劉建兵?岳中瑾?尚攀峰?劉雅婷?常宏

通信作者簡介：岳中瑾，博士研究生，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科首席專家、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。甘肅省泌尿系疾病臨床醫(yī)學(xué)中心副主任，國家自然科學(xué)基金評審專家，教育部科技項目評審專家。目前任中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會委員，甘肅省醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會主任委員，甘肅省抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會主任委員，甘肅省領(lǐng)軍人才。主編出版《尿道狹窄》，參編《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》《重建泌尿外科學(xué)》《尿道外科學(xué)》《尿道修復(fù)重建外科學(xué)》等多部專著；發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇；主持完成國家級課題1項，省部級課題多項。獲省級科研獎項6項，其中甘肅省科學(xué)技術(shù)進步獎一等獎2項，甘肅省科學(xué)技術(shù)進步獎三等獎1項。發(fā)明國家實用新型專利4項。

【摘要】 轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）預(yù)后差且治療難度大。近年免疫治療策略快速發(fā)展，mUC患者的預(yù)后得到明顯改善，但單一的免疫檢查點抑制劑（ICIs）療效有限，部分ICIs單藥治療mUC的適應(yīng)證也在近年被撤銷。因此基于ICIs的聯(lián)合方案成為治療mUC的研究熱點。目前多項ICIs聯(lián)合化學(xué)治療、抗體偶聯(lián)藥物以及雙免疫治療多線治療mUC的臨床研究證明了聯(lián)合方案有較好的發(fā)展前景。該文總結(jié)了近期ICIs聯(lián)合方案治療mUC的相關(guān)研究進展，供臨床醫(yī)師實踐參考。

【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；免疫檢查點抑制劑；聯(lián)合治療

Progress in immune checkpoint inhibitor-based combined regimens in the treatment of metastatic urothelial carcinoma Liu Jianbing， Yue Zhongjin， Shang Panfeng， Liu Yating， Chang Hong. Department of Urology， Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730030，China

Correspondence author， Yue Zhongjin， E-mail： yuezj@lzu.edu.cn

【Abstract】 Metastatic urothelial carcinoma （mUC） yields poor prognosis and is difficult to treat. Immunotherapy strategies have developed rapidly in recent years， and clinical prognosis of mUC patients has been significantly improved. However， immune checkpoint inhibitors （ICIs） alone have limited efficacy， and some ICIs monotherapy indications for mUC have also been withdrawn in recent years. Therefore， combined therapy based on ICIs has become a research hotspot in the treatment of mUC. At present， multiple clinical studies of ICIs combined with chemotherapy， antibody-drug conjugates， and dual immunotherapy for multiple lines of treatment of mUC have proved that combined therapy possesses promising development prospect. In this article， latest progress in ICI-based combined treatment for mUC was reviewed， aiming to provide reference for clinicians.

【Key words】 Metastatic urothelial carcinoma； Immune checkpoint inhibitor； Combined therapy

轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）預(yù)后較差，5年生存率僅為6%，是導(dǎo)致尿路上皮癌（UC）患者快速死亡的主要原因［1］。自20世紀80年代后期以來，mUC治療方案主要是基于順鉑的聯(lián)合化學(xué)治療方案，可將患者中位生存期延長至14個月，但復(fù)發(fā)和進展的發(fā)生率仍然很高［2］。并且30%～50%的mUC患者不適合基于順鉑的化學(xué)治療而選用療效較差的替代方案治療，因此尋找更有效且安全的補充方案是非常有必要的［3］。隨著近年來個體化精準治療的發(fā)展，靶向治療、免疫治療等方式成為國內(nèi)外研究熱點。細胞程序性死亡受體-1（PD-1）及細胞程序性死亡配體1（PD-L1）的異常表達與UC的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)，并且近年免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合其他方案治療mUC的效果顯著［4-6］。本文對ICIs聯(lián)合其他治療方案在mUC中的治療應(yīng)用進行總結(jié)，以供臨床醫(yī)師實踐參考。

一、ICIs藥物研究進展

阻斷PD-1/PD-L1相互作用，可以促進T淋巴細胞的抗腫瘤作用，保護T淋巴細胞抑制腫瘤細胞的能力，自2016年5月，阿替利珠單抗（atezolizumab）、納武利尤單抗（nivolumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）、阿維單抗（avelumab）及帕博利珠單抗（pembrolizumab）先后獲得FDA對于一線及二線治療mUC及開展相關(guān)臨床試驗的批準。而隨著主體為亞洲患者的2項臨床試驗（BGB-A317-204、POLARIS-03）獲得積極結(jié)果，替雷利珠單抗及特瑞普利單抗也在國內(nèi)獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于mUC的治療［7-8］。

遺憾的是，度伐利尤單抗的Ⅲ期臨床試驗（DANUBE試驗）未能達到主要終點，并未明顯改善患者的總生存期（OS），其二線治療mUC的適應(yīng)證被撤回［9］。同時阿替利珠單抗Ⅲ期臨床試驗（IMvigor211）結(jié)果也并不理想，相比于化學(xué)治療，阿替利珠單抗并未明顯改善PD-L1高表達（IC 2/3，即腫瘤細胞或者腫瘤浸潤的免疫細胞中PD-L1表達≥5%）患者中位總生存期（mOS）（11.1個月vs. 10.6個月）［10-11］。因此，阿替利珠單抗用于二線治療接受鉑類化學(xué)治療進展的mUC的適應(yīng)證在2021年3月被撤回，而為了獲得一線治療mUC患者的完全批準，一項驗證性Ⅲ期IMvigor130研究開展以評估阿替利珠單抗療效［12］。雖然該研究改善患者的無進展生存時間（PFS），但2023年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)癌癥腫瘤研討會（ASCO-GU）公布了OS的最終結(jié)果（表1），顯示阿替利珠單抗單藥及聯(lián)合化學(xué)治療與單純化學(xué)治療相比，入組患者的OS獲益仍沒有得到提高［13-14］。鑒于此次研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA再次撤回阿替利珠單抗一線治療不能耐受含順鉑化學(xué)治療且PD-L1高表達或不耐受任何鉑類化學(xué)治療（無論PD-L1狀態(tài)如何）mUC的適應(yīng)證。目前國內(nèi)外用于治療mUC的ICIs研究進展見表2。

二、聯(lián)合化學(xué)治療

一項Ⅲ期臨床試驗（KEYNOTE-361）納入

1 010例初治的mUC患者，旨在評估一線帕博利珠單抗單獨或聯(lián)合化學(xué)治療（吉西他濱、順鉑或卡鉑）與化學(xué)治療對既往未經(jīng)治療的mUC患者的療效。結(jié)果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療組與化學(xué)治療組的PFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，帕博利珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療組的mPFS為8.3個月，化學(xué)治療組為7.1個月（P = 0.003 3，未達到閾值P = 0.001 9）；帕博利珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療組的mOS為17.0個月，而化學(xué)治療組的mOS為14.3個月（P = 0.040 7，未達到閾值P = 0.014 2）。

在化學(xué)治療方案中加入帕博利珠單抗并不會改善OS和PFS，基于此次研究數(shù)據(jù)，Powles等［15］也并不推薦將聯(lián)合化學(xué)治療廣泛應(yīng)用于晚期UC的治療。遺憾的是，該研究中并未進行頭對頭的比較試驗，以致無法確定帕博利珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療與其他免疫治療方案和化學(xué)治療方案相比的優(yōu)劣性。而評價阿替利珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療效果的IMvigor130 Ⅲ期試驗的最終OS數(shù)據(jù)也在ASCO-GU 2023大會上公布（表1），阿替利珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療組的mOS與化學(xué)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（16.1個月vs. 13.4個月，P = 0.023，未達到閾值P = 0.021）。該結(jié)果與KEYNOTE-361研究得到的結(jié)果（17.0個月vs. 14.3個月）非常相似，可能提示了化學(xué)治療藥物與PD-1或PD-L1抑制劑的聯(lián)合效果并無差異。而關(guān)于順鉑與ICIs的結(jié)合是否比卡鉑更好，從總的鉑類化學(xué)治療來觀察OS，無論患者接受順鉑（HR 0.76，95%CI 0.57～1.01）還是卡鉑（HR 0.89，95%CI 0.74～1.08）均未增加獲益，但順鉑相較于卡鉑表現(xiàn)得稍有優(yōu)勢［13］。

另外在早期的研究中，白蛋白紫杉醇對接受含鉑化學(xué)治療后進展的mUC患者顯示了一定的抗腫瘤活性［16］。近期Tsung等［17］開展的一項Ⅱ期臨床試驗納入了36例不耐受鉑類治療的mUC，旨在評價帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇對mUC的療效，中位隨訪時間為19.7個月，結(jié)果顯示ORR為50%［18/36，其中完全緩解（CR）3例，部分緩解（PR）15例］，結(jié)果超過了45%的主要結(jié)果閾值，達到了該研究的主要終點。而mPFS為6.8個月，mOS為18.2個月，未達到次要終點。此次對于化學(xué)免疫療法的新探索可能為不耐受鉑類化學(xué)治療的mUC提供了一種有效的選擇。但值得注意的是，該研究來自單一機構(gòu)、樣本量小，且大多數(shù)患者為男性，結(jié)果可能存在偏倚，后續(xù)研究應(yīng)該擴大樣本量以獲得更有力的證據(jù)。

三、聯(lián)合抗體偶聯(lián)藥物治療

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是近年來腫瘤學(xué)發(fā)展最快的藥物類別之一，相比于傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物，ADC具有更高的靶向性和毒殺效率［18］。因此對正常細胞的損傷更小，且能夠減少藥物劑量和不良反應(yīng)，而這些優(yōu)點與ICIs也非常相似。近年來包括針對EV（Nectin-4靶點）、SG（Trop2靶點）、曲妥珠單抗［人表皮因子受體-2（HER2）靶點］以及維迪西妥單抗（HER2靶點）在內(nèi)的ADC與ICIs聯(lián)合方案對mUC顯示出明顯的療效和較高的安全性。

1. EV

一項EV-103Ⅰb/Ⅱ期多隊列研究的隊列A中，納入45例先前未經(jīng)治療的、不適用順鉑治療的mUC患者接受了EV和帕博利珠單抗聯(lián)合治療，結(jié)果顯示非常驚人，ORR為73.3%（33/45），CR為15.6%（7/45），并且所有患者均未出現(xiàn)明顯的原發(fā)疾病進展。近90%患者第一次腫瘤評估表明反應(yīng)持久，mOS和mDOR均超過2年（分別為26.1、25.6個月）［19］。近期發(fā)表了隊列K中149例患者的數(shù)據(jù)，患者接受EV單藥或聯(lián)合帕博利珠單抗治療，結(jié)果顯示聯(lián)合方案ORR達64.5%。患者發(fā)生皮膚反應(yīng)及周圍神經(jīng)病變治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高（分別為67.1%、60.5%）［20］。

研究中的患者是符合特定納入標準的患者，因此這些結(jié)果可能不適用于其他類型的患者，有必要進一步擴大研究范圍，以確定這種組合方案的更廣泛適用性和效果，且這種組合方案證明了它可能存在的高反應(yīng)率、初始耐受性和毒性，而由于神經(jīng)病變的發(fā)展，因此值得考慮EV的最佳治療持續(xù)時間，相關(guān)研究（NCT03288545）對此聯(lián)合方案在一線及二線治療的不良反應(yīng)評估正在進行中，見表3。聯(lián)合治療方案有望解決一線mUC中替代方案缺乏的需求，其對比化學(xué)治療的療效和安全性將于正在進行的臨床試驗（NCT04223856）中進一步評估。

2. SG

在之前的研究中（TROPHY-U-01）SG單藥療法在治療經(jīng)過鉑類的化學(xué)治療和ICIs治療后進展的mUC患者中顯示出顯著的抗瘤活性和可控的安全性（ORR為27%，mOS為11個月）［21］。而該研究的隊列3旨在評價SG與帕博利珠單抗聯(lián)用作為二線療法治療mUC患者的中期療效和安全性結(jié)果，該研究納入了41例鉑類化學(xué)治療后在12個月內(nèi)出現(xiàn)進展的患者，經(jīng)過12.5個月（0.9～24.6個月）的隨訪，ORR為41%。CR為20%，mDOR為11.1個月。61%的患者出現(xiàn)了≥

3級的治療相關(guān)不良反應(yīng)，包括中性粒細胞減少癥（37%）、腹瀉（20%）、貧血（20%），無患者發(fā)生治療相關(guān)的死亡［22］。SG聯(lián)合帕博利珠單抗方案對鉑類化學(xué)治療后病情進展且初次接受免疫治療的mUC患者有明顯療效，總體安全狀況可控。與此同時，該試驗存在樣本量小、隨訪時間短的局限性，但總體數(shù)據(jù)支持進一步評估SG ICIs在mUC中的聯(lián)用。此外，SG聯(lián)合免疫治療用于不符合順鉑治療條件的mUC患者的相關(guān)試驗（NCT04863885）正在進行中。

3. HER2靶點

DS8201-A-U105是一項探索曲妥珠單抗聯(lián)合納武利尤單抗用于HER2陽性的UC Ib期研究，其中隊列3為30例HER2高表達［免疫組織化學(xué)染色（IHC）++～+++］的mUC患者。結(jié)果顯示ORR為36.7%（其中CR 13.3%、PR 23.3%），中位緩解持續(xù)時間（mDOR）、mPFS及mOS分別為13.1、6.9及11.0個月［23］。研究證明了此種聯(lián)合方案在HER2高表達的患者中有一定的療效，但研究納入的樣本量較少且因為開放性標簽的原因可能存在一些觀察者偏倚及交互偏倚。另一項基于中國患者的Ⅰb/Ⅱ期研究（RC48-C014）對維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗在mUC患者中的療效及安全性進行評估，2022ASCO-GU更新了該研究ORR及安全性的結(jié)果。試驗納入32例mUC患者，19%的患者HER2表達呈陽性（IHC++～+++），56%的患者PD-L1 聯(lián)合陽性分數(shù)（CPS）≥1?？傮wORR為75%（24/32），CR為15%（5/32）。ORR在HER2（+++）患者中為100%，在HER2（++）患者中為77.8%，HER2（+）患者為66.7%，HER2（-）患者為50.0%。ORR在PD-L1 CPS≥1的患者中為97.1%，在CPS < 1的患者中為50%。在該研究中，患者最常見治療相關(guān)不良反應(yīng)為厭食（72%）、虛弱（56%）、轉(zhuǎn)氨酶水平升高（56%）、周圍感覺神經(jīng)病變（56%）、脫發(fā)（52%）、惡心（36%）和貧血（32%），最常見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)是肺炎（20%）［24］。結(jié)果表明維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗同樣具有良好的療效和可控的安全性。值得注意的是，聯(lián)合方案在HER2（++～+++）患者中顯示出更好的治療效果。四川大學(xué)華西醫(yī)院的Xu等［25］報道了1例HER2（+++）的mUC患者經(jīng)維迪西妥單抗聯(lián)合帕博利珠單抗三線治療后實現(xiàn)完全緩解，且三線治療期間未出現(xiàn)3級或4級不良事件或腎損傷加重。對于HER2陽性的mUC，HER2靶向ADC聯(lián)合ICIs顯示出良好的前景。在國內(nèi)，維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗已成為一線治療mUC的推薦方案。

四、雙免疫聯(lián)合治療

細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）會影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死腫瘤細胞的能力。伊匹木單抗（ipilimumab）及曲美木單抗（tremelimumab）能有效阻滯CTLA-4的分子，從而激活免疫系統(tǒng)，增強免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞的作用。其中DANUBE試驗比較了度伐利尤單抗單用、度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗和化學(xué)治療這3種方案在mUC一線治療的效果，結(jié)果顯示度伐利尤單抗單用或聯(lián)合曲美木單抗均未達到改善OS的主要終點［9］。這一結(jié)果也致使了前文所提的度伐利尤單抗在二線治療mUC的適應(yīng)證被撤回。2019年一項CheckMate 032的擴展隊列研究納入274例鉑類化學(xué)治療后進展的mUC患者，并將其隨機分配至納武利尤單抗單藥組（3 mg/kg），或4個周期的聯(lián)合治療組（3 mg/kg 納武利尤單抗+1 mg/kg 伊匹木單抗（Nivo3+ipi1組），或1 mg/kg?納武利尤單抗+3 mg/kg 伊匹木單抗（Nivo1+ipi3組），之后給予納武利尤單抗維持治療（3 mg/kg）。隨訪8個月后結(jié)果顯示，Nivo1+ipi3組患者的ORR為38.0%，而納武利尤單抗單藥組為25.6%，Nivo3+ipi1為26.9%。Nivo1+ipi3組相比Nivo3+ipi1組與納武利尤單抗單藥組的PFS和OS也有所改善（中位PFS分別為4.9、2.8、2.6個月，中位OS分別為15.3、9.9、7.4個月），但組間比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合治療組中，3級及以上治療相關(guān)毒性以及嚴重不良事件的發(fā)生率更高，這也與早期的觀點一致［26-27］。

基于前期試驗發(fā)現(xiàn)雙檢查點抑制劑可使mUC患者結(jié)果得到改善，特別在使用較高劑量的伊匹木單抗時（如Nivo1+ipi3）。隨后的TITAN-TCC研究旨在基于初始免疫治療反應(yīng)對后續(xù)治療進行分層，2022ASCO-GU公布了該實驗隊列2的試驗結(jié)果，83例既往鉑類治療失敗后的mUC患者，初始應(yīng)用納武利尤單抗無效或進展的患者（8周時評估）加用伊匹木單抗 3 mg/kg，獲得CR或PR的患者可繼續(xù)納武利尤單抗單藥治療［5， 28］。對初始治療無效及進展的患者加用伊匹木單抗治療，總體ORR為32.5%，并且PD-L1陽性（腫瘤細胞PD-L1≥1%）患者的ORR高于陰性患者（46% vs. 24%），其中納武利尤單抗初始治療無效的患者，加用伊匹木單抗治療后有31%患者獲得緩解，而初始進展的患者加強治療后ORR為19%。而總研究組的mPFS為1.9個月，mOS為7.6個月，最終的療效仍然沒有取得突破［29］。但這種二線治療的篩選策略目的是在保證免疫療效的前提下，有效規(guī)避過量藥物所導(dǎo)致的相關(guān)毒性反應(yīng)。這也說明了對于雙免疫聯(lián)合治療還需更多的相關(guān)研究對其療效、安全性及最佳聯(lián)合劑量進行驗證，目前納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對比納武利尤單抗聯(lián)合化學(xué)治療及單獨化學(xué)治療效果的臨床試驗（NCT03036098）正在進行中。

五、結(jié) 語

目前對于mUC患者的治療逐漸偏向個體化、精準化，近年ICIs相關(guān)聯(lián)合方案在治療mUC中的應(yīng)用愈加常見且療效顯著，在PD-L1陽性表達的mUC患者中尤為明顯。此外，不同研究PD-L1陽性表達的判定標準并不一致，這使得從ICIs治療方案中篩選能夠獲益的最佳患者群體存在一定困難。ICIs治療方案還需要大量相關(guān)研究對其療效及目標群體進行驗證，以探索mUC不同患者群體的最佳治療方案，從而提高其生存質(zhì)量。

參 考 文 獻

［1］ Del Bene G， Sternberg C N. Systemic chemotherapy in muscle invasive and metastatic bladder cancer： present and future. Urologia， 2017， 84（3）： 130-141.

［2］ Hoffman-Censits J， Maldonado L. Targeted treatment of locally advanced and metastatic urothelial cancer： enfortumab vedotin in context. OncoTargets Ther， 2022， 15： 1519-1529.

［3］ Katims A B， Reisz P A， Nogueira L， et al. Targeted therapies in advanced and metastatic urothelial carcinoma. Cancers， 2022， 14（21）： 5431.

［4］ van Wilpe S， Gerretsen E C F， van der Heijden A G， et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating immune cells in urothelial cancer of the bladder. Cancers， 2020， 12（9）： 2692.

［5］ Sharma P， Retz M， Siefker-Radtke A， et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy （CheckMate 275）： a multicentre， single-arm， phase 2 trial. Lancet Oncol， 2017， 18（3）： 312-322.

［6］ Powles T， Park S H， Voog E， et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med， 2020， 383（13）： 1218-1230.

［7］ Ye D， Liu J， Zhou A， et al. Tislelizumab in Asian patients with previously treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Cancer Sci， 2021， 112（1）： 305-313.

［8］ Sheng X， Chen H， Hu B， et al. Safety， efficacy， and biomarker analysis of toripalimab in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma： results from a multicenter phase II trial POLARIS-03. Clin Cancer Res， 2022， 28（3）： 489-497.

［9］ Powles T， van der Heijden M S， Castellano D， et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable， locally advanced or metastatic urothelial carcinoma （DANUBE）： a randomised， open-label， multicentre， phase 3 trial. Lancet Oncol， 2020， 21（12）： 1574-1588.

［10］ Powles T， Durán I， van der Heijden M S， et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma （IMvigor211）： a multicentre， open-label， phase 3 randomised controlled trial. Lancet， 2018， 391（10122）： 748-757.

［11］ van der Heijden M S， Loriot Y， Durán I， et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma： a long-term overall survival and safety update from the phase 3 IMvigor211 clinical trial. Eur Urol， 2021， 80（1）： 7-11.

［12］ Galsky M D， Arija J á A， Bamias A， et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer （IMvigor130）： a multicentre， randomised， placebo-controlled phase 3 trial. Lancet， 2020， 395（10236）： 1547-1557.

［13］ Bamias A， Davis I， Galsky M， et al. Updated Overall Survival （OS） with atezolizumab （atezo） monotherapy vs. chemotherapy in untreated locally advanced or metastatic Urothelial Carcinoma （mUC） in the Phase III IMvigor130 study. Eur Urol Open Sci， 2021， 33： S201-S202.

［14］ Galsky M D， Arija J A A， De Santis M， et al. Atezolizumab （atezo） + platinum/gemcitabine （plt/gem） vs placebo + plt/gem for first-line （1L） treatment （tx） of locally advanced or metastatic urothelial carcinoma （mUC）： final OS from the randomized phase 3 IMvigor130 study. J Clin Oncol， 2023， 41（6_suppl）： LBA440.

［15］ Powles T， Cs?szi T， ?zgüro?lu M， et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma （KEYNOTE-361）： a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol， 2021， 22（7）： 931-945.

［16］ Tian Y， Liu Z， Wang J， et al. Nanomedicine for combination urologic cancer immunotherapy. Pharmaceutics， 2023， 15（2）： 546.

［17］ Tsung I， Green E， Palmbos P， et al. A phase 2 trial of nab-paclitaxel in combination with anti-PD1 therapy in advanced urothelial cancer. J Urol， 2023， 209（1）： 121-130.

［18］ Nagayama A， Ellisen L W， Chabner B， et al. Antibody-drug conjugates for the treatment of solid tumors： clinical experience and latest developments. Targ Oncol， 2017， 12（6）： 719-739.

［19］ Hoimes C J， Flaig T W， Milowsky M I， et al. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab in previously untreated advanced urothelial cancer. J Clin Oncol， 2023， 41（1）： 22-31.

［20］ Milowsky M I， O’Donnell P H， Hoimes C J， et al. Patient-reported outcomes （PROs） in cisplatin-ineligible patients （pts） with locally advanced or metastatic urothelial cancer （la/mUC） treated with enfortumab vedotin （EV） alone or in combination with pembrolizumab （P） in the phase 1b/2 EV-103 Cohort K study. J Clin Oncol， 2023， 41（6 suppl）： 439.

［21］ Tagawa S T， Balar A V， Petrylak D P， et al. TROPHY-U-01： a phase II open-label study of sacituzumab govitecan in patients with metastatic urothelial carcinoma progressing after platinum-based chemotherapy and checkpoint inhibitors. J Clin Oncol， 2021， 39（22）： 2474-2485.

［22］ Grivas P， Pouessel D， Park C， et al. Primary analysis of TROPHY-U-01 cohort 3， a phase 2 study of sacituzumab govitecan （SG） in combination with pembrolizumab （Pembro） in patients （pts） with metastatic urothelial cancer （mUC） that progressed after platinum （PT）-based therapy. J Clin Oncol， 2023， 41（6_suppl）： 518.

［23］ Galsky M D， Del Conte G， Foti S， et al. Primary analysis from DS8201-A-U105： A phase 1b， two-part， open-label study of trastuzumab deruxtecan （T-DXd） with nivolumab （nivo） in patients （pts） with HER2-expressing urothelial carcinoma （UC）. J Clin Oncol， 2022， 40（6 suppl）： 438.

［24］ Zhou L， Xu H， Li S M， et al. Study RC48-C014： Preliminary results of RC48-ADC combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. J? Clin Oncol， 2022， 40（6 suppl）： 515.

［25］ Xu Z， Ma J， Chen T， et al. Case report： the remarkable response of pembrolizumab combined with RC48 in the third-line treatment of metastatic urothelial carcinoma. Front Immunol， 2022， 13： 978266.

［26］ Sharma P， Siefker-Radtke A， de Braud F， et al. Nivolumab Alone and With Ipilimumab in Previously Treated Metastatic Urothelial Carcinoma： checkmate 032 Nivolumab 1 mg/kg Plus Ipilimumab 3 mg/kg Expansion Cohort Results. J Clin Oncol， 2019， 37（19）： 1608-1616.

［27］ 劉光德， 呂志誠. 免疫檢查點抑制劑的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)及其治療. 新醫(yī)學(xué)， 2019， 50（11）： 809-812.

［28］ Sharma P， Callahan M K， Bono P， et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma （CheckMate 032）： a multicentre， open-label， two-stage， multi-arm， phase 1/2 trial. Lancet Oncol， 2016， 17（11）： 1590-1598.

［29］ Grimm M O， Schmitz-Dr?ger B J， Zimmermann U， et al. Tailored immunotherapy approach with nivolumab in advanced transitional cell carcinoma. J Clin Oncol， 2022， 40（19）： 2128-2137.

（收稿日期：2023-03-07）

（本文編輯：林燕薇）