肖鳳靜,朱兵兵,晁真真,刁艷君,劉家云(空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院檢驗科,西安710032)

狼瘡抗凝物-低凝血酶原綜合征(Lupus anticoagulant hypoprothrombinemia syndrome,LAHS)是一種罕見的臨床疾病,表現(xiàn)為狼瘡抗凝物(Lupus anticoagulant,LAC)陽性同時伴有凝血酶原(凝血因子Ⅱ,FⅡ)降低,該病典型的臨床表現(xiàn)為出血[1-4],實驗室診斷基于3個基本指標,即LAC陽性、FⅡ活性降低,FⅧ抑制物陰性[5]。近年來國內報道僅十余例LAHS[6-9],該病在臨床上非常少見,臨床醫(yī)生對該病的診斷和治療缺乏經驗,部分患者臨床表現(xiàn)不典型,容易與其他疾病混淆,造成誤診。1例慢性腎小球腎炎患者因需行腎臟穿刺活檢來我院診治,經分析該患者合并狼瘡抗凝物-低凝血酶原綜合征,報道如下。

1 病歷資料

患者男,55歲,1年前因發(fā)熱、顏面及雙下肢水腫就診于陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,入院實驗室檢查結果如下,尿常規(guī):蛋白質2+,潛血1+;24 h尿蛋白定量480 mg/24 h;血常規(guī):白細胞計數5.28×109/L,血小板計數235×109/L,血紅蛋白131 g/L;肝腎功能:清蛋白34.7 g/L,肌酐58.7 μmol/L,初步診斷為“慢性腎小球腎炎”,給予金水寶、替米沙坦、中草藥等治療后患者病情好轉出院。出院后患者按時服藥,復查24 h尿蛋白定量波動于1 000 mg/24 h,清蛋白波動于35.0～38.0 g/L。每于勞累后出現(xiàn)雙下肢水腫,休息后可緩解。2021年3月25日患者為行腎臟活檢再次于同一醫(yī)院住院,實驗室檢查結果如下,尿常規(guī):蛋白質2+,潛血1+;凝血四項:活化部分凝血活酶時間(APTT)55.6 s;24 h尿蛋白定量406 mg/24 h,考慮患者凝血異常,腎臟穿刺風險大,建議患者于上級醫(yī)院進一步就診。2021年4月1日該患者就診于我院腎臟內科門診,實驗室檢查血常規(guī):紅細胞計數5.20×1012/L,白細胞計數6.30×109/L,血小板計數199×109/L,血紅蛋白153 g/L;相關補體檢查:補體C4<0.017 g/L、補體C3 0.600 g/L;24 h尿蛋白定量1 971.00 mg/24 h;尿常規(guī):尿蛋白質2+,尿紅細胞定性1+;凝血四項:APTT 65.80 s。診斷為“慢性腎小球腎炎”,給予黃葵膠囊、至靈菌絲治療。于當日將患者收住入院?；颊呱裰厩?精神可,飲食睡眠可,大便正常,小便量正常。

2 實驗室檢查與診療

入院后完善相關實驗室檢查,凝血酶原時間(PT)15.3 s(參考區(qū)間:9.80～12.10 s)輕度延長,APTT 62.3 s(參考區(qū)間:22.70～31.80 s)明顯延長,PT 1∶1正漿糾正結果為12.1 s可被正常血漿糾正,APTT 1∶1正漿糾正結果為61.2 s不能被正常血漿糾正。補充凝血因子活性檢測和LAC檢測,凝血因子FⅡ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性有不同程度的降低,其余凝血因子活性正常(見表1中一步法檢測結果);LAC檢測:LA1 100.1 s(參考區(qū)間:31.00～44.00 s),LA2 44.8 s(參考區(qū)間:30.00～36.00 s),LA1/LA2 2.23(參考區(qū)間:0.80～1.20),LAC呈強陽性。分析該患者檢查結果并查閱相關文獻,鑒于LAC強陽性,為避免由于狼瘡抗凝物對凝血因子活性檢測的干擾,采用多點稀釋法(1∶1、1∶2、1∶4、1∶8、1∶16 5個稀釋度)對凝血因子活性進行復檢,最終1∶16稀釋度FⅧ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性大致正常。對一步法和多點稀釋法2種檢測方法的結果進行對比,其中凝血因子FⅡ活性仍為減低,FⅧ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性被糾正為正常,FⅤ、Ⅶ、Ⅹ活性2種檢測方法結果一致,均為正常,具體結果見表1。FⅧ抑制物檢測:采用改良Bethesda試驗檢測患者血漿,患者抑制物滴度為0.1 BU/mL,FⅧ抑制物為陰性。

表1 凝血因子活性一步法與多點稀釋法檢測結果對比

由于本病例是回顧性研究,我們最初發(fā)放的凝血因子活性報告為一步法檢測結果,且未進行FⅧ抑制物檢測,臨床醫(yī)生分析實驗室檢查結果,認為APTT延長且凝血因子活性異常,存在腎臟穿刺活檢禁忌癥,此次暫未行腎臟穿刺活檢,建議血液內科進一步診治,針對腎炎綜合征,給予降尿蛋白、保腎等治療,囑定期監(jiān)測24 h尿蛋白定量、腎功能等指標;自身抗體系列:抗核抗體(ANA) 1∶100陽性,余陰性,補體水平較低,囑患者定期復查自身抗體,補體等指標,排除亞臨床SLE。患者一般情況可,未訴特殊不適,病情平穩(wěn),按照上述治療方案繼續(xù)治療,準予出院。

3 討論

LAC是一種帶有負電荷的抗磷脂抗體,是磷脂依賴的病理性循環(huán)抗凝物質的一種,可以是IgG型、IgM型或兩者共存。體外試驗LAC可以干擾依賴磷脂的凝血或抗凝血反應,使APTT的測定延長且不能被正常血漿糾正[10]。內源性凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性檢測需要通過APTT來反映,因此影響APTT測定的因素均會影響一步法凝血因子活性的測定。LAC陽性患者表現(xiàn)出APTT假性延長時,FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ同樣受到干擾,表現(xiàn)為活性減低,但實際上患者體內的FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ因子活性并沒有真正降低,只是由于LAC的存在導致其假性減低,可通過多點稀釋法加以糾正[11]。多點稀釋法是將待測樣本進行梯度稀釋(1/1、1/2、1/4、1/8、1/16等),由于凝血因子是一系列酶促反應的過程,反應的速度和強度在一定范圍內與凝血因子的活性(濃度)線性相關,若體內不存在任何干擾物質,多點稀釋法檢測凝血因子活性只表現(xiàn)出單純的稀釋效應,即隨著稀釋度的增加而逐漸降低;當體內有干擾物質時隨著稀釋度的增加,凝血因子的活性并未表現(xiàn)出稀釋效應,而是隨著稀釋比例的增加其活性逐漸升高最終恢復至大致正常水平。LAC陽性的患者,凝血項目檢測一般僅表現(xiàn)為APTT延長,FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性減低,而LAHS患者PT和APTT均延長,且FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性均減低,FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性減低可通過多點稀釋法可以糾正,而FⅡ活性多點稀釋后不能被糾正,活性并沒有升高,說明患者體內確實存在FⅡ缺乏。FⅡ是由肝臟合成的維生素K依賴的凝血因子之一,目前認為FⅡ是抗磷脂抗體識別的主要靶抗原,LAHS患者FⅡ的減低是由于體內產生了針對FⅡ的抗體,在體內形成凝血酶原抗原-抗體復合物后被快速清除,但該抗體在體外并無滅活FⅡ的作用,所以患者PT的延長可以被正常血漿糾正[12]。因此,聯(lián)合應用APTT糾正試驗與凝血因子活性多點稀釋法檢測能更好地對病理性抗凝物質的干擾和凝血因子含量的缺乏兩種情況進行鑒別,對疾病的診斷和治療具有重要意義。

本例患者首發(fā)癥狀是腎炎表現(xiàn),無出血癥狀,實驗室檢查結果PT 15.3 s輕度延長,APTT 62.3 s明顯延長,LAC強陽性,1∶1正漿糾正PT 12.1 s可糾正,APTT 61.2 s不能被糾正,FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性均減低,多點稀釋法復檢凝血因子活性:FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性正常,FⅡ活性仍然減低,FⅧ抑制物陰性。綜合所有實驗室檢測結果該患者符合LAHS診斷,所以筆者高度懷疑本患者是慢性腎小球腎炎伴有LAHS。得出此結論后筆者與臨床醫(yī)生積極溝通,依據LASH臨床表現(xiàn)與特點并結合該患者的檢查結果,建議醫(yī)生在補充FⅡ的前提下進行腎臟穿刺檢查以明確腎炎類型。

作為檢驗醫(yī)師應綜合分析實驗室檢查結果,對于同時出現(xiàn)LAC陽性和凝血因子活性減低的患者,無論臨床是否有出血表現(xiàn),在排除其他疾病后,需警惕LAHS的可能,同時應加強與臨床醫(yī)生的密切溝通,使臨床醫(yī)生充分了解影響實驗室檢測結果的干擾因素以及各類疾病的實驗室檢測路徑,為臨床醫(yī)生診斷這種罕見疾病提供診斷依據,從而共同為患者提供更加高效、準確的診斷與治療。