李江碩，尹航，張美娟，侯夢雨，吳競軒，董瑞華

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 研究型病房，北京 100050

原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種以肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積為特點(diǎn)的自身免疫性肝病，其病變由自身免疫異常引起。該疾病臨床進(jìn)展緩慢，早期癥狀隱匿，晚期可能進(jìn)展為肝硬化或肝衰竭[1]。原發(fā)性膽汁性膽管炎的一線治療藥物為熊去氧膽酸[2]，而部分患者出現(xiàn)的應(yīng)答不佳和治療不耐受對傳統(tǒng)治療方案提出了挑戰(zhàn)。奧貝膽酸是人工合成的鵝脫氧膽酸的衍生物，為法尼醇X 受體（FXR）激動(dòng)劑，可通過活化 FXR 間接抑制細(xì)胞色素酶 7A1（CYP7A1）的表達(dá)，抑制膽汁酸合成[3]。該藥于2016年5 月27 日經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）有條件加速批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎。Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了奧貝膽酸能夠顯著改善對熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳或不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的生化指標(biāo)，延緩疾病進(jìn)展，提高生存率[4]。此外，奧貝膽酸是全球第1 個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床的代謝相關(guān)脂肪性肝病藥物，且中期分析結(jié)果初步證實(shí)了奧貝膽酸的有效性[5]，目前該藥物正在進(jìn)行代謝相關(guān)脂肪性肝病適應(yīng)癥的上市申請，未來臨床應(yīng)用空間廣闊[6]。

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展藥物不良反應(yīng)分析為近年來的研究熱點(diǎn)。盡管奧貝膽酸在美國上市時(shí)間已經(jīng)較長，但其在國內(nèi)仍處于臨床試驗(yàn)階段，且已有多家企業(yè)備案了奧貝膽酸生物等效性試驗(yàn)。因此，了解奧貝膽酸的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對指導(dǎo)未來國內(nèi)的臨床用藥具有重要的參考意義。本研究擬利用美國FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FARES）[7-8]對奧貝膽酸不良反應(yīng)信號進(jìn)行挖掘研究，為其臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選

本研究原始數(shù)據(jù)來自于FARES 數(shù)據(jù)庫，包括患者基本信息、藥物使用信息、不良事件信息、患者預(yù)后情況、報(bào)告來源等。利用OpenFDA 平臺(tái)[8]，以“obeticholic acid or ocaliva”為檢索詞，限制時(shí)間段為2016 年5 月27 日（美國FDA 批準(zhǔn)奧貝膽酸上市時(shí)間）—2023 年6 月30 日，篩選FARES 數(shù)據(jù)庫中首要懷疑藥物為奧貝膽酸相關(guān)的不良事件報(bào)告。由于藥物本身可能導(dǎo)致與其適應(yīng)證一致或難以分辨的不良事件，本研究并沒有對適應(yīng)證相關(guān)的不良事件進(jìn)行剔除。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘與分析

本研究采用報(bào)告比值法（ROR）對奧貝膽酸不良反應(yīng)信號進(jìn)行挖掘。ROR 法是藥品風(fēng)險(xiǎn)信號挖掘常用方法，主要用于對自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)進(jìn)行定量分析，其算法基于比例失衡四格表，見表1。其計(jì)算公式為ROR＝（a/c）/（b/d），ROR 的95%置信區(qū)間（95%CI）＝eln(ROR)±1.96。當(dāng)ROR 95%CI 下限＞1，且目標(biāo)藥物的目標(biāo)不良事件報(bào)告數(shù)≥3 時(shí)，表明目標(biāo)藥物和目標(biāo)不良事件之間的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，視為陽性信號。通常ROR 的值越大，表示藥物與不良事件之間的相關(guān)性越強(qiáng)。

表1 比例失衡分析法四格表Table 1 Fourfold table of disproportionality methods

1.3 數(shù)據(jù)處理

美國FARES 數(shù)據(jù)庫根據(jù)國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Med-DRA）中的首選術(shù)語（PT）規(guī)范不良事件名稱。基于此，本研究使用Med-DRA 對奧貝膽酸相關(guān)的不良事件PT 對應(yīng)的首選系統(tǒng)器官分類（SOC）進(jìn)行歸納和整理。采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分類變量采用頻數(shù)（百分比）描述。

2 結(jié)果

2.1 奧貝膽酸相關(guān)不良事件報(bào)告基本情況

2016 年5 月27 日—2023 年6 月30 日，F(xiàn)ARES數(shù)據(jù)庫總不良事件報(bào)告9 663 150 份，其中篩選出以奧貝膽酸為首要懷疑藥物的不良事件報(bào)告5 800份。在不良事件報(bào)告的年度分布中，2016 年僅199例，然后快速增加，2018 年達(dá)到高峰，隨后逐年下降，具體報(bào)告數(shù)量的變化趨勢如圖1。

圖1 奧貝膽酸相關(guān)不良反應(yīng)事件報(bào)告數(shù)年份趨勢圖Fig.1 Trend of annual adverse event reports of obeticholic acid

在奧貝膽酸不良事件報(bào)告中，中年（13.42%）及老年（17.27%）患者居多；在有性別記載的不良事件報(bào)告中，女性患者數(shù)量約為男性患者數(shù)量8.42倍（51.52%vs6.07%）；報(bào)告主要來源為北美洲（92.55%），美國報(bào)告5 079 例（87.57%）；適應(yīng)證主要為原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、代謝相關(guān)脂肪性肝病，見表2。

表2 奧貝膽酸相關(guān)不良事件的基本特征Table 2 Basic characteristic of adverse event reported on obeticholic acid

2.2 奧貝膽酸藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號挖掘

對奧貝膽酸不良事件按照報(bào)告例數(shù)降序排列，篩選排名前10 位的不良事件，見表3。本研究分析結(jié)果顯示，不良事件報(bào)告數(shù)前10 位的不良事件首選術(shù)語分別為瘙癢、乏力、惡心、關(guān)節(jié)痛、死亡、皮疹、便秘、藥物無效、頭暈和住院治療，涉及的系統(tǒng)器官分類包括皮膚及皮下組織類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、胃腸系統(tǒng)疾病、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。不良事件報(bào)告數(shù)前10 位的報(bào)告數(shù)目總計(jì)4 794 個(gè)，占不良事件報(bào)告總數(shù)的82.66%。

表3 報(bào)告數(shù)居前10 位的奧貝膽酸相關(guān)不良事件PTTable 3 PT of top 10 adverse events related to obeticholic acid

對報(bào)告數(shù)目排名前50 位的不良事件進(jìn)行藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號分析，檢測出36 個(gè)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號，其中13 個(gè)為說明書中未收錄的不良反應(yīng)，將不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號強(qiáng)度按降序排列，見表4。不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)主要涉及11 個(gè)系統(tǒng)器官分類，主要累及胃腸系統(tǒng)（6 個(gè)）、皮膚及皮下組織（5 個(gè)）、生化檢查（5 個(gè)）、神經(jīng)系統(tǒng)（4 個(gè)）、肝膽系統(tǒng)（4 個(gè)）等。新發(fā)現(xiàn)13 個(gè)說明書中未記載的陽性信號，新信號中強(qiáng)度排名前5 位的依次是藥物漏用、腹脹、皮膚干燥、記憶損傷和失眠。

表4 報(bào)告數(shù)前50 位的奧貝膽酸相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號強(qiáng)度分析篩選結(jié)果Table 4 Screening results of signal intensity analysis for top 50 reported adverse reactions related to obeticholic acid

3 討論

奧貝膽酸是人初級膽汁酸中鵝脫氧膽酸的衍生物，為FXR 受體的激動(dòng)劑，其在臨床上主要用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎，尤其適用于熊去氧膽酸不能耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎。持續(xù)關(guān)注不良事件有助于評估藥品的安全性，對臨床用藥具有重要的指導(dǎo)意義。本研究利用openFDA 項(xiàng)目平臺(tái)調(diào)取FARES 數(shù)據(jù)庫，并對奧貝膽酸的不良事件進(jìn)行系統(tǒng)分析。

由于奧貝膽酸于2016 年5 月27 日在美國獲批上市，2016 年僅報(bào)告199 例不良事件，之后不良事件報(bào)告數(shù)量在2017 年快速增加，并在2018 年達(dá)到峰值，之后逐年下降，這可能與奧貝膽酸說明書的完善更新和醫(yī)務(wù)人員對奧貝膽酸不良事件的認(rèn)識(shí)增加并采取預(yù)防措施有關(guān)。在奧貝膽酸獲批上市的13 個(gè)月內(nèi)，F(xiàn)DA 通過不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)收到該藥相關(guān)的死亡報(bào)告和嚴(yán)重肝損傷報(bào)告分別為19 例和13 例，并隨后對奧貝膽酸發(fā)出黑框警告，強(qiáng)調(diào)了在中度和重度肝損害的患者中，奧貝膽酸會(huì)有肝失代償及肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，并要求醫(yī)護(hù)人員應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測患者的疾病進(jìn)展,并將中度或重度肝功能不全患者的給藥頻率降低至每周1 次或每周2 次。

對不良事件報(bào)告的人群分析顯示，在有性別記錄的不良事件中，女性不良事件發(fā)生例數(shù)顯著高于男性（51.52%vs6.07%），這與原發(fā)性膽汁性膽管炎的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相一致，即女性原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)病率顯著高于男性，男女發(fā)病率比例約為1∶9[9]。此外，不良事件報(bào)告主要來自中老年患者，而中老年患者往往合并其他慢性疾病，因此，奧貝膽酸的安全性問題更值得關(guān)注。

不良事件報(bào)告來源的適應(yīng)證分析顯示，最主要的適應(yīng)證是原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化，與FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥一致。此外，部分不良事件來源的適應(yīng)證為代謝相關(guān)脂肪性肝病，臨床中的超適應(yīng)證用藥可能參考了奧貝膽酸此前在代謝相關(guān)脂肪性肝病患者中開展的臨床研究結(jié)果[5]。

報(bào)告來源地分析顯示，不良事件報(bào)告主要來自北美洲，上報(bào)數(shù)量最多的國家是美國，這可能與FARES 數(shù)據(jù)庫的開發(fā)、藥品原研國及各國上市時(shí)間有關(guān)。目前，奧貝膽酸在我國仍處于臨床試驗(yàn)階段，其對我國患者的療效和安全性仍有待研究。

本研究綜合分析了奧貝膽酸不良事件的報(bào)告例數(shù)及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號強(qiáng)度。奧貝膽酸的藥品說明書中收錄了其最常見的不良反應(yīng)為瘙癢、乏力、腹痛不適、皮疹、口咽痛、頭暈、便秘、關(guān)節(jié)痛、甲狀腺功能異常、濕疹。本研究分析不良事件報(bào)告數(shù)目前10 位的不良事件首選術(shù)語中，瘙癢、乏力、便秘、關(guān)節(jié)痛、皮疹和頭暈與說明書中報(bào)道相一致。除上述說明書提及的不良事件，本研究還挖掘出惡心、死亡、藥物無效和住院治療等報(bào)告例數(shù)較多的奧貝膽酸相關(guān)不良事件，提示其臨床用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，在該藥物的臨床使用中，臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)對患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評估。

瘙癢的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量位居第1 位（2 122例），在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號強(qiáng)度分析中位居第3 位。瘙癢是原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的常見癥狀，由膽汁淤積引起，使用奧貝膽酸治療可能會(huì)導(dǎo)致部分患者瘙癢癥狀加重。在1 項(xiàng)涉及216 例患者的12 個(gè)月雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，接受10 mg，1 次/d 奧貝膽酸治療的患者的瘙癢發(fā)生率高于滴定組，分別為70%和56%[4]。嚴(yán)重瘙癢可能會(huì)干擾日常工作生活，引起睡眠障礙，通常需要醫(yī)療干預(yù)。說明書中提及對于新發(fā)或惡化的嚴(yán)重瘙癢患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行臨床評估，酌情給予膽汁酸結(jié)合樹脂或抗組胺藥，減少奧貝膽酸劑量或中斷給藥。臨床研究表明，奧貝膽酸治療相關(guān)的瘙癢具有劑量相關(guān)性，通常是可控制的，專家對經(jīng)奧貝膽酸治療的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的瘙癢癥狀提出了全面的管理策略以及劑量調(diào)整方案[10]，通過對出現(xiàn)不同程度的瘙癢癥狀患者提供非藥物或藥物治療，及時(shí)改善患者瘙癢癥狀，確保治療的持續(xù)性并提高用藥依從性，以避免疾病的進(jìn)展和惡化。此外，皮疹和皮膚干燥也是信號強(qiáng)度較高的不良反應(yīng)，臨床上對于出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)及時(shí)給予臨床評估和治療，以提高用藥依從性。

本研究涉及的肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號強(qiáng)度較高，包括肝硬化、肝衰竭、腹水、黃疸，此外，與肝功能相關(guān)的生化類檢查不良事件的風(fēng)險(xiǎn)信號強(qiáng)度水平也較高，包括血液堿性磷酸酶異常和升高、血膽紅素增加、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝酶升高等生化檢查，表明奧貝膽酸存在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，提示臨床高度關(guān)注。2 項(xiàng)為期3 個(gè)月的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中報(bào)道了奧貝膽酸的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)，包括黃疸、腹水惡化和原發(fā)性膽道膽管炎發(fā)作[11]。因此，F(xiàn)DA在黑框警告中強(qiáng)調(diào)了奧貝膽酸對中重度肝損傷患者有肝失代償及肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，并將該藥禁止用于伴有晚期肝硬化的原發(fā)性膽管炎患者[12]。臨床上，在初始使用藥物之前，應(yīng)確定患者肝功能基線水平，對病情進(jìn)展進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測，評估患者是否有明顯肝臟相關(guān)不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、黃疸、鞏膜黃疸、尿色深等，一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)中斷治療并對患者的肝功能進(jìn)行監(jiān)測。

胃腸系統(tǒng)疾病方面，腹脹、便秘、上腹疼痛、腹部不適、腹痛、惡心6 種不良反應(yīng)顯示出較強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)信號，其中腹脹和惡心為說明書未記載的不良反應(yīng)。在臨床用藥過程中，應(yīng)對患者的病情及胃腸系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行密切關(guān)注，尤其是在飲食調(diào)整、生活方式干預(yù)等方面應(yīng)給予個(gè)體化建議，對于癥狀嚴(yán)重的患者酌情予以藥物干預(yù)治療。此外，本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號共有4個(gè)，包括失眠、記憶損傷、嗜睡和頭暈，除頭暈外，其余均為說明書未記載的不良反應(yīng)。奧貝膽酸對神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響可能與膽汁酸介導(dǎo)的腦腸軸調(diào)控有關(guān)[13]，提示臨床關(guān)注，并進(jìn)一步觀察證實(shí)。

本研究尚存在一定的局限性：FARES 數(shù)據(jù)庫來源為自發(fā)報(bào)告，可能存在報(bào)告偏倚或漏報(bào)等問題；FARES 數(shù)據(jù)庫中患者的信息收錄尚不全面，如患者是否合并基礎(chǔ)病以及肝腎功能情況等，導(dǎo)致分析結(jié)果中忽略了這些因素對不良事件發(fā)生的影響；通過ROR 篩選的陽性信號僅表示藥物與不良事件之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)性，實(shí)際的因果關(guān)系還有待進(jìn)一步臨床研究與評價(jià)。隨著奧貝膽酸上市時(shí)間的延長，以及可能在新適應(yīng)癥中的獲批應(yīng)用，在下一步工作中，可以通過收集更多的真實(shí)世界安全性數(shù)據(jù)對奧貝膽酸相關(guān)不良事件進(jìn)行更全面的評價(jià)。

本研究通過對FARES 數(shù)據(jù)庫中5 800 例奧貝膽酸相關(guān)不良事進(jìn)行挖掘分析，共檢測出奧貝膽酸不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)陽性信號36 個(gè)，涉及11 個(gè)系統(tǒng)器官，較全面地展示了奧貝膽酸在各系統(tǒng)器官的不良事件信號。此外，發(fā)現(xiàn)了13 個(gè)說明書中未收錄的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)陽性信號，對臨床用藥安全具有重要的參考意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突