張 丹,關(guān)汭昕,孫海瑞,胡莉莉,吳函書,張葆榮,趙曉霜

吉林大學(xué)第一醫(yī)院,吉林130021

隨著血液凈化治療在兒童危重癥疾病救治方面的不斷發(fā)展,血液凈化在兒童重癥監(jiān)護(hù)病房的應(yīng)用不斷增加。有研究顯示,近10年來血液凈化患兒數(shù)增長了370.6%,增加了398.3例次[1-3],已成為兒童重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)不可或缺的治療手段。而中心靜脈導(dǎo)管作為血液凈化治療的首選血管通路,在給病人帶來益處的同時(shí)也有不可忽視的并發(fā)癥及副作用,中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)深靜脈血栓(central venous catheter-related deep venous thrombosis,CRT)就是其中之一。目前,報(bào)道的血液凈化患兒CRT發(fā)生率不盡一致,最高可達(dá)80%[3-5],而多數(shù)為無癥狀血栓,易被忽視。值得注意的是,因深靜脈血栓導(dǎo)致的有癥狀肺栓塞的發(fā)生率達(dá)10%～25%,經(jīng)尸檢發(fā)現(xiàn)的肺栓塞發(fā)生率高達(dá)50%[6-7]。因此,盡早評(píng)估和識(shí)別對(duì)預(yù)防血液凈化患兒CRT尤為關(guān)鍵。但目前關(guān)于血液凈化患兒CRT的評(píng)估模型研究較少,已構(gòu)建的兒童靜脈血栓栓塞相關(guān)預(yù)測(cè)模型主要集中在腫瘤、創(chuàng)傷和危重兒童等[8-13],不適合應(yīng)用于血液凈化患兒,且多數(shù)研究為國外研究,在兒童年齡限定方面與國內(nèi)存在差異,其在國內(nèi)的適用性有待于進(jìn)一步探索。因此,本研究在前期研究[14]的基礎(chǔ)上構(gòu)建適合我國臨床的血液凈化患兒CRT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行模型驗(yàn)證,探討其危險(xiǎn)因素,為血液凈化患兒CRT的評(píng)估和早期預(yù)防提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

便利收集2018年1月—2022年3月吉林省某三級(jí)甲等醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室住院行血液凈化治療的患兒作為研究對(duì)象,2018年1月—2021年6月行血液凈化治療患兒的臨床資料作為建模集,2021年7月—2022年3月行血液凈化治療患兒的臨床資料作為驗(yàn)證集。納入標(biāo)準(zhǔn):1)連續(xù)性血液凈化治療≥24 h;2)年齡>28 d,且≤18歲;3)有多普勒彩超診斷結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn):1)非本科室置入的中心靜脈導(dǎo)管;2)有深靜脈血栓既往史;3)病例資料缺失>20%;4)凝血功能嚴(yán)重異?；蚶w溶系統(tǒng)病變。CRT的診斷方法:超聲科醫(yī)生應(yīng)用多普勒超聲診斷是否發(fā)生CRT,其診斷標(biāo)準(zhǔn)遵循中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科組編制的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[15]。

1.2 研究工具

本研究基于對(duì)國內(nèi)外文獻(xiàn)的分析同時(shí)參考專家意見確定研究指標(biāo),盡可能選擇客觀指標(biāo)以減少研究人員主觀判斷導(dǎo)致數(shù)據(jù)收集偏倚。研究指標(biāo)包括一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、疾病治療相關(guān)指標(biāo)、中心靜脈置管相關(guān)指標(biāo)、血液凈化治療相關(guān)指標(biāo)。一般資料包括患兒的年齡、性別、疾病診斷;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血液凈化后48 h內(nèi)血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、活化部分凝血酶原時(shí)間;疾病治療相關(guān)因素包括小兒危重癥評(píng)分、是否機(jī)械通氣、是否發(fā)生低體溫、是否發(fā)生低血壓、藥物治療(是否鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、是否應(yīng)用血管升壓素、是否應(yīng)用凝血藥物)、是否輸注血制品、是否制動(dòng)、是否躁動(dòng);中心靜脈置管相關(guān)因素包括導(dǎo)管型號(hào)、置管部位、導(dǎo)管留置時(shí)間;血液凈化治療相關(guān)因素:是否發(fā)生管路凝血、是否發(fā)生導(dǎo)管功能障礙、是否發(fā)生抗凝不達(dá)標(biāo)。

1.3 資料收集方法

由2名經(jīng)過培訓(xùn)的研究人員共同收集相關(guān)資料,當(dāng)2人出現(xiàn)分歧時(shí),由第3人再次核對(duì)確認(rèn)方可收集;研究指標(biāo)均通過查閱醫(yī)院電子化病歷瀏覽系統(tǒng)進(jìn)行收集。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集了符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的356例患兒臨床資料,其中建模集286例,CRT組124例,非CRT組162例;男152例(53.15%),女134例(46.85%)。驗(yàn)證集70例,CRT組31例,非CRT組39例;男40例(57.14%),女30例(42.86%)。

2.2 建模集CRT的單因素分析

根據(jù)是否發(fā)生CRT將建模集分為CRT組和非CRT組,兩組在年齡、小兒危重癥評(píng)分、血紅蛋白、導(dǎo)管留置時(shí)間、管路凝血、導(dǎo)管功能障礙、抗凝不達(dá)標(biāo)方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

2.3 建模集CRT影響因素的多因素分析

將單因素分析中P<0.1的8個(gè)研究指標(biāo)(年齡、小兒危重癥評(píng)分、血紅蛋白、導(dǎo)管留置時(shí)間、管路凝血、導(dǎo)管功能障礙、抗凝不達(dá)標(biāo)、活化部分凝血酶原時(shí)間)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。自變量賦值見表2。采用向后似然比法,進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)為0.05,剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10。結(jié)果顯示,年齡、管路凝血、導(dǎo)管功能障礙、導(dǎo)管留置時(shí)間、抗凝不達(dá)標(biāo)為血液凈化患兒CRT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,小兒危重癥評(píng)分≥80分是血液凈化患兒CRT的保護(hù)因素。見表3。

表2 自變量賦值方式

表3 血液凈化患兒CRT的多因素分析

2.4 血液凈化患兒CRT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型列線圖的構(gòu)建

依據(jù)多因素Logistic回歸分析所得結(jié)果構(gòu)建血液凈化患兒CRT列線圖模型,見圖1。列線圖由年齡、小兒危重癥評(píng)分、導(dǎo)管留置時(shí)間、是否發(fā)生管路凝血、是否發(fā)生導(dǎo)管功能障礙、是否發(fā)生抗凝不達(dá)標(biāo)和預(yù)測(cè)概率組成,每個(gè)危險(xiǎn)因素都有相對(duì)應(yīng)的分值,各項(xiàng)分值相加即得總分,由總分可以找到相應(yīng)的血液凈化患兒CRT發(fā)生率。

圖1 血液凈化患兒CRT列線圖模型

2.5 血液凈化患兒CRT列線圖模型的效果分析

采用Hosmer-Lemeshow對(duì)模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn),χ2=11.354,P=0.182;采用ROC曲線檢驗(yàn)預(yù)測(cè)模型的檢驗(yàn)效能,以約登指數(shù)最大值判斷模型的最佳臨界值,建模集ROC曲線下面積(AUC)為0.765,95%CI(0.709,0.820),約登指數(shù)為0.477,最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.369,敏感度82.30%,特異度65.40%。見圖2。

圖2 建模集的ROC曲線

2.6 血液凈化患兒CRT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

選取2021年7月—2022年3月吉林省某三級(jí)甲等醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房行血液凈化治療的70例患兒作為研究對(duì)象,進(jìn)行模型外部驗(yàn)證。驗(yàn)證集AUC為0.745,95%CI(0.627,0.863),最佳截?cái)帱c(diǎn)0.578,靈敏度為64.50%,特異度為76.90%,見圖3。根據(jù)建模集和驗(yàn)證集數(shù)據(jù)繪制模型的校正曲線和臨床決策曲線,以便更好地確定模型的擬合效果(見圖4、圖5)及其臨床獲益(見圖6、圖7)。

圖3 驗(yàn)證集的ROC曲線

圖4 建模集的校準(zhǔn)曲線

圖5 驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線

圖6 建模集的臨床決策曲線

圖7 驗(yàn)證集的臨床決策曲線

3 討論

3.1 構(gòu)建的血液凈化患兒CRT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有實(shí)用性和科學(xué)性

本研究構(gòu)建了一個(gè)便于計(jì)算的血液凈化患兒CRT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,并對(duì)模型進(jìn)行了內(nèi)部和外部驗(yàn)證。ROC曲線可以反映診斷試驗(yàn)的靈敏度和特異度,AUC用以評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的優(yōu)劣,AUC為0.5～0.7,說明模型預(yù)測(cè)效力較低;在0.7～0.9之間,預(yù)測(cè)效力中等;高于0.9則預(yù)測(cè)效力高[16]。本研究構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效力中等[建模集AUC=0.765,95%CI(0.709,0.820),驗(yàn)證集AUC=0.745,95%CI(0.627,0.863)]。取約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率作為最佳臨界值進(jìn)行真實(shí)性評(píng)價(jià),此時(shí)約登指數(shù)為0.477,最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.369,敏感度82.30%,特異度65.40%。在臨床工作中,通過列線圖可計(jì)算血液凈化患兒CRT的發(fā)生率。

3.2 血液凈化患兒CRT的危險(xiǎn)因素

3.2.1 年齡是血液凈化患兒CRT的危險(xiǎn)因素

本研究表明,年齡是血液凈化患兒CRT的危險(xiǎn)因素。隨著年齡增加,CRT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。盡管年齡對(duì)兒童CRT影響的研究結(jié)果不盡一致,Revel-Vilk等[17]認(rèn)為年齡與兒童CRT無相關(guān)性;Faustino等[18-19]認(rèn)為嬰兒期和青春期的CRT的發(fā)病率增高呈雙峰。本研究仍部分驗(yàn)證了上述研究結(jié)果,即年齡超過1.5歲的患兒CRT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高?？紤]到將1.5歲作為分界時(shí),高于1.5歲的患兒年齡跨度較大。因此,本研究并未將年齡進(jìn)行分層研究,且既往研究[17,20]受樣本量等因素影響亦未根據(jù)年齡分組比較患兒CRT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,后續(xù)研究可繼續(xù)探討不同年齡分組對(duì)患兒CRT發(fā)生的影響。

3.2.2 發(fā)生管路凝血是血液凈化患兒CRT的危險(xiǎn)因素

本研究表明,管路凝血是血液凈化患兒CRT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與2項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果[21-22]一致。由于兒童血液凈化引血時(shí)是從較小速度開始逐漸達(dá)到目標(biāo)血流量,導(dǎo)致引血時(shí)間相對(duì)延長,同時(shí)由于濾器和血液凈化管路對(duì)血液來說屬于異物,接觸后導(dǎo)致外源性凝血途徑被激活,導(dǎo)致血小板和纖維蛋白聚集,易導(dǎo)致管路凝血發(fā)生。此外,引血不暢等原因會(huì)導(dǎo)致機(jī)器頻繁報(bào)警,血泵停轉(zhuǎn),使得血液在管路內(nèi)滯留,增加血液與管路的接觸時(shí)間從而易導(dǎo)致管路凝血發(fā)生;同時(shí),為保證引血順暢,常需要通過牽拉或轉(zhuǎn)動(dòng)導(dǎo)管來調(diào)整導(dǎo)管位置,增加血管內(nèi)皮損傷,從而增加患兒CRT風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.3 抗凝不達(dá)標(biāo)是血液凈化患兒CRT的危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果表明,血液凈化中抗凝不達(dá)標(biāo)是血液凈化患兒CRT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與既往研究[23-25]結(jié)果一致。血液凈化過程中,抗凝不達(dá)標(biāo)可能會(huì)導(dǎo)致管路凝血、導(dǎo)管堵塞、深靜脈血栓形成、治療中斷等情況發(fā)生。目前常用的抗凝方式是枸櫞酸抗凝和肝素抗凝[26]。當(dāng)枸櫞酸抗凝時(shí)管路中鈣離子>0.1 mmol/L或肝素抗凝時(shí)活化凝血時(shí)間<160 s為抗凝不足,此時(shí)血液易在濾器、動(dòng)靜脈壺及管路各連接處凝集,導(dǎo)致管路發(fā)生凝血或纖維蛋白聚集而增加患兒CRT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.4 導(dǎo)管功能障礙是血液凈化患兒CRT的危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果表明,導(dǎo)管功能障礙是血液凈化患兒CRT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Little等[27-28]的研究結(jié)果一致,其研究表明,存在導(dǎo)管功能障礙發(fā)生CRT的風(fēng)險(xiǎn)比無導(dǎo)管功能障礙者增加1.44倍[OR=2.44,95%CI(1.59,3.76)][28]。本研究中導(dǎo)管留置的中位時(shí)間均為6 d。因此,血液凈化過程中發(fā)生的導(dǎo)管功能障礙主要為早期導(dǎo)管功能不良。早期導(dǎo)管功能不良的發(fā)生多與機(jī)械因素相關(guān),如導(dǎo)管開口緊貼血管壁或纖維蛋白鞘形成、導(dǎo)管打折彎曲等,這些異常可通過調(diào)整導(dǎo)管位置、重新固定等方法解決,但當(dāng)患兒活動(dòng)或?qū)Ч芪恢酶淖儠r(shí),可能會(huì)重復(fù)出現(xiàn),在調(diào)整位置時(shí)不斷牽拉導(dǎo)管觸發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng),血小板和纖維蛋白在導(dǎo)管周圍聚集形成纖維蛋白鞘,增加導(dǎo)管周圍血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[3]。除此之外,在治療間歇期,導(dǎo)管封管液抗凝劑不足也會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

3.2.5 導(dǎo)管留置時(shí)間是血液凈化患兒CRT的危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果表明,導(dǎo)管留置時(shí)間是血液凈化患兒CRT的危險(xiǎn)因素,留置時(shí)間越長CRT的發(fā)生概率越高。國外也有研究認(rèn)為,留置導(dǎo)管時(shí)間可能會(huì)增加患兒CRT的風(fēng)險(xiǎn)[29]。本研究中導(dǎo)管留置的中位時(shí)間是6 d,與曾曉艷[30]的研究結(jié)果一致。因此,在臨床中,應(yīng)每天評(píng)估導(dǎo)管留置的必要性,如無必要應(yīng)盡早拔管,以減少患兒CRT的發(fā)生。

3.2.6 小兒危重癥評(píng)分≥80分是血液凈化患兒CRT的保護(hù)因素

本研究表明,入院時(shí)小兒危重癥評(píng)分≥80分是血液凈化患兒CRT的保護(hù)因素。小兒危重癥評(píng)分滿分100分,80分及以上代表患兒病情非危重,70～<80分代表病情危重,70分以下代表極危重。既往研究也表明,病情危重可引起血液流動(dòng)減緩、血液成分變化甚至伴隨嚴(yán)重感染或需要機(jī)械通氣,增加了患兒CRT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31];患兒小兒危重癥評(píng)分高于80分時(shí),病情穩(wěn)定,其內(nèi)環(huán)境和血液系統(tǒng)也較危重患兒平穩(wěn),其CRT的發(fā)生概率遠(yuǎn)小于危重患兒。

3.3 本研究的局限性

本研究僅收集了單中心的血液凈化患兒臨床數(shù)據(jù)資料,未進(jìn)行多中心的數(shù)據(jù)收集和研究,模型的推廣和使用可能會(huì)受到一定程度的限制。此外本研究為回顧性研究,雖然已進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制,但仍有不可避免的偏倚發(fā)生,其他影響深靜脈血栓形成的研究指標(biāo)也可能因資料不全等原因被排除在外,后續(xù)將進(jìn)行持續(xù)性研究,不斷完善預(yù)測(cè)模型,以便于得到預(yù)測(cè)效果最佳的血液凈化患兒CRT的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

4 小結(jié)

本研究中構(gòu)建的血液凈化患兒CRT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)因子主要是臨床變量,CRT相關(guān)的生物標(biāo)記物能否優(yōu)化預(yù)測(cè)模型仍需進(jìn)一步研究。本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型具有中等水平預(yù)測(cè)效力,且進(jìn)行了外部驗(yàn)證,更具有臨床指導(dǎo)意義和嚴(yán)謹(jǐn)性,可結(jié)合臨床實(shí)際,應(yīng)用該模型進(jìn)行血液凈化患兒CRT的篩查和預(yù)測(cè)。下一步可在多中心、大樣本的研究基礎(chǔ)上對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證和優(yōu)化,為構(gòu)建高效、實(shí)用和智能的血液凈化患兒CRT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型奠定基礎(chǔ)。