周鶴，裘淼涵，那堃，范鵬，祁子釗，李毅，韓雅玲*

1遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，遼寧沈陽(yáng) 110032；2北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧沈陽(yáng) 110016

雖然急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary interventions，PCI)越來(lái)越普及，藥物及心臟康復(fù)治療也得到了長(zhǎng)足發(fā)展[1]，但AMI 仍然是心血管疾病的主要死亡原因，具有病死率高、預(yù)后差、花費(fèi)高等特點(diǎn)[2]。因此，AMI 患者早期開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有良好的治療和預(yù)防獲益。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指外周組織胰島素敏感性下降，使胰島素的生物學(xué)效應(yīng)降低，從而造成葡萄糖的攝取或氧化缺陷[3-5]。既往研究證實(shí)，IR可導(dǎo)致機(jī)體的炎癥狀態(tài)并引起血脂異常，是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致患者長(zhǎng)期不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[6-7]。由于檢測(cè)方法耗時(shí)、昂貴、操作復(fù)雜，目前IR并未在臨床廣泛使用，而通過(guò)計(jì)算得到的三酰甘油-葡萄糖指數(shù)(triglyceride-glucose，TYG)已成為評(píng)估IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”，且不受糖尿病的影響[8-9]。越來(lái)越多的研究證實(shí)，TYG 與高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化明顯相關(guān)，可較好地預(yù)測(cè)成人、老年人及高血壓患者的糖尿病和心血管事件[10-11]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，TYG 與較差的長(zhǎng)期預(yù)后密切相關(guān)，可用于優(yōu)化冠心病患者的早期危險(xiǎn)分層[6]。近期研究發(fā)現(xiàn)，TYG 能夠預(yù)測(cè)支架內(nèi)再狹窄及老年急性冠脈綜合征患者的預(yù)后[12-13]。然而，在急診行PCI的AMI患者中TYG與臨床事件的相關(guān)性研究尚少。本研究探討了TYG 與AMI 患者行急診PCI 后臨床預(yù)后的關(guān)系，旨在為AMI患者的早期危險(xiǎn)分層提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析，該注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)自2016 年3 月起納入于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科住院且行PCI 治療的患者，本研究選取其中2016 年3 月-2019 年3 月診斷為AMI 并行直接PCI 治療的患者2849 例。AMI 的診斷符合全球統(tǒng)一定義[14]，包括ST 段抬高型AMI(STsegment elevation myocardial infarction，STEMI)和非ST段抬高型AMI(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)。納入標(biāo)準(zhǔn)：因胸痛持續(xù)發(fā)作、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等需行急診PCI 治療的AMI 患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)三酰甘油(triglyceride，TG)和(或)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)等臨床資料缺失；(2)冠脈造影資料缺失；(3)合并全身急性或慢性炎癥；(4)合并惡性腫瘤；(5)合并嚴(yán)重的肝、腎功能損害；(6)合并脂質(zhì)代謝紊亂性疾病，如腎病綜合征或甲狀腺功能疾??；(7)1 型糖尿病患者。最終納入2203 例患者，并根據(jù)TYG 將患者按照中位數(shù)分為T(mén)YG＜9.1047 組(n=1101)與TYG≥9.1047 組(n=1102)。本研究已獲北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫審(2018)35號(hào)]。

1.2 研究方法 詳細(xì)記錄患者的基線臨床特征，包括性別、年齡、吸煙史，是否合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中、外周血管疾病、既往心肌梗死病史等。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：隔夜禁食≥12 h抽取肘靜脈血，采用己糖激酶法測(cè)定FPG 水平，總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density liptein cholesterol，LDL-C)使用羅氏Cobas C501 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)通過(guò)MDRD 簡(jiǎn)化公式計(jì)算。TYG 的計(jì)算公式：TYG=ln[TG(mmol/L)×88.545×FPG(mmol/L)×18.02/2]。統(tǒng)計(jì)兩組患者出院后1 年內(nèi)的心血管不良事件，主要包括缺血事件復(fù)合終點(diǎn)[心源性死亡、心肌梗死(myocardial infarction，MI)和(或)缺血性卒中]及全因死亡事件。

1.3 指標(biāo)分析 比較兩組患者基線資料及1 年心血管不良事件的差異，采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析TYG 與患者出院后1 年缺血事件的相關(guān)性。采用Kaplan-Meier曲線描述時(shí)序性結(jié)局事件；采用受試者工作特征(ROC)曲線分析TYG 對(duì)1 年缺血事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，并探究TYG預(yù)測(cè)缺血事件的最佳切點(diǎn)；使用限制性立方樣條圖(restricted cubic splines，RCS)分析TYG與缺血事件的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R 4.1.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。Cox回歸分析中校正的混雜因素包括人口學(xué)資料、危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、手術(shù)特征和用藥信息。時(shí)序性結(jié)局事件的組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。RCS 分析中，校正的混雜因素包括人口學(xué)資料、危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、手術(shù)特征和用藥信息。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床基線特征比較 與TYG＜9.1047組比較，TYG≥9.1047 組患者的年齡偏小，男性比例較低，合并高血壓、糖尿病的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。此外，與TYG＜9.1047 組比較，TYG≥9.1047 組患者的eGFR、HDL-C 水平降低，而TC、TG、LDL-C、FPG、尿酸水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余指標(biāo)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 兩組AMI患者臨床基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline clinical data between the two groups of AMI patients

2.2 兩組患者冠脈介入手術(shù)資料比較 兩組橈動(dòng)脈入路百分比、植入支架個(gè)數(shù)、支架總長(zhǎng)度、支架平均直徑比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表2 兩組AMI患者冠脈介入治療資料比較Tab.2 Comparison of coronary intervention data between the two groups of AMI patients

2.3 兩組患者出院藥物治療資料比較 與TYG＜9.1047 組比較，TYG≥9.1047 組使用P2Y12 受體拮抗劑的患者中，氯吡格雷的使用率較高，替格瑞洛的使用率較低，此外，他汀類藥物使用率較低，而β 受體阻滯劑使用率較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表3)。

表3 兩組AMI患者出院藥物治療資料比較[例(%)]Tab.3 Comparison of discharge medical treatment data between the two groups of AMI patients [n(%)]

表4 兩組AMI患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較[例(%)]Tab.4 Comparison of end-points events between the two groups of AMI patients [n(%)]

2.4 兩組終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較 與TYG＜9.1047組比較，TYG≥9.1047 組1 年的缺血事件、心源性死亡和全因死亡發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，血事件的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.6173(95%CI 0.5533～0.6814，P＜0.05)，界值為9.5948，敏感度為47.3%，特異度為76.5%；而預(yù)測(cè)1 年全因死亡AUC 為0.6125(95%CI 0.5454～0.6796，P＜0.05)，界值為9.4224，敏感度為52.5%，特異度為68.9%。

圖1 兩組AMI 患者出院后1 年缺血事件(A)和全因死亡(B)的Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-Meier curves of ischemic events (A) and all-cause death (B) 1 year after discharge in two groups of AMI patients

2.6 TYG 與缺血事件的相關(guān)性分析 采用Cox 回歸風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析TYG 與主要結(jié)局事件的相關(guān)性。在未校正模型1中，入院時(shí)較高的TYG與患者1年內(nèi)缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.66，95%CI 1.29～2.15，P＜0.001]。在校正了年齡和性別的模型2 中，以及校正了人口學(xué)資料、危險(xiǎn)因素、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、手術(shù)特征和用藥信息的模型3中，TYG仍然是缺血事件的危險(xiǎn)因素(HR=1.94，95%CI 1.48～2.56，P＜0.001；HR=1.88，95%CI 1.17～3.03，P=0.009)。以9.5948 為界值，將患者分為T(mén)YG＜9.5948 組(n=1640)與TYG≥9.5948 組(n=563)，在模型1、2、3 中，與TYG＜9.5948 組比較，TYG≥9.5948組患者發(fā)生缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)分別增加至2.82倍(HR=2.82，95%CI 1.88～4.23，P＜0.001)、3.31 倍(HR=3.31，95%CI 2.18～5.02，P＜0.001)、3.08 倍(HR=3.08，95%CI 1.57～6.06，P=0.001)(表5)。使用限制性立方樣條圖的方法，在校正了相關(guān)混雜因素(同模型3)后，隨著TYG的增加，患者缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)(圖2)。

圖2 TYG與患者出院后1年缺血事件的相關(guān)性Fig.2 Correlation between TYG and ischemic events 1 year after discharge

表5 TYG與缺血事件發(fā)生的相關(guān)性Tab.5 Correlation between TYG and occurrence of ischemic events

3 討 論

AMI 是危及國(guó)民健康的嚴(yán)重心血管疾病之一，China PEACE 研究顯示，AMI 患者1 年的病死率為28%，且部分患者出院后1 年內(nèi)可發(fā)生心肌梗死復(fù)發(fā)[15]。目前，隨著血運(yùn)重建技術(shù)的發(fā)展及更加有效的二級(jí)預(yù)防用藥方案的應(yīng)用，AMI 患者得到了更加充分的救治，但整體來(lái)看其不良結(jié)局事件發(fā)生率仍居高不下。因此，尋找新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)，以進(jìn)一步評(píng)估急性AMI 患者的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。有研究顯示，IR 可通過(guò)調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞中的過(guò)程而損害患者的心臟功能，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[16]，這可能與IR 介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙及血管重構(gòu)，并加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。多項(xiàng)研究顯示，IR 在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面具有良好的價(jià)值[17]。TYG 為T(mén)G 與FPG 的比值，可將糖脂代謝兩種經(jīng)典冠心病危險(xiǎn)因素相結(jié)合，較好地反映機(jī)體的IR狀態(tài)。

本研究探討了TYG 與行急診PCI 的AMI 患者出院后長(zhǎng)期臨床事件的關(guān)系，結(jié)果顯示，TYG≥9.1047組1 年的缺血事件、心源性死亡和全因死亡發(fā)生率較TYG＜9.1047組明顯增高。此外，TYG被證實(shí)能夠預(yù)測(cè)代謝綜合征和2 型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究也發(fā)現(xiàn)，與TYG＜9.1047組比較，TYG≥9.1047組合并高血壓、糖尿病者更常見(jiàn)，且TC、TG、LDL-C、FPG及尿酸水平明顯升高(P＜0.05)，HDL-C水平明顯降低(P＜0.05)。近期研究發(fā)現(xiàn)，TYG與癥狀性的冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率呈正相關(guān)，可作為動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物[19]。在2 型糖尿病患者中，較高的TYG 與冠狀動(dòng)脈狹窄風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[20]。既往研究發(fā)現(xiàn)，STEMI 患者的TYG 與主要心腦血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且可能是行急診PCI 治療的STEMI患者臨床預(yù)后的有效預(yù)測(cè)因子[21]，與本研究結(jié)果一致。同時(shí)，在NSTEMI 患者中，TYG 可能是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病嚴(yán)重程度和心血管結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[22]。

本研究ROC 曲線分析顯示，TYG 預(yù)測(cè)1 年缺血事件的界值為9.5948，預(yù)測(cè)1 年全因死亡的界值為9.4224。在既往研究中TYG 在心血管疾病中的界值并無(wú)明確定論，Zhu等[12]研究中的界值為8.55，但該研究納入的是2 型糖尿病人群，而本研究中糖尿病患者僅占24.6%，因此考慮較低的血糖水平可能是本研究界值較高的原因。本研究進(jìn)一步分析TYG與患者1 年缺血事件的相關(guān)性，結(jié)果顯示，不論校正前還是校正后，TYG均與缺血事件的發(fā)生率呈正相關(guān)。因此，TYG 可作為AMI 行急診PCI 患者缺血事件及全因死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

但本研究也存在一定的局限性，如僅記錄了患者住院期間的血糖、血脂水平，未分析既往血糖、血脂的控制情況，而住院期間影響血糖、血脂的因素較多，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定偏倚；本研究為單中心研究，樣本量有限，所獲結(jié)果仍需進(jìn)一步通過(guò)多中心研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，在行急診PCI 的AMI 患者中，TYG與1 年缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。TYG 能夠預(yù)測(cè)AMI 患者的心血管事件，可用作危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。但如何根據(jù)目前的TYG界值來(lái)為患者選擇最佳的調(diào)脂和降糖策略值得進(jìn)一步探討，也是未來(lái)研究的方向。