胡林云 崔 明 曹迎春 李 楓

最近的研究越來越廣泛地指出性激素以及下丘腦-垂體-性腺軸在精神分裂癥的認(rèn)知障礙中的重要性。已有較多證據(jù)支持性激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的性腺外作用，特別是它們對認(rèn)知功能和衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性障礙以及精神障礙的影響[1]。來自臨床、流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究的越來越多的證據(jù)表明，雌激素的主要成分雌二醇對神經(jīng)以及認(rèn)知功能可產(chǎn)生保護作用[2]。為了充分和深入了解認(rèn)知功能障礙發(fā)生與性激素水平之間的關(guān)系，有助于采取有針對性以及個性化的措施預(yù)防和治療認(rèn)知功能損傷，進而提高精神分裂癥患者的認(rèn)知功能與遠(yuǎn)期預(yù)后水平，本研究探討女性精神分裂癥住院患者多種性激素水平以及認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年4 月-2022 年10 月于本院住院治療的125 例女性精神分裂癥患者為研究對象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類第十次修訂版》（ICD-10）中關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～70 歲；均為女性，且處于月經(jīng)來潮后第5～10 天；患者或其家屬理解并同意參與研究并簽署書面知情同意書；受教育年限≥6 年，即小學(xué)及以上文化并能夠理解認(rèn)知功能測定內(nèi)容；漢族。②排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有嚴(yán)重腦器質(zhì)性精神障礙；患有嚴(yán)重軀體疾病；既往共患嚴(yán)重物質(zhì)依賴者；孕婦和哺乳期婦女；患有垂體瘤、多囊卵巢綜合征等內(nèi)分泌疾病；正在服用性激素及相關(guān)藥物。本研究共收集143 例女性患者，由于未完成抽血及量表測查或資料缺失，最終125 例女性完成本研究及隨訪并納入統(tǒng)計分析。患者平均年齡（37.52±9.70）歲，受教育年限（9.55±3.30）年。患者組血清性激素水平：LH[7.60（4.46，17.07）mIU/mL]，F(xiàn)SH[6.77（4.55，10.74）mIU/L]，PROG[0.65（0.40，4.53）ng/mL]，PRL[48.77（26.61，74.61）ng/mL]，TESTO[0.52（0.31，0.66）ng/mL]，E2[52.23（30.36，109.76）pg/mL]。

1.2 研究方法

1.2.1 性激素濃度檢查 受試者經(jīng)8～12 h禁食，于早晨5:30 空腹抽取外周靜脈血8～10 mL，置于促凝管內(nèi)靜置0.4 h，以3000 r/min速度離心，提取上層血清置于-80 ℃冰箱保存，使用化學(xué)發(fā)光法測定黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、血清泌乳素（PRL）、孕酮（PROG）、睪酮（TESTO）、雌二醇（E2）濃度。

1.2.2 認(rèn)知功能評估 對精神分裂癥患者的認(rèn)知功能評定采用神經(jīng)心理狀態(tài)評定量表（RBANS）和Stroop色詞測驗（CWT）。①RBANS測驗，共包括12 項分測驗：詞匯學(xué)習(xí)、故事復(fù)述、圖形臨摹、線條定位、圖畫命名、語義流暢性、數(shù)字廣度、編碼測驗、詞匯回憶、詞匯再識、故事回憶以及圖形回憶。12 項測驗一共評定五方面神經(jīng)認(rèn)知功能狀況：即刻記憶、延遲記憶、視覺空間結(jié)構(gòu)、語言以及注意力。得分越高，則代表受試者認(rèn)知功能越好。②Stroop色詞測驗，分為4 步，首先出示由紅、黃、藍(lán)、綠四種顏色的字組成的單字卡片A，要求被試者盡可能快而正確地讀出漢字；其次出示由紅、黃、藍(lán)、綠四種顏色的圓點組成的單色卡片B，要求被試者盡可能快而正確地讀出顏色；然后出示雙字雙色卡片C，上面四種不同顏色的漢字由四種不同顏色來印刷，要求被試者分別盡可能迅速而準(zhǔn)確地讀出字的顏色和漢字。記錄受試者讀完每張卡片消耗的時間，正確閱讀個數(shù)，錯誤閱讀個數(shù)。量表由2 名經(jīng)驗豐富并經(jīng)過專門培訓(xùn)的精神科醫(yī)師完成，研究開始前對2 名高年資精神科醫(yī)生進行量表一致性培訓(xùn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。年齡等符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用描述，性激素等非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M（QL，QU）描述。首先控制年齡和受教育年限，采用偏相關(guān)分析探索性激素與認(rèn)知功能的相關(guān)性；其次采用多元線性回歸分析，將認(rèn)知功能作為因變量，將性激素、年齡以及受教育年限作為自變量，分析認(rèn)知功能及性激素的關(guān)系。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者性激素水平與Stroop色詞測驗相關(guān)性 女性精神分裂癥患者LH與單色錯誤數(shù)存在顯著正相關(guān)（r=0.226，P=0.012）；FSH與單色錯誤數(shù)存在顯著正相關(guān)（r=0.223，P=0.013），與雙色錯誤數(shù)呈正相關(guān)（r=0.217，P=0.016）；PROG與單字耗時呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.180，P=0.047），雙色錯誤數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.199，P=0.028）。TESTO與單色耗時存在顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.183，P=0.043），與雙色錯誤數(shù)存在顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.229，P=0.011），與雙色耗時存在顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.239，P=0.008）；E2 與雙色耗時存在顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.368，P＜0.001）。

2.2 患者性激素水平與RBANS相關(guān)性 E2與RBANS測驗總分呈顯著正相關(guān)（r=0.196，P=0.030），與即刻記憶得分（r=0.202，P=0.025）、語言功能得分（r=0.179，P=0.048）呈顯著正相關(guān)；LH與RBANS測驗總分呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.218，P=0.015），與語言功能得分呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.218，P=0.015）；FSH與RBANS測驗總分呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.179，P=0.048）；PROG與語言功能得分呈顯著正相關(guān)（r=0.204，P=0.023）；TESTO與即刻記憶得分呈顯著正相關(guān)（r=0.197，P=0.029）。見表1。

表1 RBANS與性激素的關(guān)系

2.3 多元回歸分析 排除年齡的干擾后，女性精神分裂癥患者RBANS總分值與LH水平呈顯著負(fù)相關(guān)（β=-0.291，P=0.032），與E2 呈顯著正相關(guān)（β=0.034，P=0.037），與受教育年限呈顯著正相關(guān)（β=2.248，P＜0.001）。見表2。

表2 RBANS與性激素的多元回歸分析

3 討 論

認(rèn)知缺陷或認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥患者中長期存在的重要癥狀，并嚴(yán)重影響精神分裂癥患者的生存質(zhì)量與康復(fù)結(jié)局。影響精神分裂癥患者神經(jīng)認(rèn)知功能的因素眾多，其中之一就是性激素。研究顯示，與女性相比，男性患精神分裂癥的風(fēng)險更大，與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙更嚴(yán)重[3]，性激素與患精神分裂癥的風(fēng)險及多種癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)[4]。

本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥女性患者外周血血清雌二醇（E2）水平與其認(rèn)知功能水平有顯著正相關(guān)性，雌二醇水平越高，則患者的即刻記憶、語言功能兩方面以及整體認(rèn)知功能越好，這與之前大多數(shù)研究保持一致[5]。雌二醇是主要的女性性激素，實踐與研究均顯示，例如絕經(jīng)期、分娩后和月經(jīng)周期中的黃體期末期等女性雌激素水平突然下降時期的精神障礙發(fā)病率較高[6]，因此提出精神分裂癥的雌激素功能不足/雌激素缺乏假說。過去十幾年越來越多的證據(jù)表明，雌激素一方面可以通過和多巴胺信號系統(tǒng)之間的聯(lián)系來保護大腦免受神經(jīng)毒性損傷，進一步降低罹患精神分裂癥的患病風(fēng)險和保護認(rèn)知功能[7]。另一方面，雌激素具有直接的神經(jīng)保護作用，例如通過減少神經(jīng)炎癥，促進突觸可塑性來提高認(rèn)知[6]。最近的研究已經(jīng)在關(guān)注通過調(diào)節(jié)性激素及其受體來輔助精神分裂癥患者的治療，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（例如雷洛昔芬等）可以作為輔助治療來提高精神分裂癥患者的認(rèn)知功能和精神癥狀，目前有少量的臨床證據(jù)也初步證實經(jīng)雷洛昔芬治療后女性認(rèn)知功能和精神分裂癥癥狀得到改善[5]。

本研究結(jié)果還提示，促黃體生成素較低的女性精神分裂癥患者的認(rèn)知功能水平較高。黃體生成素（LH）波動性地釋放有助于生殖系統(tǒng)的發(fā)育和維持。越來越多的證據(jù)支持LH在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的性腺外作用，特別是它與認(rèn)知和衰老的可塑性以及與年齡相關(guān)的退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病關(guān)系密切。外周血高LH水平與認(rèn)知能力下降之間存在相關(guān)性，在嚙齒動物中的早期研究表明，轉(zhuǎn)基因小鼠LH過表達，或在沒有任何雌激素操作的情況下，用人LH進行外源性治療，會損害其工作記憶[8]。關(guān)于LH增加可能影響相關(guān)認(rèn)知能力下降的機制，一種假設(shè)認(rèn)為LH穿過血腦屏障，與促黃體激素受體結(jié)合而導(dǎo)致認(rèn)知能力的下降[5]，但具體作用機制仍亟待闡明。

下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）功能失調(diào)可能參與女性精神分裂癥患者認(rèn)知障礙的病理生理過程，內(nèi)源性E2 可能是其認(rèn)知功能的保護因素之一，內(nèi)源性LH可能是認(rèn)知功能損害的危險因素之一。本研究有助于深入理解多種性激素水平對精神分裂癥女性患者的認(rèn)知功能的影響，有助于為如何改善認(rèn)知功能提供更多和更個性化的思路，有助于提高精神分裂癥的遠(yuǎn)期預(yù)后水平。本研究有幾個不足之處，研究對象為女性精神分裂癥患者且樣本量較小，結(jié)論不適用于其他群體；研究未設(shè)置健康對照組，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，后續(xù)研究應(yīng)對此進一步完善，并增加對這一群體認(rèn)知水平的干預(yù)性研究。