葛珈銘，弓思涵，韓翠婷，王廣蘋，趙盈，李先寬*，於洪建

1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617

2.合肥和晨生物科技有限公司，安徽 合肥 230061

3.天津科技大學，天津 300457

麥角硫因是一種天然的硫咪唑氨基酸類強抗氧化劑，化學名稱為2-硫代咪唑氨基酸，其左旋結構具有良好的生理活性，具有硫酮和硫醇兩種形式的異構體[1]。麥角硫因最初由Tanret 在禾本科黑麥SecalecerealeL.的麥角真菌Claviepspurpurea(Fr.)Tul.中分離出[2]，主要存在于靈芝等食用菌、藥用菌中。研究表明，麥角硫因具有抗氧化、抗炎、保護神經、心血管保護、預防肝臟疾病等作用[3-8]?；邴溄橇蛞驈娍寡趸?、穩(wěn)定性高、無毒性的特點，使其在生物醫(yī)療領域具有良好的應用前景。麥角硫因具有良好的抗氧化、抗炎作用，可作用于糖尿病、心血管疾病、神經系統(tǒng)疾病、腸道疾病、肝臟疾病、子癇前期和肺損傷。本文綜述了麥角硫因的藥理作用，以期為麥角硫因的開發(fā)應用提供參考依據。

1 抗氧化

麥角硫因特殊的理化性質和特定分布使其穩(wěn)定性明顯優(yōu)于一般抗氧化劑，且抗氧化性可與谷胱甘肽、抗壞血酸等公認抗氧化劑相媲美。麥角硫因在體內外均可以通過清除活性氧（ROS），包括與羥自由基、次氯酸根、單線態(tài)氧和過氧亞硝酸根的自由電子結合，發(fā)揮其強大的自由基清除能力而達到抗氧化效果[9-10]。線粒體是機體產生絕大多數活性氧的細胞器，麥角硫因能夠保護線粒體DNA 和其他成分免受炎癥產生的ROS 所造成的損害，維持線粒體的正常功能[11]。麥角硫因也可以通過螯合Cu2+、Hg2+和Fe2+等二價金屬離子的方式發(fā)揮其抗氧化作用，朱本占等[12]研究發(fā)現麥角硫因可以通過抑制銅催化的抗壞血酸的氧化過程，以及形成不具有氧化還原活性的麥角硫因-銅絡合物，有效抑制金屬銅離子所致的DNA 和蛋白質等生物大分子的氧化損傷。另外，麥角硫因可調節(jié)氧化相關酶的表達，包括抑制超級氧化激酶，激活抗氧化酶，如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等來發(fā)揮其抗氧化作用[13]。

哺乳動物組織獲取麥角硫因后，會通過特定的高親和力肉堿/有機陽離子轉運蛋白1（OCTN1）進行攝取吸收。正常生理條件下麥角硫因主要以硫酮互變異構體的形式存在，而在氧化應激和損傷的細胞和組織中，OCTN1 基因會增強表達，導致受損部位的麥角硫因富集，發(fā)揮強抗氧化作用[14-15]。這一特性使麥角硫因在正常狀態(tài)下不會優(yōu)先發(fā)揮抗氧化作用而干擾還原型谷胱甘肽等甚至影響機體正常工作，只有在疾病加重時會與其他抗氧化物質協同發(fā)揮作用[16]。因此，麥角硫因可能是一種“適應性抗氧化劑”。

2 抗炎

炎癥反應是通過中和抗體，中性粒細胞、巨噬細胞和T 細胞清除病毒和恢復機體的關鍵介質[17]。炎癥反應中的炎癥因子是多種疾病發(fā)生發(fā)展的誘導劑，過度的炎癥反應將對細胞、組織、器官造成損傷。核因子-κB（NF-κB）信號通路是調控炎癥因子的關鍵通路，核轉錄因子NF-κB 可以由腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β 等炎癥因子激活，麥角硫因能夠有效地抑制NF-κB 基因活化，減緩IL-8 等炎癥因子的釋放[18]，麥角硫因還能夠抑制7-酮膽固醇誘導的環(huán)氧化酶（COX）-2、IL-8、IL-6 等基因的表達，并增強COX-2 酶活性，抑制炎癥反應[19]。

有趣的是，除正向調節(jié)外，麥角硫因還可以作為Toll 樣受體信號傳導的增強劑，給予小鼠骨髓來源的巨噬細胞后，增加TLR 介導的細胞因子分泌，包括TNF-α、IL-6、IL-1β 和IL-12p40，并產生M1型極化作用，對感染細胞有直接殺傷作用[20]。

3 對糖尿病的作用

2 型糖尿病的發(fā)展與飲食密切相關，有報道指出食用富含麥角硫因的補充飲食能夠對糖尿病患者產生有益影響[21]。Calvo 等[22]研究表明，連續(xù)16周食用白蘑菇（含麥角硫因32 μg/g）的早期糖尿病患者能夠顯著減少循環(huán)氧化應激因子，并提高血清脂聯素水平，從而改善糖尿病相關的風險標志物。Dare 等[23]通過麥角硫因（35 mg/kg）聯合二甲雙胍（500 mg/kg）給予糖尿病大鼠，發(fā)現大鼠血清中抗氧化轉錄因子、細胞保護相關基因的表達升高，以改善糖尿病大鼠的基底膜損傷、腎小球纖維化等癥狀。Dare 等[24]另一項實驗發(fā)現麥角硫因聯用二甲雙胍能夠減輕氧化應激、炎癥反應，改善糖尿病大鼠肝代謝異常，并降低血糖和胰島素抵抗。此外，麥角硫因能夠通過與Nrf1 蛋白的活性位點結合來抑制Keap2-Nrf2 復合物，提高糖尿病小鼠血清中抗氧化酶、Nrf2、HO-1、NQO1 表達，緩解糖尿病誘發(fā)的心臟毒性[25]。2 μmol/L 麥角硫因能通過降低細胞質中NF-κB 的轉錄途徑，阻止促炎因子的產生，抑制大腦神經炎癥，改善糖尿病性腦病[26]。

氧化應激是糖尿病發(fā)病過程中的最普遍的機制，高糖狀態(tài)下，機體產生的大量ROS，造成抗氧化系統(tǒng)壓力過載，因此麥角硫因不僅能夠作為糖尿病的診斷標志物，其強抗氧化作用、獨特的食物來源也使其具備輔助治療糖尿病的可能。

4 對心血管系統(tǒng)疾病的作用

心血管疾病一般泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化等所導致的心臟和全身組織發(fā)生的缺血性或出血性疾病。缺血再灌注損傷是誘發(fā)各類心血管疾病的首要因素，過渡金屬鐵和銅是催化心肌缺血再灌注后氧自由基形成的誘因[27-28]。

Smith 等[7]通過同3 236 個調查樣本中112 種代謝成分進行分析，發(fā)現麥角硫因與健康意識食物模式的相關性最強，并且是降低冠心病、卒中、心血管死亡率和總死亡率的獨立預測因子，可以降低心血管疾病患者的死亡率和健康人患心血管疾病的風險。Servillo 等[13]證明麥角硫因可以偶聯谷胱甘肽以減少鐵基肌紅蛋白，螯合過渡金屬鐵以清除缺血再灌注期間產生的活性氧和活性氮（ROS/RNS）、自由基，調節(jié)促炎細胞因子，如IL-1β、TNF-α，并最終預防心肌損傷。這表明麥角硫因的抑制炎癥相關途徑是緩解各類心血管疾病的主要機制，因此增加麥角硫因的攝入量將是降低心血管疾病風險的輔助醫(yī)學手段。Martin[29]采用不同濃度的麥角硫因治療IL-1β 誘導的人主動脈內皮細胞，結果發(fā)現經0.1～0.3 mmol/L 麥角硫因干預后的人主動脈內皮細胞中血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、內皮細胞白細胞黏附分子-1（ELAM-1）的表達量顯著降低，且該濃度下人單核細胞與人主動脈內皮細胞結合率顯著下降。Duan 等[30]連續(xù)7 d 給予心肌梗死大鼠10 mg/kg 麥角硫因，發(fā)現大鼠超聲心動圖改善，心臟受損區(qū)域面積減少，纖維化程度降低。通過體內外實驗驗證其機制是麥角硫因抑制NF-κB 依賴性Wnt5a-sFlt-1 途徑減少谷胱甘肽硫基化，從而發(fā)揮作用。

5 對神經系統(tǒng)疾病的作用

氧化應激是造成抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森綜合征等神經退行性疾病的主要因素，β-淀粉樣蛋白沉積所造成的氧化應激在各類神經系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。麥角硫因由特異性轉運蛋白OCTN1/SLC22A4 介導，使其從胃腸道吸收分布到包括大腦在內的各種器官中發(fā)揮作用[31]。人們從各種動物的大腦中均檢測到OCTN1 的表達，同時測定到不同水平的麥角硫因，表明麥角硫因可以透過血腦屏障[32]。Tang 等[33]通過LC-MS/MS 技術探究麥角硫因在小鼠ig 麥角硫因35、70 mg/kg 后在各器官中的攝取和分布情況，發(fā)現麥角硫因在所有組織中均高度積累，并在給藥2 d 后腦組織中含量提高9.28 倍，提示麥角硫因具備治療退行性神經病變的可能性。

Jang 等[34]通過給予β-淀粉樣蛋白誘導的大鼠嗜鉻細胞瘤細胞（PC12）麥角硫因，發(fā)現麥角硫因能通過抑制過氧亞硝酸鹽的形成和酪氨酸殘基的硝化阻礙細胞凋亡。Yang 等[35]通過喂食β-淀粉樣蛋白誘導的小鼠麥角硫因2 mg/kg 16 d，發(fā)現麥角硫因能顯著阻止β-淀粉樣蛋白在海馬體內的沉積和腦脂質過氧化，恢復乙酰膽堿酯酶活性，維持谷胱甘肽/谷胱甘肽二硫化物的比率和超氧化物歧化酶活性，顯著降低小鼠在水迷宮實驗中的逃避潛伏期。此外，麥角硫因對D-半乳糖、順鉑誘導的小鼠記憶缺陷模型具有類似作用[36-37]。腸道微生物與退行性神經系統(tǒng)疾病之間的關系是近年來的熱點話題，Pan 等[38]通過RNA-seq 技術分析出麥角硫因能溝通調控腸道微生物延長果蠅壽命的機制，主要通過協調膽堿能神經傳遞、酪氨酸代謝和過氧化物酶體蛋白來保持中樞神經系統(tǒng)的正常狀態(tài)，并通過改變溶酶體蛋白CTSD 來調節(jié)自噬活性，以及通過控制底物進入三羧酸循環(huán)來保持正常的線粒體功能。

麥角硫因作為一種能夠透過血腦屏障的無毒化合物，能夠有效地保護各類神經元細胞，對認知功能障礙、抑郁等中樞神經系統(tǒng)疾病具有良好的防治效果，在當今老齡化和壓力日益增長的社會中，服用麥角硫因有望維持大腦健康，預防神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生[39]。但其能否作為中樞神經系統(tǒng)疾病的生物標志物以及攝入量與安全性之間的關系仍有待研究。

6 對腸道疾病的作用

近年來，炎癥性腸病發(fā)病率不斷上升，主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。盡管其發(fā)病原因尚不明確，但主要涉及遺傳、環(huán)境、微生物、免疫系統(tǒng)之間的相互作用。細胞因子異常釋放、腸道免疫失調和菌群失衡是炎癥性腸病發(fā)生的主要特征[40-41]。Lai 等[42-43]通過代謝組學技術發(fā)現克羅恩病患者血清中麥角硫因水平顯著低于健康人群，且其受體蛋白OCTN1 在小腸中的高表達與克羅恩病的病程呈顯著負相關性。

研究表明，ig 小鼠2 mg/kg 麥角硫因能夠降低葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸中MPO 含量，并調控CD4+T 細胞和巨噬細胞，以穩(wěn)定葡聚糖硫酸鈉引發(fā)的腸道免疫系統(tǒng)異常[44]。另一項實驗發(fā)現，平菇中提取的麥角硫因能夠下調促炎因子表達、抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路，顯著緩解葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸長度縮短和結腸病理損傷[45]。

結直腸癌是炎癥性腸炎的終末期階段，由于其特殊的病位，使得臨床常用開放性手術進行治療，嚴重降低患者的生活質量，因此通過藥物對結直腸癌進行預防或治療成為研究熱點。研究表明，ig 給予小鼠2.8 mg/kg 麥角硫因類似物-硒氨酸后，能夠通過抑制髓源性抑制細胞的積累，并減少致癌因子中IFN-γ 的產生，能夠預防結直腸癌的發(fā)生[46]。D'Onofrio 等[47]在含有2 mmol/L 麥角硫因的培養(yǎng)基中培養(yǎng)人結腸癌細胞72 h，發(fā)現結腸癌細胞存活率下降40.7%，相關免疫印跡分析結果表明，麥角硫因是通過上調SIRT3 表達，激活RIP1/RIP3/MLKL途徑，促使MLKL 和SIRT3 中的末端效應子相互作用，增強細胞中的氧化應激損傷發(fā)揮細胞毒性，但這種作用在人結腸上皮細胞中并不產生。此外，麥角硫因能夠改善奧沙利鉑在治療結直腸癌過程中，在背根神經節(jié)神經元中的大量積累引發(fā)的慢性周圍神經病變[48]。

麥角硫因良好的抗炎、抗氧化作用在治療炎癥性腸病中發(fā)揮關鍵作用，但其在癌癥中表現出的誘導ROS 積累而產生的細胞毒性值得深入探究。麥角硫因作為鐵的螯合劑，干擾芬頓反應，促使Fe3+還原，產生大量ROS，似乎是一種可能的解釋[49]。

7 對肝臟疾病的作用

肝臟疾病的初期一般不會出現典型的癥狀，肝纖維化是多數肝臟疾病必經的生理病理過程，其主要由于組織受到來自化學、輻射刺激或遭受病毒感染等情況引起慢性炎癥浸潤和持續(xù)性氧化應激，導致的器官結構性病變和功能性減退，持續(xù)性纖維化將致使器官衰竭，危及生命。多項研究均表明麥角硫因能夠降低炎癥因子表達，減少氧化應激損傷，從而達到防治肝臟疾病的作用[50-52]。

肝臟和全血中麥角硫因的積累量在各組織中最高，提示麥角硫因具有治療肝臟疾病可行性[34]，丙型肝炎病毒作為慢性肝病的常見病原體，是造成肝纖維化甚至肝癌的主要誘因之一，已有研究表明，雙孢蘑菇中的水溶性成分（主要包括麥角硫因、鳥嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤、腺嘌呤）通過抑制NS3蛋白酶，抑制丙型肝炎病毒的復制[53]。Bedirli 等[54]通過ig 給予臟臟缺血再灌注大鼠70 mg/kg 麥角硫因，發(fā)現給藥后肝臟中HSP70 含量升高，肝損傷得到改善，大鼠存活率顯著上升。該效果的產生與麥角硫有減少核因子-κB p65 的核易位，抑制PI3K/Akt信號通路，從而減少肝細胞中的鐵負荷有關[55]。肝星狀細胞經外源性刺激后活化是肝纖維化形成標志，在肝纖維化的初期，肝星狀細胞中的OCTN1 表達升高，以緩解氧化應激造成的肝星狀細胞持續(xù)活化，防止肝纖維化進一步惡化[51]。

盡管麥角硫因對于肝癌的研究較少，但已有研究通過SERS 光譜分析肝細胞癌患者與健康人群相比，血清中的麥角硫因含量更高，這或許與人體自身免疫有關，麥角硫因可以通過其特有的硫醇、硫酮殘基與TLR2 配體調節(jié)微環(huán)境，從而緩解TLR2產生的T 淋巴細胞增殖抑制，以對抗癌細胞的增殖變異[56-57]。細胞中的硫醇結構還能夠保護DNA 修飾酶免受致癌物質損傷[58]。

8 對子癇前期的作用

子癇前期是一種嚴重的妊娠并發(fā)癥，是造成母嬰死亡的最主要原因。子癇前期的發(fā)病機制與氧化損傷和炎癥反應有關，氧氣輸送的波動導致胎盤缺血，從而引起線粒體功能障礙，發(fā)生氧化應激損傷，治療子癇前期的一些小分子抗氧化劑如維生素C、維生素E等已經在臨床試驗中被證明無法穿透線粒體質膜清除活性氧，無法改善子癇前期癥狀[9,59]，因此探究一種能夠清除氧自由基、改善子癇前期癥狀的藥物是必要的。麥角硫因具有重要的細胞保護和抗氧化特性，研究發(fā)現麥角硫因明顯緩解妊娠大鼠高血壓癥狀，并增加了幼鼠的體質量，降低了子宮灌注壓大鼠中抗血管生成的sFlt-1 循環(huán)水平，從而降低癇前期的炎癥反應[60]。Morillon 等[61]也通過使用子癇前期的子宮灌注壓大鼠模型，驗證了麥角硫因可能通過提高抗氧化水平和減少與先兆子癇相關的炎癥反應來保護線粒體功能。這些研究均表明麥角硫因可能成為治療子癇前期的潛在藥物。

9 對肺損傷的作用

近年來，新型冠狀病毒感染在全球范圍內爆發(fā)，部分新型冠狀病毒感染患者在感染后出現嚴重的肺部損傷，甚至危及生命。許多研究已經確定了麥角硫因的獨特細胞保護特性。Cheah 等[17]系統(tǒng)地歸納了麥角硫因在預防、治療新型冠狀病毒感染的可能性，尤其是在老年人、攜帶基礎病的新型冠狀病毒感染患者中，這種治療效果更突出。

Repine 等[62]通過注射IL-6、IFN-γ 模擬肺損傷模型，并在造模前后分別iv 15、150 mg/kg 麥角硫因，結果表明麥角硫因能顯著降低肺部中心粒細胞個數，從而起到預防和治療急性肺損傷的作用。另一項實驗驗證，連續(xù)7 d ig 給予大鼠100 mg/kg 麥角硫因，能夠抑制TGF-β1/Smad 信號通路，顯著緩解脂多糖誘導的上皮間充質轉化，改善肺損傷，且療效與非布索坦相當[63]。此外，體外實驗發(fā)現，麥角硫因能夠活化NF-κB，上調受損肺泡上皮細胞中的IL-8 以對抗其產生的炎癥反應[64]。

10 結語

麥角硫因是一種天然的化合物，其良好的抗氧化和抗炎效果已經得到廣泛的實驗證明，作為一種適應性抗氧化劑，機體內各組織器官均能攝取分布，能夠在保證正常細胞生長的同時起到修復受損細胞、抑制凋亡的作用。作為食用菌來源的化合物，麥角硫因的安全性和穩(wěn)定性已經得到美國食品藥品管理局的認可，在安全范圍內攝入麥角硫因能夠提高臨床治療糖尿病、器官纖維化、神經系統(tǒng)疾病，子癇前期等多種疾病的療效。盡管目前對麥角硫因的相關研究較多，但大多集中于麥角硫因的合成途徑的開發(fā)，以及在食品、化妝品行業(yè)的應用，針對其藥理作用的相關研究較少，且大多停留于藥效階段，沒有深層的機制探究，需要針對麥角硫因發(fā)揮藥效的作用機制、臨床應用的擴大做進一步的深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突