王燕俐，方朝暉，趙進(jìn)東，方妍妍

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 安徽合肥 230031

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Hyperthyroidism）簡稱為“甲亢”，是由于甲狀腺激素合成和分泌增加，導(dǎo)致神經(jīng)、消化等系統(tǒng)興奮性增高，機(jī)體代謝功能亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。甲亢的分類中，以Graves?。℅raves’ disease，GD）最為多見，占所有甲亢患者的80%，又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，對身體多器官和多系統(tǒng)造成傷害，以女性患者多見，20～50歲人群多發(fā)[2]。甲亢可影響機(jī)體多個系統(tǒng)，會致甲亢性心臟病、肝功能異常等，可伴有心悸胸悶、夜寐不安、急躁易怒等癥狀，中醫(yī)藥可以通過診治結(jié)合調(diào)節(jié)人體，改善患者臨床證候，具有明顯優(yōu)勢特色。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析歸納中藥復(fù)方治療心肝陰虛證甲狀腺功能亢進(jìn)癥用藥規(guī)律研究，為臨床診療提供參考經(jīng)驗(yàn)。

材料與方法

1 資料來源

本研究所選211例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者病例來源于2012年9月—2021年12月期間安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院部及門診且采用中藥復(fù)方治療的心肝陰虛證甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者就診處方。判斷臨床療效依據(jù)為患者自覺癥狀及體征具有好轉(zhuǎn)、明顯好轉(zhuǎn)、消失或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果有向愈變化，其中主要臨床癥狀及體征包括心悸煩躁、多食便多、消瘦多汗、舌手震顫、倦怠乏力、甲狀腺腫大震顫及血管雜音或眼睛突出、脛前粘液性水腫等。本研究所選病例治療后主要癥狀及體征均有好轉(zhuǎn)。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《甲狀腺功能亢進(jìn)癥基層診療指南》（2019版）[3]的制定標(biāo)準(zhǔn)：①高代謝癥狀癥狀和體征；②甲狀腺腫大，少數(shù)患者無甲狀腺腫大；③實(shí)驗(yàn)檢查：TT3、FT3、TT4、FT4水平增高，TSH水平降低。具備以上3項(xiàng)，并除外非甲亢性甲狀腺毒癥，診斷即可成立。

2.2 心肝陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（人衛(wèi)第三版）[4]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定心肝陰虛證：頸前腫大，心悸不寧，心煩多汗，少寐多夢，手指顫動，眼干目眩，倦怠乏力。舌質(zhì)紅，脈弦細(xì)數(shù)。

2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合心肝陰虛證甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例；②年齡范圍：納入年齡范圍≤60歲；③有完整的研究病歷，包括患者姓名、年齡、性別、西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候診斷、處方中藥等完整信息；④隨訪或者復(fù)診時評估治療后的效果為臨床有效或顯效。

2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在其他嚴(yán)重合并癥或并發(fā)癥的患者，如惡性高血壓、嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤等；②甲亢危象患者；③肝腎功能嚴(yán)重受損及患有心腦血管疾病患者；④妊娠期或哺乳期的婦女；⑤患者未能按照醫(yī)囑堅(jiān)持中藥治療者。

3 研究方法

3.1 建立數(shù)據(jù)庫及規(guī)范數(shù)據(jù) 本研究將中醫(yī)復(fù)方治療的心肝陰虛證甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的姓名、性別、年齡等基本信息錄入我院的臨床科研一體化系統(tǒng)，建立醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，由兩名工作人員錄入，1名工作人員負(fù)責(zé)錄入，另1名工作人員負(fù)責(zé)核對數(shù)據(jù)，以保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。

3.2 數(shù)據(jù)處理與挖掘 根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》[4]對中藥的別名以及同類藥物進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理，中藥別名、俗稱以及不同加工、炮制方法進(jìn)行統(tǒng)一，例如，云茯苓記為茯苓，炒枳殼記為枳殼，酒茱萸記為山茱萸等。通過Microsoft Excel 2010對數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)、頻率、年齡等進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，通過IBM SPSS Modeler18.0對中藥間的關(guān)聯(lián)分析，進(jìn)一步繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，利用中藥復(fù)方配伍無尺度網(wǎng)絡(luò)規(guī)律分析得出核心處方，分析中藥復(fù)方治療心肝陰虛證甲狀腺功能亢進(jìn)癥的用藥規(guī)律特點(diǎn)。

結(jié) 果

1 患者臨床資料

本次研究納入的211例心肝陰虛證甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者中，女158例（74.9%），男53例（25.1%）。平均年齡（44.96±10.21）歲，年齡最小的患者20歲，年齡最大的患者為60歲。

2 藥物使用規(guī)律

2.1 中藥頻次分析 本次研究中使用中藥262種，總頻數(shù)為4097次。頻次較高的藥物為茯苓、白芍、生地黃、柴胡使用頻率＞50%，其中茯苓最為常用，在處方出現(xiàn)頻次高達(dá)129次，使用頻率為61.14%。其余頻次＞50次，頻率超25%的中藥共計(jì)23味，見表1。

表1 高頻藥物匯總（頻率≥25%）

表2 高頻藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表3 高頻藥物三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2 藥味性味分析 對本次研究納入的211例心肝陰虛證甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者所用的中藥四氣五味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，繪制相應(yīng)的圖表，見圖1、圖2。結(jié)果 顯示，藥性以溫、平、寒為主，分別為1139次、883次、768次；全部五味屬性使用情況，結(jié)果顯示頻次排序?yàn)椋焊?、苦、辛、酸、淡、咸、澀?/p>

圖1 中藥復(fù)方四氣雷達(dá)圖

圖2 中藥復(fù)方五味雷達(dá)圖

2.3 藥物歸經(jīng)分析 對本次研究納入的211例心肝陰虛證甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者所用中藥的藥物歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，繪制相應(yīng)的圖表，見圖3。結(jié)果 顯示，使用中藥藥物歸經(jīng)頻次最高的為肝經(jīng)，達(dá)2011次，其余歸經(jīng)頻次從高至低排列依次為：肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、小腸經(jīng)、三焦經(jīng)、心包經(jīng)。

圖3 中藥復(fù)方歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 根據(jù)頻次較前的中藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析獲得核心處方，共11味藥物，分別為茯苓、生地黃、白芍、當(dāng)歸、柴胡、麥冬、夏枯草、遠(yuǎn)志、黃芪、桂枝、茯神，見圖4。

圖4 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過IBM SPSS Modeler18.3對前20味高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。二藥關(guān)聯(lián)中設(shè)定置信度＞90%，支持度＞80%的代表性藥對關(guān)聯(lián)有9個，三藥關(guān)聯(lián)中設(shè)定置信度＞90%，支持度＞70%的代表性藥組有25個。

2.6 聚類分析 通過IBM SPSS Statistics28對前20味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，使用組間平均連接的聚類方法，得到高頻藥物聚類分析圖（見圖5）?？删蹫?類分別是C1：酸棗仁、遠(yuǎn)志，茯神，麥冬，浮小麥，白術(shù)，炙甘草，陳皮，川芎；C2：柴胡，梔子，夏枯草，牡丹皮；C3：丹參；C4：白芍，當(dāng)歸；C5：黃芪，桂枝；C6：生地黃；C7：茯苓（見表4）。

圖5 高頻藥物聚類分析樹狀圖

表4 高頻藥物聚類分析結(jié)果

討 論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥在中醫(yī)學(xué)歸屬于“癭病”“癭氣”范疇。甲亢的形成是由多種因素導(dǎo)致的，其中包括先天不足之體質(zhì)因素，后天失養(yǎng)包括情志失調(diào)、飲食不節(jié)、水土失宜致使氣、痰、瘀等病理產(chǎn)物生成，病久傷及五臟?，F(xiàn)如今經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅猛，生活節(jié)奏加快，工作生活壓力大負(fù)擔(dān)重，易導(dǎo)致緊張刺激，從而引起神經(jīng)-內(nèi)分泌功能失衡，尤以女性人群多見。臨床上甲亢患者在未系統(tǒng)治療前，多伴有易發(fā)怒、急躁等表現(xiàn)[5]?！端貑枴分杏涊d：“木郁達(dá)之，木郁發(fā)之……”說明了肝屬木主疏泄喜條達(dá)?！读葆t(yī)話》中記錄：“七情之病必于肝起”，亦知情志之病首先傷肝?；颊咔橹静粫扯嘁驓鈾C(jī)郁滯，飲食失節(jié)導(dǎo)致脾失健運(yùn)水液停聚，痰火內(nèi)生，病久可見肝火旺盛，火旺濁痰，交于頸前則表現(xiàn)為癭腫，凝聚于眼目則見眼球突出?；鹧子谏?，易引動肝火，則見情緒急躁，頭暈?zāi)垦?，火盛日久則耗傷津液，擾亂心神，可見夜寐不安，心慌氣短多汗等陰虛火旺臨床證候[6]，本次研究所探討的心肝陰虛證屬甲狀腺功能亢進(jìn)癥的常見證型之一。隨著甲亢病久傷及腎，腎精虧損，腎陰不足可見手心汗出，夜間盜汗，甚者影響女子月經(jīng)周期及經(jīng)量。本病病位在肝脾，病久累及臟腑心腎。病初多實(shí)，見肝火熾盛，氣滯痰瘀，日久損傷肝陰及心陰，由實(shí)致虛，可見氣陰兩虛證候。臨證時需考慮審因論治，常治以健脾寧心、柔肝滋陰、益氣養(yǎng)血、行氣利水，療效頗佳。

本次研究統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，頻次超過50次，頻率超過25%以上的藥物有23味。其中頻次超過90次的藥物分別是茯苓、白芍、生地黃、柴胡、丹參、當(dāng)歸、黃芪、桂枝、夏枯草、麥冬。主要為養(yǎng)心益氣，疏肝養(yǎng)血的藥物，極大改善患者心慌急躁，以及因基礎(chǔ)代謝增高導(dǎo)致的疲乏少氣等問題?！端貑枴の暹\(yùn)行大論篇》中記載：“氣有余……制己所勝……侮所不勝；若其不及……侮而乘之……己所勝，輕而侮之”，木克土，土為木之所勝，肝木亢盛則克脾土，同樣脾虛則肝木易乘之，可見肝脾的相互影響。分析發(fā)現(xiàn)茯苓使用頻率最高，茯苓味甘、淡、平，歸于心、脾、腎經(jīng)，具有健脾寧心，滲濕利水之功效。補(bǔ)而不懼利而不猛，濕祛痰化，不易痰瘀互結(jié)，本品亦是心經(jīng)要藥，“善斂心氣之浮越以安魂……瀉心下之水飲……除驚悸”，遂對于表現(xiàn)為下肢水腫、睡眠欠佳、心慌等證候的患者效果較好。

通過本次研究發(fā)現(xiàn)，常用藥物茯苓、白芍等，藥物性味合參，以溫、平、寒為主，藥味以甘、苦、辛為多，歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，其余依次為肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)等。溫性藥具有行氣活血通絡(luò)的作用，溫性藥以辛味為主，辛味藥為陽，行氣散結(jié)；苦味藥為陰，能泄燥熱，與寒藥配伍可清肝瀉火，與溫藥配伍燥濕化痰。甘味藥可補(bǔ)可緩，用以益氣健脾，疏肝理氣。甲狀腺生理上以肝為主，是少陽經(jīng)脈循行路線[7]，治療上同樣以肝經(jīng)為主。肝左升，肺右降，肝有病，所勝為脾，需兼顧肺脾。甲狀腺疾病與情緒關(guān)系密切，張景岳《類經(jīng)》中謂：“情志之傷……雖五臟各有所主……則無不從心而發(fā)”，可見心經(jīng)也與甲狀腺有密切關(guān)系。

本次數(shù)據(jù)挖掘研究得出核心處方體現(xiàn)了寧心、健脾、滋陰、柔肝、活血、疏肝、散結(jié)、行氣、安神等功效。肝為厥陰之臟，足厥陰肝經(jīng)“起于大指叢毛之際……屬肝，絡(luò)膽……上貫膈，布脅肋……循喉嚨之后，上入頏顙，連目系，上出額”，循行經(jīng)過的臟腑多且經(jīng)過甲狀腺生理解剖位置，其生理或病理變化均可受到肝臟的影響。臨證中需注重調(diào)理肝臟，白芍味酸而苦，歸肝脾經(jīng)，善于平抑肝陽，斂陰止汗，柔肝止痛，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之效，是治療甲亢的常用藥物之一。張錫純曾說：“白芍其味酸……能入肝以生肝血，又善瀉肝膽之熱”，陳士鐸在《本草新編》中記載“終因肝氣之不足，郁氣乃得而結(jié)之……芍藥利其肝氣，肝氣利，郁氣舒”，證實(shí)了白芍養(yǎng)肝解郁效果佳?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明白芍主要成分白芍總苷（TGP）具有保護(hù)肝臟、抗炎鎮(zhèn)痛等作用，可以減輕炎癥對于甲狀腺的破壞作用[8]。生地黃味甘、苦、寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有養(yǎng)陰生津，清熱涼血之效，配伍黃芪、麥冬，益氣養(yǎng)陰功效甚佳，適用于甲亢氣陰兩虛者。

根據(jù)關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)可以看到，在二聯(lián)關(guān)系分析常用藥對中遠(yuǎn)志-酸棗仁的支持度和置信度均是最高的，遠(yuǎn)志具有安神益智、交通心腎、祛痰消腫功效，《名醫(yī)別錄》記載：“定心氣，止驚悸，益精，去心下膈氣、皮膚中熱、面目黃”以及《本草再新》記載：“行氣散郁，并善豁痰”，對心動過速、震顫痙攣有改善作用。遠(yuǎn)志中的三萜皂苷類等化學(xué)成分可以抗炎抗抑郁，改善睡眠，增強(qiáng)免疫功能等多種作用[9]。酸棗仁性甘、酸、平，歸肝、膽、心經(jīng)，具有養(yǎng)心不甘，寧心安神，斂汗生津之效，《本草綱目》明確記載：“熟用療膽虛不得眠，煩渴虛汗之證，皆足厥陰藥也，專以為心家藥”，《本草再新》記錄：“平肝理氣，潤肺養(yǎng)陰，溫中利濕，斂氣止汗，益志”，《名醫(yī)別錄》曰：“主煩心不得眠……血轉(zhuǎn)久泄，虛汗煩渴，補(bǔ)中，益肝氣，堅(jiān)筋骨，助陰氣，令人肥健”。兩藥相須為用，共同作用于改善因?yàn)榧谞钕偌に厮缴?，新陳代謝加快產(chǎn)熱增加導(dǎo)致的心律失常、怕熱多汗等甲狀腺毒癥表現(xiàn)。除此之外，還多見見浮小麥-麥冬，浮小麥-炙甘草、浮小麥-茯苓以固表止汗藥與寧心養(yǎng)陰藥配伍，茯神-酸棗仁、茯神-麥冬以利濕消腫藥配伍養(yǎng)陰安神藥物，遠(yuǎn)志-茯神、遠(yuǎn)志-炙甘草、遠(yuǎn)志-麥冬為養(yǎng)心安神藥配伍補(bǔ)益藥，為臨床常用藥物配伍。在三聯(lián)關(guān)聯(lián)分析中，茯神-酸棗仁-遠(yuǎn)志藥組的支持度最高為78.77%，遠(yuǎn)志-麥冬-茯神置信度最高為95.45%，使用較高藥組還包括酸棗仁-麥冬-遠(yuǎn)志，遠(yuǎn)志-酸棗仁-浮小麥等。上述藥組出自天王補(bǔ)心丹加減，針對于心肝陰虛證甲亢，靈活運(yùn)用天王補(bǔ)心丹加減化裁可以極大改善臨證證候。天王補(bǔ)心丹出自《校注婦人良方》卷6：“心經(jīng)血虛，心神煩躁，頰赤頭痛，眼澀唇干，口舌生瘡，神思昏倦，四肢壯熱……肢體酸疼，心怔盜汗，肌膚日手”，具有交通心腎，使水火相濟(jì)之效。根據(jù)藥對及藥組關(guān)聯(lián)分析結(jié)果體現(xiàn)了補(bǔ)益藥、安神藥、健脾利濕等藥對配伍可以改善甲亢患者的心肌功能。

聚類分析結(jié)果獲得，高頻藥物聚類共7類。C1由酸棗仁、遠(yuǎn)志，茯神，麥冬，浮小麥，白術(shù)，炙甘草，陳皮，川芎藥味組成，具有滋陰降火，寧心安神之效，此方組為依據(jù)天王補(bǔ)心丹、酸棗仁湯加減而成，可以改善甲亢患者心悸煩躁、失眠健忘等癥。酸棗仁湯出自張仲景的《金匱要略》，酸棗仁生心血，養(yǎng)肝血，致使血不虛則陰能涵陽；茯苓利濕健脾，三焦無阻陽能入陰；川芎通調(diào)肝血疏肝氣，血暢則安神；酸棗仁、川芎辛散酸收并用，體現(xiàn)顧全肝臟體陰用陽之性[10]。C2由柴胡，梔子，夏枯草，牡丹皮藥味組成，具有清肝瀉火，消癭散結(jié)之效，以梔子清肝湯加減運(yùn)用，改善患者性情急躁易怒的證候。《諸病源候論》記錄：“癭者，由憂患?xì)饨Y(jié)所生”，肝氣生發(fā)，若素體情志失調(diào)，肝失調(diào)達(dá)，疏泄失司，氣滯不暢致血瘀，日久化火，肝火旺盛，或熱擾心神；或肝火及胃，消谷善饑；或肝旺乘脾，脾失健運(yùn)，大便便溏，脾虛乏力；火炙痰聚，痰阻血脈以致痰、氣、瘀交至頸前一側(cè)或兩側(cè)腫大[11]。柴胡為疏肝解郁常用藥之一，柴胡可以暢達(dá)少陽木氣，也是肝經(jīng)的引經(jīng)藥可使諸藥歸于肝經(jīng)。梔子、牡丹皮配伍以清瀉肝火，有研究發(fā)現(xiàn)牡丹皮中的丹皮酚可以抗心律失常，對于改善甲亢患者心慌胸悶具有一定作用[12]。夏枯草有清肝明目，散結(jié)消腫功效，《本草圖解》記載：“獨(dú)入厥陰……消瘰疬，散結(jié)氣，止目珠痛。夏枯草補(bǔ)養(yǎng)厥陰血脈，能疏通結(jié)氣”，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)夏枯草具有免疫調(diào)節(jié)作用，延緩甲狀腺疾病進(jìn)展作用[13]。C3由丹參組成，丹參性味苦，微寒，歸心肝經(jīng)，具有祛瘀生新，活血不傷正之效，古人常說“一味丹參散，功同四物湯”，可以調(diào)理因甲狀腺激素水平紊亂所導(dǎo)致的月經(jīng)失調(diào)經(jīng)量減少的表現(xiàn)。丹參善于清心除煩安神，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[14]丹參提取物甲狀腺功能亢進(jìn)心臟損傷具有明顯保護(hù)作用，進(jìn)一步加強(qiáng)寧心安神之效。C4由白芍和當(dāng)歸藥味組成，肝藏血主疏泄，助氣血運(yùn)行，兩藥相配為辛酸相合，養(yǎng)血而斂陰，是經(jīng)典方四物湯、逍遙散等核心藥物，緩解因甲亢日久，耗傷陰津，以致心肝陰虛之候?，F(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，白芍和當(dāng)歸可以調(diào)節(jié)脂類代謝、神經(jīng)元系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液循環(huán)等多個作用過程[15]。C5由黃芪-桂枝藥物構(gòu)成，為《金匱要略》中黃芪桂枝五物湯的核心藥物，其中黃芪益氣固表、健脾消腫，生津養(yǎng)血之效，桂枝可助心陽，通血脈，止悸動，平降沖氣。兩藥配伍可以益氣通痹，助陽行氣，保護(hù)心肌功能。C6為生地黃，可清熱養(yǎng)陰生津，考慮甲亢患者新陳代謝增加，易出現(xiàn)多汗怕熱口渴，可予以改善。C7為茯苓，茯苓健脾利濕，寧心安神貫穿于甲亢治療全過程，適用于痰飲阻滯，脾虛諸證，心悸失眠等臨床表現(xiàn)。

5 不足與展望

綜上所述，本研究以中醫(yī)思維診治模式依據(jù)甲狀腺功能亢進(jìn)癥及心肝陰虛證設(shè)立納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析總結(jié)了中藥復(fù)方治療心肝陰虛證甲狀腺功能亢進(jìn)癥用藥的關(guān)聯(lián)與規(guī)律，顯示治療過程中以健脾寧心，疏肝滋陰為主，為臨床實(shí)踐提供可信的參考依據(jù)。然而，本研究還存在一定局限性，存在樣本量不足，數(shù)據(jù)挖掘方法不夠全面等問題，后期還需要涉及前瞻性研究方案，總結(jié)中醫(yī)藥治療心肝陰虛證甲亢經(jīng)驗(yàn)。