沈聰 胡靜靜 王慧 陸軍 金杰妮 蔡兆斌

心力衰竭是一種臨床綜合征，主要癥狀包括呼吸困難、踝關(guān)節(jié)腫脹和疲勞等，還可能伴有其他體征，如頸靜脈壓升高、肺裂紋和外周水腫等[1]。缺鐵在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中很常見，且預(yù)后較差。相關(guān)研究表明，靜脈注射羧基麥芽糖鐵（ferric carboxymahose，F(xiàn)CM）除了可以糾正缺鐵性貧血，也對CHF 的預(yù)后有獲益[2-3]。FCM 作為一種新型的靜脈鐵劑，已經(jīng)在多個臨床研究中證明可以改善CHF患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量和運動能力等。本文就FCM 對CHF 患者獲益的最新進展作一綜述。

1 CHF 患者缺鐵的原因

研究表明，導(dǎo)致細胞缺鐵和全身缺鐵的機制存在差異[4]，在CHF 患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心肌缺鐵與全身性鐵穩(wěn)態(tài)生物標(biāo)志物的相關(guān)性較低，這表明心肌缺鐵可能不是由于全身性缺鐵引起的[5]，神經(jīng)激素激活是CHF患者的一個標(biāo)志性特征[6]，是造成CHF 患者心肌缺鐵的主要原因。研究表明，CHF 患者心肌中較低的鐵含量與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1 較低的mRNA 表達相關(guān)，這是鐵進入心肌細胞的主要途徑，心肌缺鐵可能是通過下調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1 激活神經(jīng)激素引起的[7]。這是CHF 患者容易導(dǎo)致缺鐵的一個重要原因。

1.1 鐵攝入量減少和鐵生物利用度低 研究發(fā)現(xiàn)，大約有35%～78%的CHF 患者營養(yǎng)不良[8]，而CHF 患者營養(yǎng)不良主要是由于蛋白質(zhì)攝入不足而出現(xiàn)鐵缺乏[9-10]。有研究表明，紐約心臟協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級患者的鐵攝入量明顯低于NYHA Ⅱ級者[11]，這表明隨著CHF 的進展，營養(yǎng)不良和鐵攝入量減少會更加嚴(yán)重。

鐵的吸收與鐵的生物利用度密切相關(guān)。鐵的生物利用度取決于鐵的消耗形式，血紅素鐵或非血紅素鐵具有不同的吸收機制[12]。血紅素鐵存在于動物食物來源的血紅蛋白和肌紅蛋白中，較容易被吸收，占總鐵吸收的20%～30%[13]，非血紅素鐵的腸道吸收較差，長期食用鐵生物利用度較低的食物，即使鐵的含量已經(jīng)較高，仍容易導(dǎo)致缺鐵。CHF 患者常由于基礎(chǔ)疾病較多，經(jīng)常被建議食用植物性飲食[14]，可能會導(dǎo)致CHF患者的鐵生物利用度比正常人低。

1.2 鐵的吸收減少 CHF 患者通?；加袪I養(yǎng)不良且鐵攝入量較少[8]，其缺鐵的原因可能不僅僅是由于鐵的攝入量減少，鐵的吸收減少也是導(dǎo)致CHF 患者缺鐵的一個重要因素。腸道功能受損、炎癥、TNF-α 的作用、胃酸過少和過度堿化等因素都會導(dǎo)致鐵吸收減少，從而導(dǎo)致CHF 患者缺鐵[15]。

1.3 鐵的丟失增加 鐵的丟失增加主要是由胃腸道出血造成的。研究表明，老年CHF 患者缺鐵的患病率明顯升高[16]，老年CHF 患者缺鐵幾乎都是由非飲食因素引起的[17]，其中最常見的原因是結(jié)直腸癌、結(jié)腸息肉和血管發(fā)育不良。在一些發(fā)展中國家，鉤蟲感染也是導(dǎo)致鐵的丟失增加的一個原因[18]。與普通人群相比，CHF 患者更容易受到胃腸道病變的影響，因為心力衰竭患者有多種胃腸道出血的危險因素，如年齡較大、患有多種疾病和使用多種藥物等。研究表明，在聯(lián)合使用抗血小板藥物時，會顯著增加胃腸道出血風(fēng)險[19]，而CHF 患者由于年齡較大，基礎(chǔ)疾病較多，經(jīng)常會聯(lián)合使用多種抗血小板藥物，這可能也是CHF 患者鐵丟失增加的一個原因。

2 FCM 的作用機制

FCM 是新一代靜脈鐵劑，是一種多核鐵（Ⅲ）-氫氧化物碳水化合物復(fù)合物，為水溶性棕色無定型粉末，相對分子量150 000 Da，約含1 000 個鐵原子，相對應(yīng)的鐵含量為24%～32%。FCM 的pH 為中性（5～7），并具有生理滲透壓。FCM 不含葡聚糖或修飾的葡聚糖，也不與葡聚糖抗體發(fā)生反應(yīng)[20]。具有單次給藥劑量大、起效快、不良反應(yīng)小、使用方便等優(yōu)點[21]，它周圍環(huán)繞著非葡聚糖碳水化合物殼——穩(wěn)定的FCM 復(fù)合物，F(xiàn)CM 可以在短時間內(nèi)（15 min）、大劑量（美國750 mg，歐盟1 000 mg）給藥，可及時提供患者所需的鐵量[22]，已在歐盟、美國、日本獲批，用于治療口服不耐受或療效不佳、非透析依賴性慢性腎病患者的缺鐵性貧血。FCM 也可用于治療其他原因（如胃腸道疾病、腫瘤、手術(shù)等）所致的缺鐵性貧血。FCM 的優(yōu)勢在于可以通過少量注射藥物給予患者大量鐵，這導(dǎo)致體內(nèi)鐵的替代速度更快，從而糾正貧血的效果更好。

FCM 給藥后，碳水化合物殼在血液中被α-淀粉酶不完全分解，然后巨噬細胞通過內(nèi)吞機制攝取FCM，通過該機制，碳水化合物殼和多核鐵核可以在內(nèi)溶酶體中完全分解，以釋放3 價鐵離子。國外一項研究納入了24 例輕度缺鐵性貧血患者，靜脈推注FCM 100、500、800、1 000 mg 超過15 min，在給藥后168 h 內(nèi)對藥物動力學(xué)鐵狀態(tài)參數(shù)進行評估[23]。血清鐵水平峰值出現(xiàn)在0.3～1.2 h。靜脈注射FCM 100 mg 后平均最大總血清鐵水平為36.9 μg/mL，500 mg 為154.1 μg/mL，1 000 mg 為306.4～317.9 μg/mL。以FCM 形式提供的鐵可以很快提供給不同的組織，包括骨髓、肝臟和脾臟等，分布容積約為3 L。在靜脈注射FCM 后24～72 h，血清總鐵水平降低。在靜脈注射FCM 60～96 h 后，大多數(shù)患者的血清總鐵水平降至正常范圍。FCM 的清除基本上是單指數(shù)的[24]，這表明作為FCM 的鐵沒有沉積在血清。FCM 的終末消除半衰期為7.4～12.1 h。

3 FCM 對心力衰竭患者的獲益

3.1 FCM 對心力衰竭患者臨床癥狀的改善 Okonko等[25]做了關(guān)于FCM 對計算的血漿容量狀態(tài)（plasma volumetric state，PVS）和臨床充血的影響研究，該實驗納入了459 例缺鐵的CHF 患者，這些患者被隨機分為兩組，一組注射FCM（304 例），另一組注射0.9%氯化鈉注射液（155 例），在第4、12、24 周時分別檢測患者體重并檢查充血的體征和癥狀。記錄是否存在外周水腫、肺充血（爆裂聲和啰音）和第三心音奔馬律、實際頸靜脈壓。該研究使用體重和血細胞比容，計算了436 例患者的PVS。在該研究開始前，F(xiàn)CM 組和安慰劑組的平均PVS 相似；分別比較FCM 組與安慰劑組的第4、12、24 周平均PVS，在第12 周時治療效果達到最佳且具有統(tǒng)計學(xué)意義；該研究記錄了患者的平均體重，F(xiàn)CM 組與安慰劑組相比，在第4 周時體重下降最明顯且具有統(tǒng)計學(xué)意義；該研究還記錄了患者的外周水腫情況的改善、頸靜脈擴張的改善、肺水腫的改善、第三心音奔馬律的改善等，但均未達到統(tǒng)計學(xué)意義。因此，該研究表明，靜脈使用FCM 可以通過改善CHF 患者的PVS、體重等指標(biāo)，改善CHF患者的心功能及預(yù)后。

3.2 FCM 對CHF 患者生活質(zhì)量和運動能力的影響國外一項研究以堪薩斯城心肌病問卷總評分評估靜脈使用FCM 對CHF 患者生活質(zhì)量的改善，該研究納入了760 例患者，分為FCM 組（454 例）和安慰劑組（306例），分別評估了這些患者第12、24 周時的問卷總評分。在第12 周時，F(xiàn)CM 組的問卷總評分平均改善為10.6 分，而安慰劑組為4.8 分，且FCM 組患者問卷總評分改善≥5、10、15 分的例數(shù)也顯著大于安慰劑組。第24 周時的問卷評估結(jié)果與第12 周時相似[26]。因此，該研究表明，靜脈使用FCM 治療，可以明顯改善CHF 患者的生活質(zhì)量。

CONFIRM-HF 試驗也評估了靜脈使用FCM 對CHF 患者生活質(zhì)量的改善，該研究納入了304 例CHF合并鐵缺乏的患者。該研究將患者以1∶1 的比例隨機接受FCM 或者安慰劑治療，F(xiàn)CM 組（152 例），安慰劑組（0.9%氯化鈉注射液，152 例）。該研究記錄了患者從研究開始到第24 周的6 min 步行試驗（6 minute walk test，6 MWT）距離的變化。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)CM 治療在第24 周時患者6 MWT 距離顯著延長[FCM 組與安慰劑組的差異為（33±11）m，P＜0.01]。該研究還記錄了患者靜脈使用FCM 后的NYHA 心功能分級、患者全球評估、健康相關(guān)生活質(zhì)量和疲勞評分等，相較于安慰劑組均有改善。因此，該研究表明，靜脈使用FCM 治療可以改善CHF 患者的生活質(zhì)量和心功能[27]。

EFFECT-HF 研究評估了靜脈使用FCM 對鐵缺乏的CHF 患者運動能力的影響，該研究將患者分為FCM組與對照組，該研究結(jié)果顯示在第24 周后FCM 組患者靜脈血氧分壓與對照組相比有明顯改善。此外，與對照組相比，F(xiàn)CM 組轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白和血紅蛋白改善更大[28]。因此，該研究表明，靜脈使用FCM治療，通過改善CHF 患者的靜脈血氧分壓、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清蛋白，對患者運動能力有明顯的改善。

3.3 FCM 對患者射血分數(shù)和心臟功能狀態(tài)的影響國外一項研究納入了565 例心力衰竭合并鐵缺乏的門診患者，這些患者使用靜脈注射FCM 治療，在給藥前后分析臨床、實驗室和超聲心動圖等參數(shù)[29]。FCM 給藥后，射血分數(shù)降低和保留的心力衰竭患者總鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血紅蛋白水平相對于給藥前分別增加了5、1.6、1.1 倍（P＜0.01），射血分數(shù)保留的心力衰竭患者鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加更多。在給藥后，患者的平均左心室射血分數(shù)（48%）相較給藥前（40%）提高（P＜0.01）。血漿肝酶、肌酐、腦鈉肽的水平均無明顯變化（均P＞0.05）。因此，靜脈使用FCM 可以改善心力衰竭合并鐵缺乏患者的射血分數(shù)和心功能狀態(tài)。

3.4 FCM 對CHF 患者貧血的改善 國外一項研究顯示，在70 例接受FCM 治療的NYHA 心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級的CHF 患者中，與治療前相比，F(xiàn)CM 治療后3 個月的轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清蛋白有顯著改善[30]。FCM的耐受性良好，未發(fā)生包括過敏反應(yīng)在內(nèi)的并發(fā)癥。因此，短期應(yīng)用FCM 對心力衰竭患者的貧血有顯著改善，且未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。有研究表明，靜脈鐵劑可以改善心力衰竭患者的缺鐵，而特定的口服鐵劑則不能改善CHF 患者的缺鐵[31]。

3.5 FCM 對CHF 患者住院率及死亡率的影響 國外一項對來自4 項隨機、安慰劑對照試驗的個體患者數(shù)據(jù)分析，評估了839 例射血分數(shù)降低型心力衰竭和缺鐵性貧血患者的數(shù)據(jù)[32]。接受FCM 治療的患者心血管相關(guān)住院率和死亡率、CHF 的再住院率和心血管死亡率均有顯著降低，復(fù)發(fā)性心血管住院率和全因死亡率也顯著降低。在這些對照試驗中，患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的超敏反應(yīng)。

4 小結(jié)

缺鐵在CHF 患者中的非常常見，且大多數(shù)患者預(yù)后較差。靜脈使用FCM 治療對CHF 合并缺鐵性貧血的患者有獲益，以上幾項研究表明，靜脈使用FCM 治療對CHF 患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量和運動能力、射血分數(shù)和心臟功能狀態(tài)等方面均有獲益。靜脈使用FCM 治療未來可能會成為CHF 患者治療方案的一個重要補充，但是在CHF 患者中常規(guī)、長期使用FCM 的安全性等方面，目前國內(nèi)外的臨床研究均較少，需要進一步研究證實。