)，益氣養(yǎng)陰，清心安神的功效，主要應(yīng)用于氣陰兩虛證的房顫患者。[16]參松養(yǎng)心膠囊減少房顫發(fā)作的具體機(jī)制尚未闡明，在犬房顫模型中發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)生率與瞬態(tài)鈉電流（INaT）密度顯著降低有關(guān)，參松養(yǎng)心膠囊可以提高INaT密度，加快心房肌細(xì)胞傳導(dǎo)[17]，改善心房電活動的同步性，還可以通過調(diào)節(jié)IKur、ICaL等離子通道運(yùn)動，延長心房肌動作電位時(shí)長及有效不應(yīng)期[18]，改善心肌電重構(gòu)。參松養(yǎng)心膠囊同時(shí)還具有調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能[19]、延緩心肌重構(gòu)[20-21]等作用。

本文對納入研究的11項(xiàng)RCT試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在P波離散度、P波最大時(shí)限、房顫發(fā)作次數(shù)、左心房內(nèi)徑以及不良反應(yīng)方面實(shí)驗(yàn)組均優(yōu)于對照組。

對于納入文獻(xiàn)大于10篇的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏移性分析，本研究僅對P波離散度繪制到漏斗圖，可見到漏斗圖左右分布不對稱，說明存在一部分陰性結(jié)果未得到發(fā)表，存在發(fā)表偏移。

本研究存在一定的局限性：①所納入的11項(xiàng)RCT研究整體質(zhì)量不高，僅有一篇文獻(xiàn)明確采取了隨機(jī)數(shù)字表發(fā)，其余研究只提及隨機(jī)分配，但未闡明具體隨機(jī)方法。所有實(shí)驗(yàn)均未提及是否實(shí)施盲法，僅有一篇文獻(xiàn)提及失訪情況，因此所納入的文獻(xiàn)存在一定方法學(xué)偏移，可能降低研究的可信度。②所納入的研究在樣本量，年齡，性別，基礎(chǔ)疾病，藥物劑量、治療方案、結(jié)局指標(biāo)的測量方法、療程長短等方面不具有統(tǒng)一性，存在一定的測量偏移及發(fā)表偏移。③缺乏對于患者遠(yuǎn)期預(yù)后的跟蹤和隨訪，目前無法獲得證明參松養(yǎng)心膠囊對于陣發(fā)性房顫的遠(yuǎn)期治療效果。

綜上所述，對所納入的11項(xiàng)RCT研究提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析后，結(jié)果表明參松養(yǎng)心膠囊可以降低P波離散度，縮短P波最大時(shí)限，減少房顫的發(fā)作次數(shù)，減小左心房的內(nèi)徑，同時(shí)具有良好的安全性。但因納入研究的文獻(xiàn)樣本量較小、質(zhì)量較低，研究結(jié)果仍需進(jìn)一步的大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。