趙雪松,王德強(qiáng),侯雋,郭騰蛟,馬志欣,張強(qiáng)(.天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,天津 30725;2.天津市第三中心醫(yī)院分院檢驗(yàn)科,天津300250;3.天津市老年醫(yī)學(xué)研究所,天津300250)

甲狀腺結(jié)節(jié)(thyroid nodules,TNs)是甲狀腺細(xì)胞在局部異常生長引起的散在病變,在放射學(xué)上與周圍甲狀腺實(shí)質(zhì)不同,包括實(shí)性、海綿狀、囊性和混合結(jié)節(jié)[1]。TNs是臨床常見的甲狀腺疾病,近三十年來發(fā)病率越來越高,超聲檢出率為19%～68%[2]。其中惡性甲狀腺癌占比約為5%～10%[3],是世界最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一。TNs高患病率意味著更高的甲狀腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。因此,分析TNs患病情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素,對(duì)高危人群早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù),在甲狀腺疾病防治中至關(guān)重要。

近年來,以一組代謝性風(fēng)險(xiǎn)因素(如腹型肥胖、高血壓、高血糖及血脂異常)為主要特征的代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)發(fā)病率呈指數(shù)級(jí)增長[4]。既往研究顯示,肥胖、胰島素抵抗、糖代謝異常等代謝危險(xiǎn)因素與甲狀腺功能和形態(tài)改變相關(guān),可能參與TNs發(fā)病機(jī)制,并已成為治療干預(yù)目標(biāo)[5]。但是MetS和TNs間的整體關(guān)系尚存爭(zhēng)議,這種關(guān)系是否受到性別或年齡等人口學(xué)特征的影響仍未闡明[6-7]。此外,尚缺乏對(duì)甲狀腺高危結(jié)節(jié)相關(guān)危險(xiǎn)因素的橫斷面研究。本研究基于體檢人群調(diào)查天津地區(qū)甲狀腺結(jié)節(jié)患病情況,評(píng)估MetS與TNs間的潛在聯(lián)系,進(jìn)一步根據(jù)結(jié)節(jié)超聲風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)行分層分析,以期為甲狀腺疾病防治提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 連續(xù)納入2019年1月1日至2020年12月31日在天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院健康管理中心參加體檢的全部人群作為研究對(duì)象(圖1)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡20歲以上;(2)甲狀腺功能正常;(3)接受甲狀腺彩色多普勒超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)基線資料不完整者。(2)甲狀腺功能異常性疾病史,甲狀腺手術(shù)史,頸部放射治療史,正在接受甲狀腺激素或抗甲狀腺藥物治療者。本研究經(jīng)科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題組老年病相關(guān)生化診斷試劑量值溯源及質(zhì)量評(píng)價(jià)研究課題組倫理審查組委會(huì)審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):2012001)。

圖1 體檢人群甲狀腺結(jié)節(jié)篩查流程

1.2病史采集及體格檢查 收集性別、年齡、既往病史等信息。測(cè)量身高、體重、腰圍。根據(jù)身高和體重計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(BMI),BMI(kg/m2)=體重(kg)/身高(m)2。BMI<18.5 kg/m2定義為消瘦,18.5≤BMI<24 kg/m2為正常,24≤BMI<28 kg/m2為超重,BMI≥28 kg/m2定義為肥胖[8]。收縮壓和舒張壓采用電子血壓計(jì)(歐姆龍HEM-8711)測(cè)量3次,取平均值,每次間隔1 min。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 所有研究對(duì)象均禁食8～12 h,次日清晨空腹采集靜脈血5 mL,2 000×g離心10 min,分離血清。采用LABOSPECT 008 AS全自動(dòng)生化分析儀(日立公司)檢測(cè)空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA),所有生化試劑購自天津中成佳益生物公司。

1.4MetS診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[9],由臨床工作 3年以上內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行MetS診斷。符合以下3項(xiàng)或更多項(xiàng),即可診斷:(1)腹型肥胖:男性腰圍≥90 cm,女性腰圍≥85 cm;(2)高血糖:FPG≥6.1 mmol/L,或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L,和(或)已確診為糖尿病并接受治療者;(3)高血壓:血壓≥130/85 mmHg,和(或)已確診為高血壓并接受治療者;(4)TG≥1.70 mmol/L;(5)HDL-C<1.04 mmol/L。

1.5超聲檢查 由2名專職超聲醫(yī)師進(jìn)行超聲檢查。(1)甲狀腺超聲檢查,被檢者取仰臥位,頸部完全暴露,采用彩色多普勒超聲檢測(cè)系統(tǒng)(邁瑞 Resona 7)對(duì)甲狀腺進(jìn)行多切面掃查。依據(jù)TI-RADS標(biāo)準(zhǔn)對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)分類[10]:Ⅰ級(jí)為正常甲狀腺、無結(jié)節(jié),Ⅱ級(jí)為良性結(jié)節(jié),Ⅲ級(jí)為可能良性結(jié)節(jié)(不含惡性征象),Ⅳ級(jí)為可疑惡性結(jié)節(jié)(1項(xiàng)惡性征象為Ⅳa級(jí), 2 項(xiàng)惡性征象為Ⅳb級(jí),3至4 項(xiàng)惡性征象為Ⅳc級(jí)),Ⅴ級(jí)為惡性結(jié)節(jié)( 5 項(xiàng)惡性征象)。超聲惡性征象為實(shí)性、低或極低回聲、縱橫比>1、微分葉或不規(guī)則邊緣、微鈣化。其中Ⅳ～Ⅴ級(jí)為超聲高危結(jié)節(jié),Ⅱ～Ⅲ級(jí)為非高危結(jié)節(jié)。同一患者多發(fā)結(jié)節(jié)時(shí),取 TI-RADS 分類最高者納入統(tǒng)計(jì)。(2)腹部超聲檢查,受檢者取平臥位,腹部充分暴露,采用彩色多普勒超聲檢測(cè)系統(tǒng)(邁瑞 Resona 7)觀察肝臟脂肪變性程度。脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[11]。

2 結(jié)果

2.1體檢人群甲狀腺結(jié)節(jié)患病情況 總計(jì)12 359例體檢人群納入本研究,其中男性6 098例(49.3%),女性6 261例(50.7%),年齡21～87(43.7±12.4)歲。TNs總患病率46.8%,女性(48.6%)明顯高于男性(44.9%)(χ2=17.01,P<0.001)。按年齡分層,21～30歲、31～40歲、41～50歲、51～60歲、61～87歲總患病率分別為33.4%、37.1%、49.9%、56.6%、68.9%(χ2=603.102,P<0.001),男性患病率為26.2%、31.5%、44.4%、55.6%、68.7%(χ2=442.177,P<0.001),女性患病率為37.3%、41.3%、55.3%、58.4%、69.2%(χ2=242.566,P<0.001),TNs患病率隨年齡增加呈上升趨勢(shì)(P<0.001)。在21～30歲、31～40歲、41～50歲組,女性患病率明顯高于男性(P<0.001);51～60歲、61～87歲組,男性和女性患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2不同TI-RADS分類甲狀腺結(jié)節(jié)患病情況 5 781例TNs患者中,非高危結(jié)節(jié)5 472例(94.7%),其中TI-RADS Ⅱ級(jí)結(jié)節(jié)3 839例(66.4%),Ⅲ級(jí)結(jié)節(jié)1 633例(28.2%);高危結(jié)節(jié)309例(5.3%),其中TI-RADS Ⅳa級(jí)結(jié)節(jié)268例(4.6%),Ⅳb級(jí)結(jié)節(jié)34例(0.6%),Ⅳc級(jí)5例(0.09%),Ⅴ級(jí)結(jié)節(jié)2例(0.03%)。

2.3基線資料比較 見表1。結(jié)節(jié)組性別、年齡、BMI、FPG、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥、脂肪肝與無結(jié)節(jié)組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 是否檢出甲狀腺結(jié)節(jié)者臨床特征的比較(n=12 359)

2.4MetS的比較 結(jié)節(jié)組MetS患者共1 613例(27.9%),明顯高于無結(jié)節(jié)組(1 396例,21.2%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

2.5MetS與甲狀腺結(jié)節(jié)Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示,性別、年齡、MetS是TNs發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素;根據(jù)性別分層分析,結(jié)果顯示年齡和MetS仍與女性TNs患病率獨(dú)立相關(guān),而在男性中MetS并未增加TNs患病風(fēng)險(xiǎn),見表2。

表2 TNs潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

進(jìn)一步對(duì)不同超聲分類TNs進(jìn)行分層分析顯示,高血糖和高血壓患者在女性高危結(jié)節(jié)組顯示出比非高危結(jié)節(jié)組更高的TNs患病風(fēng)險(xiǎn),腹型肥胖和TG增高患者僅增加了非高危結(jié)節(jié)的患病風(fēng)險(xiǎn),而HDL-C減低患者并未增加TNs患病風(fēng)險(xiǎn),見表3。

表3 女性MetS組成成分與不同超聲分類TNs的Logistic回歸分析

3 討論

近年來,隨著高分辨率超聲應(yīng)用和健康體檢普及,甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率呈上升趨勢(shì)。本橫斷面研究顯示在天津市體檢人群中TNs患病率為46.8%,其中高危結(jié)節(jié)309例(5.3%),這與其他地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道的TNs惡性率5%～10%相一致[3]。性別和年齡已證實(shí)是TNs發(fā)生的2個(gè)關(guān)鍵因素[12-14]。與既往研究結(jié)果相似[13-14],本研究女性TNs患病率(48.6%)明顯高于男性(44.9%),特別是在21～50歲人群中。但在50歲以上人群中性別特異性逐漸消失,男、女性TNs患病率并未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。育齡女性結(jié)節(jié)的高發(fā)病率可能與妊娠期、哺乳期及月經(jīng)期雌激素水平波動(dòng)有關(guān),雌激素可促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長,進(jìn)而促進(jìn)TNs發(fā)生[15]。絕經(jīng)期女性雌激素逐漸降低,這可能是本研究50歲以上男、女性結(jié)節(jié)發(fā)病率趨于一致的潛在原因。此外,本研究發(fā)現(xiàn)TNs患病率隨年齡增長而增長。這可能與衰老引起的甲狀腺功能下降有關(guān),隨年齡增長,甲狀腺組織發(fā)生纖維化、細(xì)胞浸潤和濾泡變化,最終導(dǎo)致結(jié)節(jié)形成[16]。

MetS是一組以腹型肥胖、高血壓、高血糖及血脂異常等代謝性風(fēng)險(xiǎn)因素為主要特征的臨床疾病。既往研究證實(shí)患有更多代謝性風(fēng)險(xiǎn)因素人群更易檢出TNs,特別是糖代謝異常無法有效控制的患者,結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。胰島素抵抗是MetS病理生理發(fā)展過程的核心環(huán)節(jié),可通過胰島素/胰島素樣生長因子軸直接激活增殖途徑,調(diào)控甲狀腺基因表達(dá),刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞增殖分化[17]。因此,MetS發(fā)生胰島素抵抗后的代償性高胰島素血癥可能是TNs發(fā)病率增高的原因之一。本研究顯示,高齡、女性性別、MetS是影響TNs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中TNs與MetS間的關(guān)系存在明顯性別特異性,在女性中MetS仍與TNs患病率獨(dú)立相關(guān),而在男性中并未發(fā)現(xiàn)二者的潛在聯(lián)系。一種合理解釋是睪酮激素可能有助于保護(hù)男性免受代謝性疾病的不利影響[5]。MetS組成成分如腹型肥胖、高血糖、高血壓和高TC血癥同樣增加了女性TNs患病風(fēng)險(xiǎn)。但是,HDL-C并未顯示出與TNs相關(guān),這一發(fā)現(xiàn)與Dong等[3]結(jié)論一致,而與Shin等[6]結(jié)論不一致?？紤]到本研究HDL-C降低的女性患者數(shù)量較少,未來仍需進(jìn)一步探討二者的潛在聯(lián)系。此外,本研究發(fā)現(xiàn)在女性中高血糖和高血壓明顯增加了高危結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn),而腹型肥胖、TG增高、HDL-C降低則并未增加甲狀腺高危結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明糖代謝異常與甲狀腺癌關(guān)系密切,高血糖、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂和晚期糖化終產(chǎn)物都可能參與腫瘤形成的病理生理過程[6]。因此,更好地控制代謝性疾病特別是高血糖和高血壓應(yīng)該成為女性防治甲狀腺疾病的重點(diǎn)目標(biāo)之一。

本研究仍存在一定局限性。首先,這是一項(xiàng)回顧性橫斷面研究,不能證實(shí)代謝性疾病與TNs生長發(fā)展的因果關(guān)系,未來的前瞻性隊(duì)列研究將十分必要。其次,本研究為單中心研究,結(jié)果的普適性仍需將樣本來源擴(kuò)大至不同地區(qū)和不同人群進(jìn)一步驗(yàn)證。

天津地區(qū)體檢人群甲狀腺結(jié)節(jié)患病率較高,性別、年齡、MetS是其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,高血糖和高血壓等代謝性因素進(jìn)一步增加了女性甲狀腺高危結(jié)節(jié)的患病風(fēng)險(xiǎn)。臨床工作中,應(yīng)重點(diǎn)針對(duì)女性、高齡、代謝異常等高危人群開展甲狀腺結(jié)節(jié)定期篩查、早期干預(yù),防治甲狀腺疾病。