張燕萍 王錦蘭 李萍 張嬌玲 彭耀杭 徐婧 葉欽

喉癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，每年標(biāo)化發(fā)病率約為3.9/10 萬，標(biāo)化死亡率為1.9/10 萬[1]。喉癌的好發(fā)年齡為40 歲以上，在70 歲達(dá)到峰值[2]。手術(shù)是其重要治療方式，然而，喉部解剖復(fù)雜、創(chuàng)傷大、淋巴結(jié)清掃范圍廣，術(shù)后并發(fā)癥多[3]。術(shù)后譫妄（Postoperative delirium，POD）是老年患者術(shù)后常見、急性、可逆性的神經(jīng)心理疾病，表現(xiàn)為波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、記憶力受損、注意力不集中以及意識水平下降等。POD 會(huì)延遲患者術(shù)后康復(fù)、增加醫(yī)療費(fèi)用、延長住院時(shí)間，甚至對遠(yuǎn)期的日常生活活動(dòng)能力和生存率造成不利影響[4]。研究表明，非藥物干預(yù)可有效降低POD 發(fā)生率和嚴(yán)重程度，但操作繁瑣，導(dǎo)致臨床上無法對所有手術(shù)患者采取預(yù)防措施[5]，而《中國老年患者術(shù)后譫妄防治專家共識》強(qiáng)烈建議對譫妄高危老年手術(shù)患者采取圍手術(shù)期綜合性非藥物干預(yù)方案[6]。本研究探討老年喉癌患者發(fā)生POD 的危險(xiǎn)因素，建立列線圖模型，為篩選高危患者提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2017 年6 月～2023 年1 月福建省腫瘤醫(yī)院收治的426 例老年喉癌患者作為建模組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理明確診斷為喉癌者；②年齡≥60 歲者；③溝通正常，能配合完成調(diào)查者；④臨床病理資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往精神障礙病史者；②術(shù)前合并認(rèn)知功能障礙或癡呆者；③術(shù)后因出血、吻合口瘺等原因行二次急診手術(shù)者；④視力、聽力等明顯受損者。按照相同的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2020 年3 月～2022 年12 月福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院收治的135 例老年喉癌患者作為驗(yàn)證組，對列線圖模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。

1.2 譫妄判定方法采用意識模糊評估法（Confusion assessment method，CAM）評估譫妄情況，該量表包括4個(gè)病情特征：①意識狀態(tài)出現(xiàn)急性改變或反復(fù)波動(dòng)；②注意力不集中；③思維混亂；④意識水平下降。若同時(shí)符合①和②，再滿足③或④中的任意1項(xiàng)，即可診斷為譫妄。CAM 量表具有簡便、快捷、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，是臨床應(yīng)用最為廣泛的譫妄評估工具。POD 主要在手術(shù)后的7d 內(nèi)出現(xiàn)[7]，因此，本研究在術(shù)后連續(xù)7d，每日1 次常規(guī)評估患者是否發(fā)生POD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)變量以頻數(shù)、百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)；當(dāng)計(jì)量變量符合正態(tài)分布時(shí)以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；符合偏態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用最小絕對收縮與選擇算子方法（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）、多因素Logistic 回歸分析篩選建模組POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用GraphPad Prism 軟件繪制森林圖。使用R 軟件建立列線圖模型，繪制受試者工作特征曲線（Receiver operator characteristic curve，ROC），并計(jì)算曲線下面積（Area under the curve，AUC）分析模型的區(qū)分度。繪制校準(zhǔn)曲線判斷模型的精準(zhǔn)度。使用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)判斷模型的效能，當(dāng)P>0.05 表示擬合優(yōu)度良好。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對比兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組基線資料對比

2.2 建模組中POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析建模組中，使用LASSO 回歸、十折交叉驗(yàn)證法篩選POD 的潛在預(yù)測因子，隨著λ 值增大，變量回歸系數(shù)逐步縮小，直至歸零。單因素分析結(jié)果結(jié)合LASSO 回歸表明年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、ASA 分級、術(shù)前血清白蛋白是POD 的預(yù)測因素，見圖1、2。為便于分析和臨床應(yīng)用，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的計(jì)量變量（年齡和術(shù)前血清白蛋白）轉(zhuǎn)換為計(jì)數(shù)變量，使用ROC 曲線判斷最佳截?cái)嘀担渲心挲g的截?cái)嘀禐?7 歲，術(shù)前血清白蛋白為38.2g/L。見圖3、4。將上述6 個(gè)變量納入Logistic 回歸分析，結(jié)果表明年齡、糖尿病、ASA 分級、術(shù)前血清白蛋白是POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見圖5。

圖1 LASSO 回歸分析系數(shù)分布圖

圖2 LASSO 回歸、十折交叉驗(yàn)證圖

圖3 年齡預(yù)測POD 的ROC 曲線

圖4 術(shù)前血清白蛋白預(yù)測POD 的ROC 曲線

圖5 POD 多因素Logistic 回歸分析森林圖

2.3 POD 的列線圖模型構(gòu)建及驗(yàn)證基于建模組的4 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立POD 的列線圖模型，見圖6。建模組和驗(yàn)證組的POD 發(fā)生率分別為16.2%（69/426）和18.5%（25/135），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.396，P=0.529）。對模型進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，建模組和驗(yàn)證組的AUC 分別為0.803（95%CI：0.746～0.959）和0.790（95%CI：0.701～0.879），見圖7、8；Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)表明模型的擬合優(yōu)度佳（χ2=6.397，P=0.499 和χ2=5.535，P=0.573），兩組的校準(zhǔn)曲線表明預(yù)測結(jié)果和實(shí)際結(jié)果的一致性良好，見圖9、10。

圖6 POD 的列線圖模型

圖7 建模組預(yù)測POD 的ROC 曲線

圖8 驗(yàn)證組預(yù)測POD 的ROC 曲線

圖9 建模組預(yù)測POD 的校準(zhǔn)曲線

圖10 驗(yàn)證組預(yù)測POD 的校準(zhǔn)曲線

3 討論

本研究中，建模組和驗(yàn)證組的POD 的發(fā)生率分別為16.2%和18.5%。但不同的研究中POD 的發(fā)生率差異大。一項(xiàng)前瞻性研究將249 例非心臟手術(shù)患者作為研究對象，其中29 例（11.6%）出現(xiàn)POD[8]。Wu 等[9]報(bào)道的228 例全麻下?lián)衿谛蟹切难苁中g(shù)患者的POD 發(fā)病率為25%。一項(xiàng)將8 項(xiàng)頭頸部大手術(shù)的研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明POD的總發(fā)生率為14.7%（286/1 940）[10]。然而，美國的另一項(xiàng)研究顯示POD 的發(fā)生率為3.7%[11]。POD 發(fā)生率異質(zhì)性大的原因考慮為納入的人群、評估量表以及醫(yī)護(hù)人員重視程度的不同所致。

列線圖是在多因素Logistic 回歸分析的基礎(chǔ)上由長短不一的線段組成，將復(fù)雜繁瑣的回歸方程轉(zhuǎn)為可視化的圖形，可直觀、簡潔、精確預(yù)測個(gè)體出現(xiàn)某一臨床事件的發(fā)生概率。目前，已在胃癌、髖關(guān)節(jié)置換、婦科腫瘤中建立POD 列線圖進(jìn)行研究[12，13]，然而，各個(gè)研究的列線圖效能差異很大，且不一定適用于喉癌。本研究中建立的列線圖模型，建模組和驗(yàn)證組的AUC分別為0.803 和0.790；Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)表明模型的擬合優(yōu)度佳，校準(zhǔn)曲線表明預(yù)測結(jié)果和實(shí)際結(jié)果基本吻合，具有良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。

本研究中，年齡是POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原因考慮為：①高齡患者由于身體代謝和清除能力下降，對麻醉藥物和鎮(zhèn)靜劑的反應(yīng)更敏感，干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)的平衡，導(dǎo)致譫妄的發(fā)生；②術(shù)后康復(fù)期間，高齡患者無法早期下床活動(dòng)，缺乏活動(dòng)和刺激，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和譫妄的出現(xiàn)；③高齡患者通常合并多種基礎(chǔ)疾病，如心血管疾病、呼吸系統(tǒng)和慢性疾病等，增加POD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

本研究中，糖尿病患者更容易出現(xiàn)POD，可能機(jī)制為：①糖尿病患者的代謝紊亂可能影響大腦功能。高血糖水平、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)對大腦功能產(chǎn)生負(fù)面影響，從而增加POD 的發(fā)生情況。②糖尿病導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管收縮、炎癥反應(yīng)和血小板聚集，從而引起毛細(xì)血管的損傷和堵塞、大血管動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦血流減少、氧供應(yīng)不足、認(rèn)知功能下降。③降糖藥可能與麻醉藥物相互作用，增加譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。

ASA 分級是評估患者術(shù)前身體狀態(tài)、衡量手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。ASA 分級≥Ⅲ級說明患者的一般身體狀況受損較嚴(yán)重，術(shù)后并發(fā)癥和死亡率較高，因此，本研究與先前研究相同，將ASA 分為Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級[16]。本研究中，ASA 為Ⅲ、Ⅳ級是POD 的重要影響因素。手術(shù)和麻醉對機(jī)體是重大應(yīng)激源，ASA 分級高表明患者術(shù)前一般身體狀況較重，對手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)，引起術(shù)后全身性炎癥反應(yīng)、電解質(zhì)失衡和血流動(dòng)力學(xué)改變更明顯，從而使大腦代謝功能紊亂、機(jī)體功能恢復(fù)更慢[17]。

血清白蛋白是血液中最常見的蛋白質(zhì)之一，在血漿滲透壓、運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)和藥物、調(diào)節(jié)凝血功能、調(diào)控神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)信號和抗炎等方面發(fā)揮重要作用。術(shù)前血清白蛋白低與營養(yǎng)不良密切相關(guān)，營養(yǎng)不良會(huì)降低大腦功能和神經(jīng)傳導(dǎo)，從而增加譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

總之，年齡、糖尿病、ASA 分級、術(shù)前血清白蛋白是老年喉癌患者發(fā)生POD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建的列線圖模型具有良好的預(yù)測效能，可有效預(yù)測POD 的發(fā)生概率，有利于篩查高?；颊卟⒉扇》e極的預(yù)防措施。