孫志方 鐘 艷 劉 婷 崔 欣 李秀敏

根據(jù)NCCN臨床實踐指南，復發(fā)子宮頸癌的治療包括放療±化療或手術[1-2]。臨床工作中，對宮頸癌術后盆腔復發(fā)不能手術或不愿手術的患者選擇補救根治性放療聯(lián)合化療[3]。目前放療同步或序貫化療對宮頸癌術后盆腔復發(fā)患者的治療療效尚不明確。本研究探討同步放化療（CCRT）和序貫放化療（SCRT）對宮頸癌術后盆腔復發(fā)患者的近期、遠期生存影響及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究（倫理審批編號：KY-2220），選取2012 年11 月1 日-2018年11 月1 日本醫(yī)院收治的202 例宮頸癌術后復發(fā)患者，98 例接受CCRT患者和104 例接受SCRT患者。①納入標準：根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟2009 分期標準，初治為經(jīng)病理確診的IA1-ⅡA2 期行手術治療的宮頸癌患者，手術前及手術后均未接受體外放療；根據(jù)病理或影像診斷為復發(fā)性宮頸癌的患者。②排除標準：治療完成后3 個月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤的患者；首次治療完成后出現(xiàn)腫瘤持續(xù)性未控的患者；遠處轉移經(jīng)CT或胸片/胸部CT證實的患者；中途放棄治療的患者。所有患者于檢查和治療前均簽署知情同意書。202 例患者年齡31～78 歲，其中CCRT組患者年齡31～75 歲，SCRT組患者年齡33～78 歲。兩組復發(fā)宮頸癌患者一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 202例復發(fā)宮頸癌患者一般臨床病理特征

1.2 治療方法

1.2.1 復發(fā)前治療 患者接受全子宮切除術3 例；改良廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結切除術30 例；廣泛子宮切除+盆腔淋巴就清掃術±腹主動脈旁淋巴結清掃術169 例?；颊呤中g后108 例患者接受化療2～4 周期，112 例患者接受后裝放射治療，陰道黏膜下0.5 cm：21 Gy。

1.2.2 復發(fā)后放療 所有患者均進行體外放療，輔以化療。放療采用傳統(tǒng)的盆腔對穿野放療124例，調強放療78 例。盆腔對穿野放療分為盆腔兩野，處方劑量50 Gy（2 Gy/次，每周五次，1 野1次）。調強放療（IMRT）由兩名婦科腫瘤醫(yī)師共同對CT圖像上大體腫瘤體積（GTV）、計劃靶體積（PTV），淋巴引流區(qū)PTV2 和危及器官（膀胱、小腸、股骨頭和直腸）進行勾畫。GTV定義為腫瘤的范圍以及盆腔陽性淋巴結。PTV被定義為CTV左右方向外擴0.5 cm，PTV的處方劑量為50.4 Gy（1.8 Gy/次，每周五次）；PTV2 處方劑量56 Gy（2.0 Gy/次，每周五次）；PGTV處方劑量61.6 Gy（2.2 Gy/次，每周五次）。PTV、PTV2、PGTV的處方劑量達到36、40、44 Gy后給予縮野后再給予PTV：14.4 Gy、PTV2：16 Gy、PGTV：17.6 Gy。后裝放療予以陰道黏膜下0.5 cm：21 Gy（7Gy/次，每周一次），當日不執(zhí)行體外放療。

1.2.3 復發(fā)后化療 CCRT組中化療采用順鉑（國藥準字：H37021356，40 mg/m2）增敏化療，每周一次，執(zhí)行4～6 周期。對于同步化療小于4周期化療的患者，放療后繼續(xù)補充SCRT組化療方案2～4 周期。SCRT組采用順鉑（國藥準字：H37021356，75 mg/m2）和紫杉醇（紫素，國藥準字：H10980069，150 mg/m2）。于放療前執(zhí)行1～2周期，放療后執(zhí)行2～4 周期。

1.3 毒性評估 根據(jù)美國國立癌癥研究所的常用毒性標準NCI 3.0 版標準，對急性和晚期毒性（發(fā)生＞3 個月）進行了評價。

1.4 療效評估 應用婦科查體結合影像檢查（超聲、CT和/或PET/CT）評估兩組患者的治療反應。近期療效：完全緩解（CR）為所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解（PR）為：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4 周。治療有效率=[（CR+PR）/總數(shù)]×100%。

1.5 隨訪 所有患者在放療期間至少每周評估一次。放射治療后，患者第1 個月進行首次隨訪檢查，在2 年內(nèi)1 次/3 個月，第2～5 年1 次/6 個月，超過5 年后1 次/12 個月。隨訪期間，共18 例患者失訪，隨訪時間截至2022 年10 月20 日。無進展生存時間（PFS）：患者開始治療至疾病進展或疾病尚未進展的末次隨訪時間。累積生存率（OS）：從初次治療至死亡或存活患者末次隨訪的時間。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，分類變量應用Fisher精確檢驗或卡方檢驗進行比較。采用Kaplan-Meier方法進行生存分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 腫瘤近期療效 CCRT組患者的有效應答率CR+PR、CR均高于SCRT組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組間PR率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者近期療效比較

2.2 生存 CCRT組中位隨訪時間55 個月（10～120 個月），SCRT組患者40 個月（9～120 個月）。所有患者5 年OS為38.1%（9～120 個月）。其中CCRT組患者的1、3、5 年PFS率分別為85.7%、57.1%、27.6%，OS率分別為96.9%、71.4%、46.9%。SCRT組的1、3、5年PFS率分別為85.6%、39.4%、21.2%，OS率分別為95.2%、59.6%、29.8%。CCRT組的3、5年PFS率明顯高于SCRT組（3年：57.1%vs.39.4%，χ2=7.102，P=0.008；5年：27.6% vs. 21.2%，χ2=4.184，P=0.041）。CCRT組患者的5年OS率明顯高于SCRT組（46.9% vs 29.8%，χ2=8.135，P=0.004）。盡管如此，兩組患者1年PFS率差異無統(tǒng)計學意義（85.7% vs 85.6%，χ2=0.024，P=0.877）；1、3年OS率無統(tǒng)計學差異（96.9% vs 95.2%，χ2=0.393，P=0.531；71.4%vs 59.6%，χ2=3.386，P=0.066）。

2.3 放射性毒性 CCRT組患者較SCRT組出現(xiàn)較重的血液毒性（≥2級骨髓抑制），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者在急性及晚期放射性直腸炎和放射性膀胱炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者放射毒性比較 例(%)

3 討 論

放化療是復發(fā)宮頸癌的主要治療方式，放療、化療聯(lián)用的治療順序及時機一直是研究熱點[4]。臨床上常用的放療、化療聯(lián)用方式為CCRT和SCRT，目前關于放療同步與序貫化療在宮頸癌的臨床對比研究多集中在中晚期宮頸癌和宮頸癌術后補充治療[5-6]。曹主根等[5]研究結果顯示CCRT組患者的1、3 年生存率均較SCRT組高，差異有顯著統(tǒng)計學意義，但CCRT組不良反應較SCRT組重。Huang H等[6]研究結果顯示SCRT較CCRT及單純放療顯著增加了患者的3 年無病生存率和5 年OS。CCRT和SCRT在中晚期宮頸癌及宮頸癌術后補充治療均為有效的治療方式[5-6]。本研究首次回顧性分析202 例宮頸癌術后盆腔復發(fā)患者，根據(jù)患者治療方式分為CCRT組及SCRT組，CCRT組腫瘤近期療效（CR+PR）明顯優(yōu)于SCRT組（P=0.042）。CCRT組與SCRT組在3 年及5 年PFS、0S方面差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。CCRT組在腫瘤近期療效、3 年0S、5 年0S均優(yōu)于SCRT組（P＜0.05）。目前放療同步與序貫化療在復發(fā)宮頸癌治療的臨床對比尚未有統(tǒng)一的結論，需要多中心、大樣本量的研究證實。

本研究中CCRT組患者在治療療效方面較SCRT組有更明確的臨床治療療效，血液毒性相對較重。張斌等[7]對56 例直腸癌術后復發(fā)的患者采用CCRT和SCRT治療，CCRT的近期及遠期生存均優(yōu)于SCRT，不良反應較SCRT重。本研究與張斌[7]、曹主根等[5]研究相似。CCRT獲得更明確的臨床治療療效考慮原因如下[8]：放療及化療（順鉑）均可直接對腫瘤具有殺傷作用；順鉑可增強放射的敏感性，協(xié)同增加放射線對乏氧細胞殺傷；放療通過改變細胞膜對鉑類藥物的通透性，增加腫瘤細胞對鉑的攝入，協(xié)同增強放射線對腫瘤細胞殺傷。

CCRT及SCRT均是復發(fā)宮頸癌臨床常用的治療方式。在本研究中，CCRT比SCRT有更明確的臨床臨床療效，但血液毒性情況較SCRT重。根據(jù)宮頸癌術后盆腔復發(fā)患者的實際情況隨時調整治療方案達到個體化治療模式是發(fā)展的方向。