王釬釬 王增芳 張海橋 顧銀豐 陳曉東

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率居我國(guó)惡性腫瘤第五位，死亡率居第三[1-2]。近年來隨著個(gè)體化精準(zhǔn)治療的發(fā)展，除傳統(tǒng)放療和化療外，靶向治療、免疫治療等其他治療方式已成為研究熱點(diǎn)[3]。目前抗血管生成藥物如甲磺酸阿帕替尼作為常見靶向治療藥物，在晚期胃癌二線及三線治療上已顯現(xiàn)出一定療效。免疫治療是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞，其中最常見的就是應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療。免疫治療在2021 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南上已被推薦為一線治療[4]。本研究探討抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs 作為三線治療用于晚期胃癌的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2019 年9 月至2021 年12 月晚期胃癌患者31 例（其中紹興市上虞人民醫(yī)院9 例、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院7 例、浙江大學(xué)附屬杭州市第一人民醫(yī)院6 例、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市腫瘤醫(yī)院5 例、浙江省腫瘤醫(yī)院4 例），男21 例，女10例，年齡31～74（60.1±3.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75 歲；（2）經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為胃腺癌；（3）手術(shù)治療后胃癌復(fù)發(fā)，或已有轉(zhuǎn)移或侵犯周圍血管無法進(jìn)行手術(shù)，或拒絕手術(shù)治療的器官功能正常晚期胃癌；（4）二線治療失??；（5）人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）陰性；（6）至少有1 個(gè)可測(cè)量的靶病灶，可經(jīng)CT/MRI 連續(xù)監(jiān)測(cè)病灶大??；（7）體力狀況評(píng)分≤2 分，估計(jì)生存時(shí)間≥3 個(gè)月。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)存在多部位原發(fā)的惡性腫瘤；（2）既往有急性心源性疾病或合并慢性基礎(chǔ)性疾病，經(jīng)評(píng)估可能對(duì)治療產(chǎn)生干擾；（3）患有自身免疫系統(tǒng)疾病或者因其他原因接受大劑量激素治療。本研究經(jīng)紹興市上虞人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：SRY-20190825-0011），患者或家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 晚期胃癌的治療 采用抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs 治療。其中抗血管生成藥物均選用甲磺酸阿帕替尼（規(guī)格：0.25 g/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140103，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），初始劑量均為0.5 g/d，連續(xù)口服14 d，停7 d，即21 d 為1 個(gè)周期。ICIs 包括采用特瑞普利單抗（規(guī)格：240 mg/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20180015，蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司）10 例，替雷利珠單抗（規(guī)格：100 mg/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20190045，百濟(jì)神州生物科技有限公司）6 例，納武利尤單抗（規(guī)格：100 mg/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字：20180015，百時(shí)美施貴寶投資有限公司）5 例，信迪利單抗（規(guī)格：100 mg/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20180016，信達(dá)生物制藥有限公司）5 例，卡瑞利珠單抗（規(guī)格：200 mg/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20190027，蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司）4 例以及帕博利珠單抗（規(guī)格：100 mg/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字：SJ20180019，默沙東）1 例，推薦劑量為3 mg·kg-1·次-1或240 mg/次，靜脈注射1 次/3周，3 周為1 個(gè)周期，治療≥2 個(gè)周期。

1.2.2 療效評(píng)估 治療前行影像學(xué)檢查測(cè)量患者靶病灶作基線評(píng)估，治療期間每2 個(gè)周期行影像學(xué)檢查評(píng)估1 次。靶病灶的基線測(cè)量選擇所有可測(cè)量病灶直徑（腫瘤病灶的最長(zhǎng)徑，淋巴結(jié)節(jié)病灶的最短徑）之和。治療后療效評(píng)價(jià)參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版（response evaluation criteria in solid tumors v1.1，RECIST 1.1）。判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解即所有靶病灶均消失；部分緩解即靶病灶直徑之和對(duì)比基線水平減少≥30%；疾病進(jìn)展即以整個(gè)研究過程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和增加≥20%或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶；疾病穩(wěn)定即靶病灶減小或者增加的程度沒有達(dá)到部分緩解或疾病進(jìn)展，介于兩者之間。觀測(cè)患者腫瘤治療的4 大終點(diǎn)指標(biāo)，包括：客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期。ORR 即腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例，即完全緩解+部分緩解例數(shù)占總例數(shù)的百分比。DCR 即經(jīng)治療后完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定例數(shù)占總例數(shù)的百分比。PFS 為從患者接受治療當(dāng)天開始到影像學(xué)上提示疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龌蚰┐坞S訪的時(shí)間，一般臨床上也以中位PFS 來表示，即50%的患者達(dá)到的無進(jìn)展生存時(shí)間?？偵嫫诙x為使用甲磺酸阿帕替尼及ICIs 開始至（因任何原因）死亡或末次隨訪的時(shí)間，一般臨床上以中位總生存期來表示，即50%的患者達(dá)到的生存時(shí)間。

1.2.3 不良反應(yīng)評(píng)估 采用WHO 制訂的常見不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，按《常見急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》分為0～Ⅳ級(jí)。0 級(jí)表示無毒性,Ⅰ級(jí)及Ⅱ級(jí)代表輕度毒性,Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)代表嚴(yán)重毒性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示。中位PFS 及總生存期以95%CI計(jì)算。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)估 截至2022 年6 月1 日，31 例患者中死亡25 例，仍在接受治療6 例。治療2 個(gè)周期后，根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，無一例完全緩解，部分緩解3 例，疾病進(jìn)展8 例，疾病穩(wěn)定20 例。ORR 為9.6%，DCR 為74.2%。所有患者中位PFS 為3.83 個(gè) 月（95%CI：3.20～4.45），中位總生存期為6.94個(gè)月（95%CI：5.23～8.64）。

2.2 不良反應(yīng)評(píng)估 31 例患者在整個(gè)治療過程中，不良反應(yīng)耐受性較好。少數(shù)發(fā)生的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)異常、肝功能異常、蛋白尿、乏力、皮疹、高血壓、毛細(xì)血管增生癥。不良反應(yīng)大多表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ級(jí)，少數(shù)表現(xiàn)為Ⅲ/Ⅳ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后可基本好轉(zhuǎn)，極少數(shù)因Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)而減量或停藥。見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生率[例（%）]

3 討論

由于典型臨床表現(xiàn)較為缺乏，我國(guó)早期胃癌的診斷率不足10%，大部分患者在確診時(shí)已為進(jìn)展期或晚期胃癌[5-7]。目前晚期胃癌治療以化療為主，目標(biāo)是延緩腫瘤發(fā)展。胃癌所有階段的5 年生存率約30%，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)預(yù)后更差[8]。終末期個(gè)體的存活時(shí)間降至不到1 年[9]。近年來，免疫治療已成為抗腫瘤治療的第4 大途徑。越來越多免疫藥物、分子靶向藥物被用于晚期胃腺癌或胃食管交界腺癌（gastric cancer/gastroesophageal junction cancers，GC/GEJC）的臨床治療[10]?？寡苌伤幬镏委熤饕ㄟ^靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體通路實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[11]?？寡苌伤幬锊坏芤种蒲苌?，還可通過重構(gòu)腫瘤的血管系統(tǒng)，降低腫瘤血管密度，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低血管通透性，減少漿膜腔積液的作用，因此抗血管生成藥物是治療腫瘤的重要策略[12]。ICIs 可通過阻斷免疫檢查點(diǎn)的相關(guān)通路，重新激活T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到抗腫瘤生成作用[13]。有研究表明，ICIs 聯(lián)合抗血管生成藥物兩者相互協(xié)同，可改善腫瘤微環(huán)境，進(jìn)入相互增強(qiáng)的良性循環(huán)[14-15]。

甲磺酸阿帕替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的小分子腫瘤血管生成抑制劑，早在2014 年就獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，用于晚期GC/GEJC 的三線治療。2017 年，根據(jù)在日本及韓國(guó)開展的ATTRACTION-2 研究，日本批準(zhǔn)納武利尤單抗用于治療化療后進(jìn)展的、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌三線治療。根據(jù)KEYNOTE-059 研 究，F(xiàn)DA 于2017 年9 月 批 準(zhǔn) 帕 博 利珠單抗用于程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）陽(yáng)性、二線治療失敗、復(fù)發(fā)性局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性的晚期GC/GEJC 治療。基于CheckMate-649 研 究 結(jié) 果，2021 年NCCN 指 南 提 出 在不可手術(shù)局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性且Her-2 陰性的胃癌中，氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）+奧沙利鉑+納武利尤單抗用于PD-L1 聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）≥5%的患者，屬于Ⅰ類推薦。另有研究表明，聯(lián)合抗血管生成藥物和抗程序性死亡受 體-1（programmed cell death-1，PD-1）/PD-L1 治療已被證明能誘導(dǎo)T 細(xì)胞功能并促使腫瘤細(xì)胞激活免疫檢查點(diǎn)，從而產(chǎn)生比單獨(dú)抗PD-1 治療更高的抗腫瘤免疫性[16-18]。

ATTRACTION-2 研究納入493 例既往二線治療失敗或不耐受的GC/GEJC 患者，分別接受納武利尤單抗及安慰劑治療。隨訪結(jié)果顯示，納武利尤單抗組與安慰劑組患者的中位總生存期分別為5.26 和4.14 個(gè)月[19]。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)（NCT02915432）納入58 例既往化療失敗的晚期胃癌患者（77%為三線以上治療），接受特瑞普利單抗單藥治療，ORR 達(dá)12.1%，中位總生存期達(dá)4.8 個(gè)月，中位PFS 為1.9 個(gè)月[20]。一項(xiàng)Li 等[21]牽頭的Ⅲ期臨床研究，納入二線及以上化療失敗的GC/GEJC 患者，分別接受甲磺酸阿帕替尼及安慰劑治療。隨訪結(jié)果顯示，甲磺酸阿帕替尼組的中位總生存期為6.5 個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)了1.8 個(gè)月，甲磺酸阿帕替尼組與對(duì)照組的中位PFS 分別為2.6 和1.8 個(gè)月?？梢?，單用抗血管生成藥物或ICIs，雖均可稍延長(zhǎng)患者中位總生存期及中位PFS，但患者的生存受益比較無明顯差異。

REGONIVO 研究共納入25 例晚期胃癌患者，入組后接受瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ORR 為44%，中位PFS 為5.6 個(gè)月，中位總生存期為12.3 個(gè)月。更有少數(shù)對(duì)單藥PD-1 治療無效的患者，對(duì)瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗的治療產(chǎn)生了反應(yīng)[22]。該研究使得兩藥聯(lián)合治療可能成為未來治療腫瘤的發(fā)展趨勢(shì)之一。

在卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的研究中，入組GC/GEJC 患者中，ORR 為17.4%，DCR 為78.3%。中位隨訪時(shí)間為7.6 個(gè)月，中位PFS 為2.9 個(gè)月，中位總生存期為11.4 個(gè)月[23]。且盡管甲磺酸阿帕替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用的劑量增加，兩藥聯(lián)合治療導(dǎo)致一些與甲磺酸阿帕替尼相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率略增加，其中包括高血壓及肝酶水平的升高，但聯(lián)合治療的不良反應(yīng)與之前報(bào)道的成分單一治療相似[24]，可見ICIs 聯(lián)合抗血管生成藥物具有抗腫瘤活性，且不良反應(yīng)耐受性較好。

本研究中，31 例患者在抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs治療后，無一例完全緩解，部分緩解3 例，疾病進(jìn)展8例，疾病穩(wěn)定20 例。ORR 為9.6%，DCR 為74.2%。所有患者中位PFS 為3.83 個(gè)月（95%CI：3.20～4.45），中位總生存期為6.94 個(gè)月（95%CI：5.23～8.64）。

甲磺酸阿帕替尼治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為高血壓、手足綜合征、惡心、嘔吐、骨髓抑制、乏力等[25]。ICIs 治療中免疫相關(guān)最常見的不良反應(yīng)有疲勞、瘙癢、皮疹、腹瀉、甲狀腺功能減退、食欲下降、惡心等[26]。在本研究中，31 例患者在整個(gè)治療過程中，不良反應(yīng)耐受性較好。少數(shù)發(fā)生的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)異常、肝功能異常、蛋白尿、皮疹、高血壓、毛細(xì)血管增生癥。不良反應(yīng)大多表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ級(jí)，少數(shù)表現(xiàn)為Ⅲ/Ⅳ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后可基本好轉(zhuǎn)，極少數(shù)因Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)而減量或停藥。

綜上所述，抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs 治療晚期胃癌作為三線治療用于晚期胃癌可改善臨床療效。