陳艷艷，周潔，盧作維，李夢穎，馬溪悅，李曉苗*

1空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安 710033；2西安醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，陜西西安 710021

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是一類排除高血壓、冠心病、瓣膜病、先天性心臟病等其他心血管疾病后的特異性心肌病[1-2]。通常，糖尿病發(fā)展為DCM是一個漫長而又隱匿的過程，一般從初始的亞臨床階段逐漸進(jìn)展為伴有臨床癥狀的心臟功能失常，最終發(fā)展為需要干預(yù)的難治性心力衰竭。多數(shù)研究證實(shí)，DCM的發(fā)生發(fā)展與糖脂代謝紊亂、心臟胰島素信號受損、晚期糖基化終產(chǎn)物積累、炎癥反應(yīng)、亞細(xì)胞成分異常和冠狀動脈微循環(huán)受阻等病理過程密切相關(guān)，但具體的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明[3-5]。本文對DCM 的病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療前景的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期加強(qiáng)對DCM的認(rèn)識，為臨床早期防治提供參考。

1 DCM的概念與流行病學(xué)

1972 年，Rubler 等[6]首次報道了4 例死于慢性心力衰竭的糖尿病患者。這些患者生前并無明顯的冠狀動脈疾病、高血壓或其他已知的誘發(fā)心力衰竭的危險因素，但心臟病理檢查卻發(fā)現(xiàn)這4 例患者的心肌存在結(jié)構(gòu)異常，呈彌漫性纖維化。隨后，1974 年Hamby 等[7]首次提出了DCM 的概念：在糖尿病患者中發(fā)生的以心肌結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)為特征的特異性心肌病，其發(fā)生不依賴于冠狀動脈病變、高血壓、瓣膜病或其他心臟疾病，以心肌肥大、纖維化和心肌微血管病變等病理改變?yōu)橹鳎罱K發(fā)展為慢性心力衰竭。臨床上，DCM往往與冠狀動脈疾病、高血壓等共同存在，單獨(dú)評估DCM對整體心室功能不全的影響比較困難，因此，最近有研究者提出DCM應(yīng)定義為不能完全由其他心血管或非心血管原因解釋，而可能由糖尿病引起的心臟異常。眾所周知，糖尿病作為人類的健康殺手，在全球的患病率增長迅速。國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)顯示，截止到2017年，全球糖尿病患者約4.25 億，預(yù)計到2045 年將高達(dá)6.29億[8]。心血管并發(fā)癥是糖尿病患者病死率較高的主要原因，占1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者死亡的44%，占2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM) 患 者 死 亡 的 52%[9]。Framingham 心臟研究表明，19%的心力衰竭患者患有T2DM，而T2DM患者心力衰竭的風(fēng)險增加了2～8倍[10]。糖化血紅蛋白水平每增加1%，T1DM 和T2DM 患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險分別增加30%和8%，且與傳統(tǒng)的心血管危險因素?zé)o關(guān)[11]。相反，UKPDS研究顯示，糖化血紅蛋白水平每下降1%，心血管死亡風(fēng)險降低16%，提示糖尿病是心力衰竭風(fēng)險增加的獨(dú)立危險因素[12]。

2 病理生理機(jī)制

研究表明，胰島素缺乏和(或)胰島素抵抗所致的高血糖是DCM 心功能受損級聯(lián)反應(yīng)的起點(diǎn)[3，13]。在高糖狀態(tài)下，多種代謝途徑被激活并相互影響，導(dǎo)致心肌纖維化及肥大，心肌細(xì)胞凋亡，冠狀動脈微循環(huán)灌注減少，進(jìn)而演變?yōu)槭婵s功能障礙，最終發(fā)展為糖尿病性心力衰竭。其中，T1DM 和T2DM在DCM 的觸發(fā)方面存在一定的病理生理差異：T1DM 的觸發(fā)因素主要為高血糖，與肌質(zhì)網(wǎng)鈣吸收延遲相關(guān)，導(dǎo)致左室收縮性和主動舒張功能受損，因此在T1DM患者中收縮功能障礙的癥狀更為典型；T2DM 的觸發(fā)因素主要為高胰島素血癥和胰島素抵抗，臨床表現(xiàn)與心肌纖維變性、左室重構(gòu)相關(guān)，導(dǎo)致室壁硬度增加，順應(yīng)性降低，在疾病早期誘發(fā)舒張性心肌功能障礙[14]。此外，胰島素抵抗和T2DM的發(fā)展可使心肌細(xì)胞對游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)的攝取增加，過量攝入的脂肪酸反過來可加重線粒體脂肪酸β-氧化損害，最終造成T2DM 患者心臟中線粒體功能障礙和脂毒性代謝物的積累更嚴(yán)重。盡管T1DM 和T2DM 的病因不同，但高血糖和血脂異常等系統(tǒng)性代謝紊亂在兩種疾病的心力衰竭過程中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，控制血糖被認(rèn)為是預(yù)防和治療DCM最重要的治療手段。然而，最近多項(xiàng)研究表明，強(qiáng)化血糖控制并不能改善糖尿病患者的總體心血管預(yù)后。Zhan 等[15]發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格的血糖控制不足以降低糖尿病患者的心力衰竭發(fā)生風(fēng)險，提示糖尿病患者在強(qiáng)化血糖控制后仍容易發(fā)生心血管并發(fā)癥，表明短暫性高血糖應(yīng)激的影響可持續(xù)存在，即存在高血糖記憶現(xiàn)象，這為研究DCM的治療策略提供了新的理論依據(jù)。

2.1 胰島素抵抗 細(xì)胞內(nèi)的胰島素信號主要通過兩個途徑發(fā)揮作用。第一條途徑涉及胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)，它作用于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的上游，引發(fā)主要的代謝反應(yīng)。如胰島素受體自身磷酸化引起的IRS-1蛋白酪氨酸磷酸化，可引起下游PI3K的磷酸化并啟動激酶級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步激活A(yù)kt信號通路。Akt 的激活可使心肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，增加葡萄糖的攝取[10，16]。PI3K-Akt 也可激活內(nèi)皮一氧化氮合酶(NOS)使NO的生成增加，從而介導(dǎo)冠狀動脈血管擴(kuò)張、心肌柔韌性和能量平衡的調(diào)節(jié)。第二條途徑是通過SHC 基因激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)[17]，這一通路有助于細(xì)胞生長和心肌重構(gòu)過程，可導(dǎo)致心肌肥厚、纖維化和細(xì)胞凋亡。胰島素抵抗主要表現(xiàn)為胰島素信號通路的代謝和生長效應(yīng)失衡，以第二條途徑Ras-MAPK信號通路發(fā)揮主導(dǎo)作用，可造成心肌肥厚、纖維化；同時，高血糖可通過抑制細(xì)胞內(nèi)IRS-1蛋白表達(dá)和酪氨酸磷酸化，抑制胰島素信號傳導(dǎo)過程，進(jìn)而引起胰島素抵抗[10](圖1)。此外，高血糖所致的線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激、Ca2+處理異常等也可加劇胰島素信號受損[18]?？傊?，細(xì)胞內(nèi)胰島素信號通路的動態(tài)失衡可導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，表現(xiàn)為明顯的心室肌肥厚、纖維化；同時胰島素抵抗可使心肌利用葡萄糖的能力下降，出現(xiàn)能量供不應(yīng)求，最終演變?yōu)樾氖冶诮┯埠虳CM。

圖1 糖尿病心臟胰島素抵抗信號通路圖(引自Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-533[10])Fig.1 Signaling pathway of insulin resistance in diabetic cardiomyopathy (cited from Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-533[10])

2.2 代謝底物改變 心臟是人體內(nèi)對新陳代謝需求最大的器官。為了滿足心肌需要，ATP 由各種底物的線粒體快速氧化產(chǎn)生，其中包括脂肪酸(60%～70%)、葡萄糖(20%)和乳酸(10%)[11]。心臟可同時利用脂肪酸和葡萄糖作為能量底物來提高代謝的靈活性。脂肪酸和葡萄糖的攝取分別由CD36 和GLUT4介導(dǎo)，在生理?xiàng)l件下，胰島素與心肌細(xì)胞的胰島素受體結(jié)合，可促進(jìn)GLUT4 和CD36 向心肌細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而為心肌提供能量。在高糖狀態(tài)下，心肌細(xì)胞中胰島素信號受損，GLUT4 內(nèi)化并返回細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致葡萄糖的攝入減少，而CD36 優(yōu)先定位于肌膜，可導(dǎo)致FFA 攝入增加[19]，最終造成脂質(zhì)積累并發(fā)生脂毒性。

GLUT4 和CD36 的相互易位可影響代謝平衡。全身和心臟胰島素抵抗可使葡萄糖攝取減少，F(xiàn)FA氧化增加，細(xì)胞代謝底物發(fā)生轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致心臟工作效率降低。同時，心臟組織中脂肪酸過度積累及其相關(guān)的脂毒性可進(jìn)一步損害胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，加重代謝紊亂和心臟功能障礙，最終使心肌形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。最近，有動物研究結(jié)果顯示，細(xì)胞內(nèi)CD36 的滯留依賴于液泡H+-ATP 酶的正常功能，過量的脂質(zhì)可通過抑制該酶活性觸發(fā)CD36易位，提示液泡H+-ATP酶是心臟代謝底物脂質(zhì)和葡萄糖轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并可能成為治療脂毒性引起的DCM的潛在靶點(diǎn)[20]。

2.3 晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs) 葡萄糖利用減少和糖異生增加均與DCM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。慢性高血糖產(chǎn)生的活性氧(ROS)除造成分子直接損傷外，還可激活細(xì)胞損傷的應(yīng)激敏感通路[21]導(dǎo)致DNA 損傷，抑制甘油醛3-磷酸脫氫酶(G3PDH)活性，形成AGEs[22]。AGEs的增加不僅可導(dǎo)致全身糖毒性和血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)積累，還可使ROS 和活性氮生成增加、NO的生物利用度降低，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大。據(jù)報道，氧化應(yīng)激與AGEs 之間存在相關(guān)性[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，分別上調(diào)Nrf2[24]、Sirtuin1 介導(dǎo)[25]的抗氧化信號通路，以及抑制核因子-κB(NF-κB)介導(dǎo)的促炎信號通路[26]可有效防止DCM 的氧化應(yīng)激損傷。因此，未來應(yīng)關(guān)注DCM發(fā)病機(jī)制相關(guān)的主要信號通路，有望為進(jìn)一步的研究和治療提供新思路。

2.4 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)作為經(jīng)典的病理機(jī)制同樣在DCM演變過程中發(fā)揮著重要作用。大多數(shù)研究證實(shí)，炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、趨化因子和外泌體可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及細(xì)胞外基質(zhì)重塑。在高血糖環(huán)境中，心肌炎癥反應(yīng)被激活，促炎因子表達(dá)上調(diào)，可使促炎巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在心肌間質(zhì)中積累及浸潤。大量的炎癥細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1β、γ干擾素(IFN-γ)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等細(xì)胞因子，可加重心臟損傷。此外，機(jī)體免疫系統(tǒng)與DCM 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。如M1型巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子，可導(dǎo)致全身和心臟胰島素信號減少；M2 型巨噬細(xì)胞分泌IL-10 可抑制心肌肥大和纖維化，從而發(fā)揮抗炎作用。當(dāng)機(jī)體處于高血糖胰島素抵抗時，巨噬細(xì)胞的促炎表型和抗炎表型失調(diào)，促進(jìn)過度炎癥反應(yīng)和心肌損傷，最終造成心臟不良重塑[27]。

最近，有學(xué)者在動物實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞灌注可緩解DCM大鼠的心肌損傷，其潛在機(jī)制為間充質(zhì)干細(xì)胞通過環(huán)氧合酶2(COX2)-前列腺素E2(PGE2)信號通路增強(qiáng)M2型巨噬細(xì)胞極化，從而抑制心肌炎癥反應(yīng)，該結(jié)果為治療DCM的靶向藥物開發(fā)提供了新的策略[28]。

2.5 亞細(xì)胞成分異常 細(xì)胞內(nèi)線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和鈣處理失衡等過程相互影響，共同參與了DCM的發(fā)生發(fā)展。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一個重要的翻譯后修飾位點(diǎn)，負(fù)責(zé)細(xì)胞中蛋白質(zhì)的正確折疊。在高糖狀態(tài)下，大量ROS 通過蛋白質(zhì)翻譯及折疊不當(dāng)、DNA表達(dá)異常等造成細(xì)胞損傷。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還可通過提高甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的活性來增加脂質(zhì)的合成，加劇心臟脂毒性。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可造成細(xì)胞膜不穩(wěn)定，促使肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并降低肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵的活性，使細(xì)胞質(zhì)中Ca2+潴留，心肌細(xì)胞舒張弛緩。為了應(yīng)對ROS 和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的失調(diào)，線粒體可通過增加外膜通透性來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致溶質(zhì)和水分迅速涌入線粒體基質(zhì)，質(zhì)子梯度崩潰，ATP 合成中斷，使線粒體過量攝取Ca2+而致Ca2+超載，最終導(dǎo)致線粒體功能徹底潰塌[29]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病前期階段，Ca2+處理異常和線粒體功能受損就已經(jīng)發(fā)生[30]?？傊€粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和鈣處理失衡三者相互作用，嚴(yán)重?fù)p害心肌功能，臨床主要表現(xiàn)為早期心室舒張功能障礙。

近年來，表觀遺傳學(xué)尤其是小分子核糖核酸(miRNA)的改變也日益受到關(guān)注。目前，在DCM心肌組織中已發(fā)現(xiàn)多個miRNA 表達(dá)水平異常，其中6種miRNAs(miR-34b、miR-34c、miR-199b、miR-210、miR-223和miR-320)可能參與轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，從而影響心臟結(jié)構(gòu)及功能。Li等[31]在T2DM db/db小鼠中確定miR-320 是與DCM 表型相關(guān)的關(guān)鍵miRNA，富集在心肌細(xì)胞核中的miR-320 可增強(qiáng)CD36 轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致心臟脂肪毒性。該研究進(jìn)一步通過重組腺相關(guān)病毒載體抑制miR-320的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)可明顯改善db/db小鼠的心臟功能，減少心肌細(xì)胞凋亡。此外，有臨床前研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病心力衰竭人群心臟及循環(huán)中miR-320 表達(dá)上調(diào)[32]。以上研究均提示miR-320 有望成為治療DCM的有效靶點(diǎn)。

2.6 冠狀動脈微循環(huán)障礙 DCM 患者存在冠狀動脈微循環(huán)受損。內(nèi)皮功能障礙在冠狀動脈微循環(huán)障礙中占主導(dǎo)地位，由并發(fā)癥相關(guān)的亞臨床炎癥引發(fā)，或直接由高血糖、脂肪毒性和微血管稀疏所致，可使心臟發(fā)生重構(gòu)。在存在胰島素抵抗和高胰島素血癥的情況下，NO的生成和利用減少，降低了蛋白激酶G 的活性，導(dǎo)致血管舒張效應(yīng)減弱[33]。同時，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+敏感性增強(qiáng)可使冠狀動脈收縮，冠脈血流減少。有研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素水平也與大、小血管的僵硬度有關(guān)，不僅可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞樣表型分化，造成血管硬度增加，還可通過增加堿性磷酸酶活性、骨鈣蛋白表達(dá)及血管平滑肌細(xì)胞中礦化結(jié)節(jié)的形成而使血管順應(yīng)性降低[10]。因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌功能受損在DCM患者的冠狀動脈微循環(huán)障礙中發(fā)揮著重要作用。此外，應(yīng)用心臟MRI 評估心臟血流灌注的研究顯示，除外心外膜大血管狹窄病變后，T2DM 患者心肌灌注儲備指數(shù)明顯低于正常對照組[34]，提示T2DM 患者存在冠脈微循環(huán)功能障礙，且心臟血流灌注減少與心肺運(yùn)動測試中耗氧量峰值較低有關(guān)[35]。這表明，T2DM冠狀動脈微血管功能障礙可能導(dǎo)致心肌缺氧，加重?fù)p害心肌代謝活動。另一項(xiàng)應(yīng)用正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET/CT)進(jìn)行的研究同樣顯示，在校正年齡、性別、吸煙、血壓等因素后，糖尿病患者冠脈血流儲備仍明顯低于非糖尿病患者，且其降低程度與24 h 尿蛋白量呈負(fù)相關(guān)，提示冠脈微循環(huán)損傷進(jìn)程可能與微血管病變一致[36]。此外，炎性因子IL-6 和TNF-α 介導(dǎo)的血管舒縮性痙攣也可誘導(dǎo)冠狀動脈微血管功能障礙[37]，進(jìn)一步加劇DCM 的疾病進(jìn)展。

目前，關(guān)于DCM的認(rèn)識主要來源于對左心室的評估，而作為一種全身性疾病，其右心室同樣受累。最新證據(jù)表明，與左心室重構(gòu)不同，右心室損傷是由于右心室和肺血管同時發(fā)生變化而導(dǎo)致心臟早發(fā)性離心性肥大和舒縮功能障礙[38]。由于左心室與右心室的根本差異，以及人們對右心室進(jìn)行直接研究的途徑和能力有限，導(dǎo)致右心室不良重塑并最終發(fā)展為心力衰竭的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前已有的研究結(jié)果提示，肺動脈高壓及心室肌細(xì)胞能量代謝紊亂似乎在右心室損傷中起主要作用，但其具體病理學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[39]。

3 臨床表現(xiàn)與治療前景

3.1 臨床表現(xiàn) DCM 發(fā)病隱匿，早期無明顯臨床癥狀，隨著病情的進(jìn)展，主要表現(xiàn)為不典型的胸痛、勞累性呼吸困難等，并伴有心肌結(jié)構(gòu)和舒縮功能的實(shí)質(zhì)性改變。如前所述，在T2DM 相關(guān)的DCM 中，冠狀動脈微血管炎癥、心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞旁分泌作用所介導(dǎo)的向心性左室重構(gòu)和肥厚增加了心室硬度，并可導(dǎo)致舒張功能障礙。臨床上，伴有保留左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)心力衰竭的T2DM患者癥狀通常出現(xiàn)較早，但很輕微，相應(yīng)的體征早期可通過敏感、無創(chuàng)的舒張功能障礙檢測(如組織多普勒成像)而被發(fā)現(xiàn)。相比之下，T1DM相關(guān)的DCM以心肌細(xì)胞丟失、左室重構(gòu)和心肌膠原沉積為特征，早期收縮功能障礙的癥狀較為典型。然而，目前對于DCM心室功能改變的認(rèn)識仍存在爭議。既往國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，左室舒張功能障礙是DCM 病程中最早出現(xiàn)的功能改變[40-41]，且是一個重要的臨床預(yù)后因子。一些新近的研究利用新型斑點(diǎn)追蹤超聲技術(shù)(speckle-tracking echocardiography，STE)發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者還未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時，心臟除舒張功能受損外，也同時存在收縮功能受損[42]，甚至早于舒張功能受損[43-44]。如圖2為我院診治的1例LVEF正常的T2DM患者，但STE 測量顯示左心室縱向收縮功能異常，表明常規(guī)心臟超聲評估的LVEF在早期評價亞臨床左心室收縮功能方面具有一定的局限性。類似地，Ernande 等[45]利用STE 發(fā)現(xiàn)，具有正常舒張功能且LVEF≥55%的糖尿病患者存在左心室縱向收縮功能障礙，并首次提出舒張功能障礙不應(yīng)被認(rèn)為是DCM臨床表現(xiàn)的首個標(biāo)志，更新了人們對DCM 的傳統(tǒng)認(rèn)識。目前，心血管磁共振成像(CMR)已成為描述心肌結(jié)構(gòu)和功能改變的無創(chuàng)“金標(biāo)準(zhǔn)”[46]。有研究者利用CMR 測量心肌造影前和造影后縱向弛豫時間(T1)，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞外基質(zhì)增加是糖尿病患者病死率增高的獨(dú)立預(yù)測因子，并可能作為一種新的無創(chuàng)生物標(biāo)志物來評估DCM的嚴(yán)重程度[47]。因此，早期關(guān)注無癥狀DCM患者的心肌功能改變，對亞臨床階段延緩和預(yù)防DCM發(fā)生心血管事件意義重大。

圖2 T2DM患者左室二維心肌應(yīng)變Fig.2 Two-dimensional left ventricular myocardial strain in patients with T2DM

3.2 治療前景 糖尿病心肌損傷的發(fā)生機(jī)制、臨床診斷及干預(yù)一直是基礎(chǔ)研究和臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，因而迫切需要深入探討在糖尿病狀態(tài)下心肌內(nèi)在的病理生理學(xué)變化機(jī)制，盡早發(fā)現(xiàn)并尋找新的干預(yù)手段，為患者帶來臨床獲益。其中，早期篩查和診斷極其重要。病理組織活檢雖具有直接診斷價值，但由于操作具有侵入性和有創(chuàng)性，其臨床適用范圍和患者接受度受到極大限制。近年來影像學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展有助于更好地了解心臟的病理生理學(xué)變化，以及心臟功能的重塑和改變。對于那些既往無明顯癥狀的糖尿病患者，通過超聲斑點(diǎn)追蹤技術(shù)測量的心肌縱向應(yīng)變被證實(shí)是一個可早期發(fā)現(xiàn)DCM 的指標(biāo)[42]。此外，心肌營養(yǎng)因子1、轉(zhuǎn)化生長因子-β 家族成員(激活蛋白a)、心臟脂肪酸結(jié)合蛋白(HFABP)、Ⅰ型前膠原N 端前肽(PINP)和基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(IGFBP-7)等也被作為早期識別DCM 的有效循環(huán)生物標(biāo)志物[33]，在DCM等多種心血管疾病的診斷和預(yù)后方面具有潛在作用。

目前尚未就預(yù)防或治療與糖尿病相關(guān)心血管并發(fā)癥的最佳管理策略達(dá)成共識。DCM 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍無特異性的治療方法。通常用于治療糖尿病的藥物療法可能對DCM具有重要價值。有臨床試驗(yàn)證實(shí)，新型抗糖尿病藥物如鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(sodium glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP1)受體激動劑等可通過強(qiáng)化血糖控制來增加心血管獲益和減緩糖尿病腎病等微血管并發(fā)癥的進(jìn)展，但對大血管并發(fā)癥的影響仍存在爭議[48]。最新的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，SGLT2 抑制劑對LVEF 降低或LVEF 保留的心力衰竭患者均具有非常確切的療效，且與基線射血分?jǐn)?shù)、血糖狀況或基礎(chǔ)治療無關(guān)，肯定了SGLT2 抑制劑應(yīng)被積極應(yīng)用于DCM 治療的策略[49]。同樣，GLP1受體激動劑可通過增加胰島素分泌、降低胰高血糖素和體重來減少主要不良心血管事件，其機(jī)制包括減輕心肌缺血/再灌注損傷，改善心室重構(gòu)，以及增加NO 來改善內(nèi)皮功能[50]。在臨床試驗(yàn)中，GLP1類似物如利拉魯肽、司美格魯肽等均已被證實(shí)具有心血管保護(hù)作用，可能有利于DCM的一級預(yù)防[51]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞灌注可減緩心肌損傷并改善心功能，因同時具有抗糖尿病特性及心臟保護(hù)功能而成為DCM 治療研究的熱點(diǎn)[52]。但是，到目前為止，仍未見該方法用于評估DCM治療效果的臨床試驗(yàn)。然而，也有研究將缺血性和非缺血性心肌病合并糖尿病作為共病，采用經(jīng)心內(nèi)膜注射移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來研究其對心肌病的影響，結(jié)果表明，非缺血性心肌病患者的心功能優(yōu)先得到改善[53]，提示該方法在DCM的治療中具有廣泛的應(yīng)用前景。此外，褪黑素作為一種調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的激素，在DCM 治療中的有益作用已經(jīng)得到證實(shí)，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，適當(dāng)補(bǔ)充外源性褪黑素或刺激內(nèi)源性褪黑素的產(chǎn)生有一定的臨床價值，并被認(rèn)為是DCM的一種潛在治療方法[54]。另外，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫應(yīng)答和異常基因的糾正對延緩疾病的發(fā)生發(fā)展也具有重要意義，如利用RNA測序技術(shù)綜合分析發(fā)現(xiàn)，精胺可通過調(diào)控免疫系統(tǒng)異常基因轉(zhuǎn)錄及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而對DCM產(chǎn)生保護(hù)作用[55]；應(yīng)用以血管生成素1 為靶點(diǎn)的新基因療法，可有效預(yù)防DCM引起的早期舒張功能障礙[56]。因此，未來基因組學(xué)和代謝組學(xué)可能成為DCM早期診療的潛在手段。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，DCM 作為一種單獨(dú)的臨床病理類型，其確切病理生理機(jī)制既復(fù)雜又具有系統(tǒng)性。因此，研究其發(fā)病機(jī)制并開發(fā)靶向藥物對預(yù)防和延緩疾病的發(fā)展具有重要意義。盡管許多研究在病理生理機(jī)制方面取得了重大進(jìn)展，但預(yù)防和治療DCM的有效策略仍難以實(shí)現(xiàn)?；谔悄虿≈委煹男滦徒堤撬幬锇⊿GLT-2 抑制劑、GLP1 受體激動劑等均已被證實(shí)具有心血管保護(hù)作用，在DCM的治療中具有潛在價值。遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展有利于DCM生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和新藥的研發(fā)。然而，為了更好地制定DCM患者的個體化醫(yī)療方案，促進(jìn)對該疾病的早期篩查、診斷和治療，未來仍需要進(jìn)行更深入的研究以達(dá)成共識。