楊曉靜 魯萍 莫興春 張鳳艷

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是由多種病因引起的心內(nèi)科常見的急危重癥，常危及患者生命且預后較差。2022 年《中國急性心力衰竭急診臨床實踐指南》顯示，AHF 的住院病死率為3%，再住院率約50%，5 年病死率高達60%[1]。由于心臟和腎臟之間的雙向病理生理作用，AHF 患者常會出現(xiàn)進行性腎功能不全[2]。而心力衰竭的治療會引起腎功能進一步下降，所以對于合并腎功能障礙的AHF 患者的治療應(yīng)引起重視[3]。新活素的主要成分為凍干重組人腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），可以降低心臟負荷，提高心搏出量。目前新活素已經(jīng)被廣泛用于治療各種原因引起的AHF[4]。左西孟旦是心力衰竭治療的增敏劑，具有增加心肌收縮力、擴血管、減輕心臟前負荷的作用，并且不會使心率、心肌耗氧發(fā)生明顯的變化[5]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦在治療心力衰竭的同時還可在一定程度上改善患者的腎功能[6-7]。但有關(guān)新活素聯(lián)合左西孟旦治療AHF 合并腎功能不全的療效及安全性研究較少，對此本團隊進行了研究，為臨床用藥提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2019 年10 月至2022 年6 月在杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)科治療的AHF 合并腎功能不全的患者180 例，其中采用新活素+左西孟旦治療80例為觀察組，單獨應(yīng)用新活素治療100 例為對照組。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》診斷標準[8]，估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜90 mL/（min·1.73 m2）；年齡18～80 歲；明確有左心室收縮功能不全，符合紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的患者。排除標準：合并其他臟器疾病；治療期間因其他原因死亡或未能進行完整治療；合并惡性腫瘤；3 個月內(nèi)患有心律失常；原發(fā)性腎臟病變；患有自身免疫性疾??；存在持續(xù)性低血壓（收縮壓＜100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核批準（批準文號：臨平一院倫2019 論第008 號），患者均知情同意。

表1 兩組AHF 合并腎功能不全患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、β 受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等藥物進行常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予新活素（規(guī)格：每支0.5 mg/500 U；國藥準字：S20050033，成都諾迪康生物制藥有限公司）1 支加入50 mL 0.9%氯化鈉注射液中，治療先以1.5 μg/kg 靜脈注射沖擊，再以0.007 5 μg/（kg·min）24 h 連續(xù)靜脈滴注維持3 d，然后給予左西孟旦注射液[規(guī)格：12.5 mg/5 mL；國藥準字：H20100043，齊魯制藥（海南）有限公司]1 支加入50 mL 5 %葡萄糖注射液中，以0.1 μg/（kg·min）靜脈勻速泵入，1 h 后根據(jù)患者血壓情況酌情調(diào)整劑量至0.2 μg/（kg·min），持續(xù)泵入24 h。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上僅單獨給予新活素治療，劑量同上。

1.2.2 觀察指標 兩組患者于治療前1 天和完成治療后3 d 內(nèi)進行下述檢測：（1）超聲心動圖檢查：使用GE公司Vivid E80 彩色超聲診斷儀測定兩組患者治療前后左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室短軸縮短率（leftventricular fractional shortening，LVFS）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDV）、心輸出量（cardiac output，CO）、心指數(shù)（cardiac index，CI）。（2）心功能、腎功能及血電解質(zhì)等指標檢測：抽取靜脈血2 mL，2 500 r/min 離心10 min，采集血清，使用邁瑞B(yǎng)C-7500CS 全自動生化分析儀測定BNP、同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、WBC、Hb 及電解質(zhì)（Na+、K+、Ca2+）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine,Scr）、血尿酸（blood uric acid，BUA）、胱抑素C（cystatin C，Cys-C）水平。根據(jù)公式計算eGFR 并記錄24 h 尿量。使用RADIOMETER AQT90flex 免疫分析儀測定氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。（3）其他相關(guān)指標：記錄住院時間、住院費用及住院期間并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.2.3 隨訪 采用門診和電話方式進行隨訪，出院后隨訪3～6 個月，記錄患者心力衰竭再入院及生存情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標比較 兩組患者治療后心功能均有改善，與治療前比較LVEF、SV、CO、CI 增加，LVEDV、BNP、NT-proBNP 降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；觀察組BNP 和NT-proBNP較對照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能相關(guān)指標比較

2.2 兩組患者治療前后腎功能相關(guān)指標比較 觀察組患者治療后BUN、Scr、BUA 降低，eGFR 增加，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組患者治療后尿量均增多，但觀察組患者尿量增多較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能相關(guān)指標比較

2.3 兩組患者治療前后血電解質(zhì)及其他指標的比較 兩組患者治療前后電解質(zhì)、Hcy、Cys-C、PCT、WBC、Hb 比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血電解質(zhì)及其他指標比較

2.4 兩組患者住院時間、住院費用、并發(fā)癥及預后比較 觀察組患者住院時間較對照組短，但治療費用更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組患者住院期間并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），主要并發(fā)癥為低血壓、電解質(zhì)紊亂及頭暈。出院后隨訪3～6 個月，采用門診和電話方式進行隨訪，兩組患者未發(fā)生心力衰竭惡化152 例，其中觀察組68 例，對照組84 例；心力衰竭惡化再入院26 例（14.44%），其中觀察組11例（13.75%），對照組15例（15.00%）；病死2例（1.11%），其中觀察組1例（1.25%），對照組1例（1.00%）。兩組患者心力衰竭惡化再入院率和病死率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者住院時間、住院費用、并發(fā)癥及預后比較

3 討論

近年來，隨著我國人口老齡化及心血管病患病率逐年上升，AHF 的發(fā)病率逐漸升高，嚴重威脅人們的健康并給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔。AHF 與腎功能不全常同時存在，在臨床中也很難分辨兩者的先后，臨床上有40%～50%的心力衰竭患者存在腎功能不全[9]。同時有研究表明，與eGFR＞90 mL/（min·1.73 m2）的患者相比，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的患者發(fā)生心力衰竭的風險高3 倍[10]。即使輕微的GFR 降低也會嚴重影響心力衰竭患者的全因死亡率[11]。有學者提出了心腎綜合征這一概念，并將心腎綜合征定義為心臟與腎臟之間存在著互相影響的病理生理變化，當心臟和腎臟中一個器官對另一個器官造成的的功能損害不能進行代償時，將形成惡性循環(huán)，最終導致心臟和腎臟功能的共同損害[12]。目前主要有3 種可能的原因來解釋心腎綜合征的發(fā)生：（1）由于低心輸出量和（或）靜脈回流改變引起的血液動力學改變；（2）神經(jīng)-激素軸通過交感神經(jīng)激活和（或）觸發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使其失調(diào)；（3）其他促使心力衰竭和慢性腎病進展的因素，包括局部和全身炎癥、代謝變化、貧血、骨骼鈣及礦物質(zhì)紊亂等[13-14]。

用于治療心力衰竭的傳統(tǒng)藥物（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑等）都可能因為其不良反應(yīng)而對腎功能產(chǎn)生損害，尤其是在藥物使用不當或使用過量的情況下，這種腎臟損害更為嚴重[15]。新活素的主要成分為凍干重組人BNP。心肌缺血會引起B(yǎng)NP 的釋放，臨床上BNP 水平升高往往與心力衰竭嚴重程度呈正相關(guān)。新活素因其能夠拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，利于水、鈉的排出，從而降低心臟負荷，提高心搏出量。研究表明新活素能夠有效改善慢性心力衰竭和頑固性心力衰竭患者的血流動力學，并改善除肺毛細血管外的其他毛細血管壓，可以有效改善心力衰竭癥狀，患者的預后較好[16]。左西孟旦作為一種新型的正性肌力藥物，有著擴張血管和保護心肌在內(nèi)的多種效應(yīng)，是治療心力衰竭的有效藥物。左西孟旦也是治療心力衰竭的常用藥物之一，其作為Ca2+的增敏劑，對Ca2+相關(guān)信號的傳遞有著顯著的改善作用，該藥物能夠通過與肌鈣蛋白的直接結(jié)合起到穩(wěn)定心肌纖維蛋白空間構(gòu)象的作用，從而使心肌收縮力增強。除此之外，左西孟旦還可以通過激活ATP 依賴性鉀離子通道，促進血管擴張，有效提高心力衰竭發(fā)作時的治療效果[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，單獨使用新活素或新活素聯(lián)合左西孟旦治療均可有效改善患者的心功能，降低心臟負荷，增加心臟搏出量，具體表現(xiàn)在增加患者LVEF、SV、CO、CI，并有效降低LVEDV、BNP和NT-proBNP。而聯(lián)合治療對心臟功能相關(guān)指標改善情況較單獨使用新活素更加明顯，這可能與左西孟旦能夠緩解炎癥反應(yīng)，提高心臟功能，促進損傷心肌恢復有關(guān)[18]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用新活素與左西孟旦可以在一定程度上改善患者的腎功能，主要表現(xiàn)在減少BUN、Scr，增加eGFR 等方面。已經(jīng)有多個研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦可以增加患者的腎臟血流量，改善腎功能相關(guān)實驗室指標，有利于腎功能的恢復[19-20]。并且有研究表明，左西孟旦還具有一定的抗炎、抗氧化應(yīng)激、抵抗細胞凋亡的作用，并且還能選擇性增加腎小球的血液灌注，從而有效改善腎功能。新活素具有的拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，可以增加患者的水鈉排泄，使血管通透性增強，因此還可以降低患者體循環(huán)壓力，減少血管阻力和血容量。新活素雖然可以促進水鈉排泄，提高腎灌注、增加腎血流量，但目前其對于腎功能的改善作用尚不明確[21]。研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦可以對腎功能產(chǎn)生保護作用，可能是通過以下機制發(fā)揮作用：（1）激活ATP 敏感性鉀線粒體通道而對心臟和腎臟產(chǎn)生抗缺血和抗細胞凋亡作用[22]；（2）也可能是通過增加右心室的舒張期充盈，從而減少中心靜脈壓力[23]；（3）左西孟旦提供的腎臟保護作用還可能是由于藥物的抗炎和抗氧化作用，防止腎小管損傷[24]；（4）左西孟旦可能通過血液動力學的改善導致腎血流量增加，通過血管舒張增加腎臟灌注。因此新活素聯(lián)合左西孟坦在增加患者心肌收縮率，改善患者心臟功能的同時，還可能改善患者的腎臟灌注，使患者尿量增加，這與本研究結(jié)果相一致。

應(yīng)用新活素與新活素聯(lián)合左西孟旦治療AHF 合并腎功能不全，患者在并發(fā)癥發(fā)生率方面無明顯差異，相關(guān)并發(fā)癥主要表現(xiàn)為電解質(zhì)紊亂、頭痛、頭暈及低血壓。因此，應(yīng)注意根據(jù)患者血壓調(diào)整藥物劑量，初始劑量以0.1 μg/（kg·min）靜脈勻速泵入，持續(xù)觀察1 h，若患者未出現(xiàn)低血壓情況，再酌情調(diào)整劑量至0.2 μg/（kg·min）。兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率、心力衰竭再發(fā)、病死率均未見明顯差異，治療過程中無患者因并發(fā)生而病?；蛩劳?。聯(lián)合用藥患者住院時間更短，但費用較高。因為左西孟旦與其他傳統(tǒng)的正性肌力藥相比具有獨特的藥理作用，其與心肌肌鈣蛋白C 結(jié)合進而增強心肌收縮力，因此不會引起心肌細胞內(nèi)鈣超載和心肌耗氧量增加，不易導致惡性心律失常發(fā)生[25]，并且其可以激活血管平滑肌上ATP 依賴性鉀離子通道，擴張血管，減輕心臟負荷。同時開放心肌細胞線粒體膜的ATP 依賴性鉀離子通道，發(fā)揮抗心肌缺血的保護作用[26]。因此臨床用藥安全可靠，并不會引起明顯的并發(fā)癥。目前已有的研究指出，新活素聯(lián)合左西孟旦用于治療AHF 患者具有良好的臨床效果及安全性[27]。

綜上所述，聯(lián)合使用新活素與左西孟旦治療AHF合并腎功能不全的效果更好，可更有效改善患者心臟功能和腎功能，且不增加不良反應(yīng)，可作為AHF 合并腎功能不全患者的有效治療策略。