董競(jìng)瑾，倪榮萍，劉靖豐

淮南東方醫(yī)院集團(tuán)總醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，安徽 淮南 476005

肺癌是臨床發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率在臨床中均排名第1，其中非小細(xì)胞肺癌最為常見[1]，患者早期沒有顯著的典型癥狀，難以及時(shí)檢測(cè)出，導(dǎo)致較多患者發(fā)展至中晚期，因此很難通過胸腔鏡手術(shù)根除[2-3]。臨床常用廣譜抗腫瘤藥物順鉑，是一種金屬鉑類絡(luò)合物，通過與細(xì)胞核內(nèi)DNA 的堿基結(jié)合，形成3 種形式的交聯(lián)，造成DNA 損傷，破壞DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。順鉑抗癌譜廣、作用性強(qiáng)，常用與聯(lián)合靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌[4]。晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療方式多為多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合化療治療，如培美曲塞等多靶點(diǎn)化療藥物，但其在免疫系統(tǒng)等方面不良反應(yīng)明顯。吉非替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），其對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者有較好的治療效果，其靶向抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移以及血管生成可進(jìn)行有效抑制，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，且不良反應(yīng)較少[5-6]。本研究旨在回顧性分析吉非替尼聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效、不良反應(yīng)及對(duì)免疫功能的影響，為吉非替尼臨床應(yīng)用提供研究基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析方法，嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選出2017 年2 月—2020 年4 月淮南東方醫(yī)院集團(tuán)總醫(yī)院收治的60 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料作為研究對(duì)象，其中男性33 例，女性27 例；Ⅲ期36，Ⅳ期24 例。

本次研究上報(bào)備案至本院倫理委員會(huì)，通過并批準(zhǔn)，同時(shí)納入研究所有患者均簽訂知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南》確診非小細(xì)胞肺癌者[6]；臨床分期為Ⅲ期、Ⅳ期者；符合采用吉非替尼靶向治療；患者自愿參與，簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重重要臟器如肝、腎、心功能異常；已知對(duì)該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)者；接受過手術(shù)、化療及放療等綜合治療。

1.2 藥物

吉非替尼片由齊魯制藥（海南）有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.2 5g/片，產(chǎn)品批號(hào)DC1B0082、DC1B0083；順鉑注射液由江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格6 mL∶30 mg，產(chǎn)品批號(hào)601200401、601 200402；注射用培美曲塞二鈉由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.2 g/支，產(chǎn)品批號(hào)9M0116B05、9M0116B06。

1.3 分組和治療方法

根據(jù)用藥方案不同將患者分為對(duì)照組和治療組，每組各30 例。其中對(duì)照組男性16 例，女性14例；平均年齡（59.85±7.39）歲；Ⅲ期19 例，Ⅳ期11 例。治療組男性17 例，女性13 例；平均年齡（59.67±7.40）歲；Ⅲ期17 例，Ⅳ期13 例。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、臨床分期等資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以進(jìn)行臨床回顧性分析比較。

對(duì)照組患者化療第1 天靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉，500 mg/m2，注射時(shí)間大于10 min，化療第1～3 天靜脈滴注順鉑注射液，75 mg/m2，給藥前2～16 h 和給藥后至少6 h 內(nèi)必需進(jìn)行充分的水化治療。治療組從化療第1 天開始口服吉非替尼片，250 mg/d。同時(shí)化療第1～3 天靜脈滴注順鉑注射液，用法用量同對(duì)照組。兩組均以3 周為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]

完全緩解（CR）：腫瘤全部消失，維持4 周以上；部分緩解（PR）：腫瘤減少大于50%，并維持4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤減少不超過50%；腫瘤進(jìn)展（RD）：腫瘤增大20%及以上。

客觀緩解率（ORR）=（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）/總例數(shù)

疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)＋SD 例數(shù)）/總例數(shù)

DEA方法的一個(gè)重要功能在于，可以通過找出投入要素的冗余和產(chǎn)出的不足，進(jìn)而有針對(duì)性地為戰(zhàn)略決策和發(fā)展路徑提供轉(zhuǎn)變的方向和程度。該研究更加注重投入最小和最小投入下高新技術(shù)企業(yè)利益最大化，所以分析中采用CCR模型。DMU4企業(yè)的純技術(shù)效率<1，說明該企業(yè)的投入存在一定的冗余，可通過投影分析比較發(fā)現(xiàn)投入無效率的要素，從而更好的為高新技術(shù)企業(yè)發(fā)展提供量化的參考依據(jù)。在此，借助軟件(DEA-SLOVER3.0)對(duì)DMU4高新技術(shù)企業(yè)進(jìn)行超效率DEA分析，運(yùn)行后的結(jié)果顯示如表4。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 中國(guó)癌癥化療患者生活質(zhì)量量表評(píng)分包括患者軀體如睡眠、乏力、食欲等；心理如醫(yī)護(hù)態(tài)度、焦慮、配合治療情緒等；社會(huì)如經(jīng)濟(jì)、交往等[10]?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)量表（KPS）評(píng)分：對(duì)兩組患者治療前后功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，80 分以上為非依賴級(jí)，即生活自理；50～70 分為半依賴級(jí)，即生活半自理；50 分以下為依賴級(jí)，即生活需要?jiǎng)e人幫助[7]。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室免疫指標(biāo) 收集所有患者治療前后血液，F(xiàn)icoll 密度梯度離心得到PBMC，標(biāo)記CD4+、CD8+等流式抗體（ThermoFisher Scientific），采用賽默飛Attune NxT 流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4細(xì)胞（CD4+）、CD8 細(xì)胞（CD8+）。

1.5.3 腫瘤標(biāo)志物 治療前后抽取患者空腹靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫標(biāo)瘤志物，包括癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。

1.5.4 血清細(xì)胞因子水平 治療前后抽取患者空腹靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）。

1.5.5 總生存率（OS）和無進(jìn)展生存率（PFS）隨訪兩組患者3 年，觀察兩組患者OS、PFS。OS 生存率：隨訪日期時(shí)存活例數(shù)占開始隨訪總例數(shù)的比值。PFS 生存率：隨訪日期時(shí)未發(fā)生腫瘤進(jìn)展或腫瘤相關(guān)死亡的病例數(shù)占開始隨訪總例數(shù)的比值。

1.6 不良反應(yīng)觀察

觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及類型，如肝腎功能、皮膚系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)等方面的不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組生活質(zhì)量相關(guān)評(píng)分比較

治療后，對(duì)照組軀體、心理、社會(huì)、總分均顯著低于治療前（P＜0.05），兩組KPS 評(píng)分顯著高于治療前（P＜0.05）。治療后治療組患者軀體、心理、社會(huì)、總分及KPS 評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組生活質(zhì)量相關(guān)評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on life quality related scores between two groups ()

表2 兩組生活質(zhì)量相關(guān)評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on life quality related scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組免疫指標(biāo)比較

治療后，治療組患者CD4+和CD4+/CD8+均顯著上升，CD8+下降（P＜0.05）；對(duì)照組 CD4+和CD4+/CD8+均顯著下降（P＜0.05），CD8+有上升趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，治療組患者CD4+和CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on immune indexes between two groups ()

表3 兩組免疫指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on immune indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，兩組CEA、NSE、VEGF 均顯著下降（P＜0.05）；且治療后治療組CEA、NSE、VEGF 水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）Table 4 Comparison on tumor markers between two groups ()

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）Table 4 Comparison on tumor markers between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組血清細(xì)胞因子比較

治療后，兩組患者IL-2、IL-6、TNF-α 和INFγ 顯著升高，而IL-4 顯著降低（P＜0.01）；且治療后，治療組IL-6 和INF-γ顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清細(xì)胞因子比較（）Table 5 Comparison on serum cytokines between two groups ()

表5 兩組血清細(xì)胞因子比較（）Table 5 Comparison on serum cytokines between two groups ()

與同組治療前比較：**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05**P <0.01 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組OS 和PFS 比較

隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組OS、PFS 中位生存時(shí)間分別為20.6、28 個(gè)月，對(duì)照組為16、19 個(gè)月。Log-rank(Mantel-Cox) test 結(jié)果顯示，治療組PFS 顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），而OS 雖有一定趨勢(shì)但無顯著性差異，見圖1。

圖1 兩組OS 和PFSFig.1 OS and PFS of two groups

2.7 治療期間兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生腹瀉1 例，皮疹2 例，肝功能異常2 例，惡心嘔吐4 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是30.0%；治療組發(fā)生腹瀉2 例，皮疹4 例，肝功能異常2 例，惡心嘔吐5 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是43.3%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較Table 6 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

目前，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療方式多采用順鉑類藥物化療，但化療所引起的不良反應(yīng)如免疫功能嚴(yán)重下降始終是化療無法逾越的溝壑[11]。尤其是肺癌多發(fā)病于老年人群，患者免疫功能本就脆弱，導(dǎo)致其對(duì)化療的耐受性不足[12]。甚者可能會(huì)打斷化療計(jì)劃。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，靶向治療藥物的應(yīng)用愈發(fā)廣泛，如吉非替尼是晚期非小細(xì)胞肺癌患者的主要藥物選擇[13-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合順鉑能有效治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率、疾病控制率顯著高于對(duì)照組。可見對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，吉非替尼聯(lián)合順鉑治療能有效改善患者病情，對(duì)于患者攜瘤生存，患者自身免疫系統(tǒng)是一個(gè)主要的方面。研究發(fā)現(xiàn)，治療組CD4+和CD4+/CD8+細(xì)胞顯著高于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組，治療組患者自身免疫系統(tǒng)明顯改善[15-16]。兩組治療后，治療組CD4+和CD4+/CD8+均顯著上升，CD8+顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組 CD4+和CD4+/CD8+均顯著下降，CD8+有上升趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，治療組患者CD4+和CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），表明吉非替尼聯(lián)合順鉑能有效改善患者的免疫功能。Th1 亞群分泌IL-2、INF-γ 并介導(dǎo)免疫功能，影響IL-4、IL-6 和IL-10 等細(xì)胞因子的分泌，對(duì)體液免疫功能起著重要的介導(dǎo)作用[17-20]。TNF-α 對(duì)免疫功能有調(diào)節(jié)作用，且可增強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，其在體內(nèi)、體外均能殺死腫瘤細(xì)胞，或抑制其增殖[21-22]。兩組患者治療后IL-2、IL-6、TNF-α 和INF-γ 顯著升高，而IL-4 顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。且治療組IL-6和INF-γ 顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），表明吉非替尼聯(lián)合順鉑對(duì)患者治療后炎癥及免疫功能有顯著改善作用[22]。VEGF 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，加快腫瘤發(fā)展，CEA、NSE 可用于腫瘤鑒別診斷、療效評(píng)價(jià)、病情監(jiān)測(cè)，是重要的腫瘤標(biāo)志物[24-25]。治療前兩組相關(guān)腫瘤標(biāo)志物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組CEA、NSE、VEGF 水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明吉非替尼聯(lián)合順鉑治療時(shí)，患者體液免疫狀況優(yōu)于化療及多靶點(diǎn)藥物治療。監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組患者均出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)，但組間比較差異無顯著性，提示吉非替尼在有效治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，改善自身免疫的狀況下，無顯著不良反應(yīng)。3 種藥物藥理作用機(jī)制中，培美曲塞抑制葉酸合成必須酶，破壞細(xì)胞葉酸依賴性代謝，抑制腫瘤生長(zhǎng)；順鉑通過與細(xì)胞核內(nèi)DNA 的堿基結(jié)合，形成3 種形式的交聯(lián)，造成DNA 損傷，破壞DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；靶向藥物吉非替尼塞主要作用于癌細(xì)胞S 期，而吉非替尼主要作用于癌細(xì)胞G0/G1期，可使細(xì)胞阻滯于G0～G1 期，從而發(fā)揮抗癌機(jī)制。臨床對(duì)于腫瘤患者多采用聯(lián)合用藥治療方式，減少不良反應(yīng)，改善患者耐受，提高治療效果[26-28]。

治療組無進(jìn)展生存率顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），表明吉非替尼治療能有效延緩?fù)砥诎┌Y患者的癌癥惡化進(jìn)展，表明吉非替尼是現(xiàn)代治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的優(yōu)選藥物。

值得關(guān)注的是，治療結(jié)局為部分緩解治療組有15 例，顯著高于對(duì)照組的8 例；但治療結(jié)局為完全緩解治療組為3 例、對(duì)照組為2 例，兩組基本無差異。且治療后治療組患者軀體、心里、社會(huì)及總分，以及KPS 評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；結(jié)果表明，接受吉非替尼治療的患者生活質(zhì)量明顯改善，可以非依賴自主生活；軀體、心理和社會(huì)評(píng)分都得到有效改善?？傊?，吉非替尼能有效改善攜瘤生存狀態(tài)，實(shí)體瘤體積明顯縮小，可以改善患者攜瘤生存時(shí)的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間及提高患者的治療信心。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合順鉑可有效治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，能提高ORR、DCR，改善患者攜瘤生活質(zhì)量，提高無進(jìn)展生存率，且無顯著不良反應(yīng)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突