周竟心，姚金融，高 玲，胡 娜，蘇 靜，田春英，陳 偉，2

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇 宿遷 223800；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇 徐州 221002）

彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是臨床最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]，其遺傳、生物學(xué)特征和臨床表現(xiàn)存在異質(zhì)性[2]。使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）標(biāo)準(zhǔn)治療方案能治愈60%～70%的患者[3]，但仍有1/3 的患者是難治或難治復(fù)發(fā)并最終死于疾病進(jìn)展。對于復(fù)發(fā)難治性DLBCL 患者，現(xiàn)有的挽救化療方案聯(lián)合自體干細(xì)胞移植僅可治愈約10%的患者[4]。因此，早期判斷患者的預(yù)后對治療選擇有指導(dǎo)意義。目前，臨床常用的預(yù)后指標(biāo)除了標(biāo)準(zhǔn)的國際預(yù)后指數(shù)（IPI）外，一些血清學(xué)指標(biāo)在判斷DLBCL患者預(yù)后中也有一定的價值，但特異性不高。因此，進(jìn)一步探討DLBCL 患者預(yù)后評估的指標(biāo)及方法極其重要[5]。血清白蛋白檢測是臨床常規(guī)檢測指標(biāo)，且與多種腫瘤的預(yù)后有相關(guān)性[6，7]。目前基于血清白蛋白為載體的新型治療手段正嘗試應(yīng)用于臨床腫瘤相關(guān)疾病的治療[8，9]，既往有研究表明血清白蛋白水平與淋巴瘤的預(yù)后有關(guān)，可以作為臨床判斷淋巴瘤疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一，但其具體水平尚未有明確結(jié)論。為此，本研究回顧性分析宿遷市第一人民醫(yī)院32 例具備臨床完整資料的DLBCL 患者的臨床特征，探討血清白蛋白水平變化與DLBCL 患者預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月-2019 年1 月于宿遷市第一人民醫(yī)院病理活檢明確診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者共32 例作為觀察組，觀察組男23 例，女9 例；Ann Arbor 疾病分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分別為8、9、4 和11 例。體能狀態(tài)ECOG 評分0～1 分28 例，2～4 分4 例，國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分為0、1、2、3、4、5 分的分別為4、13、5、8、2、0 例。選取32 名年齡、性別相匹配的健康人作為對照組，對照組均選自本院體檢中心，對照組男30 名，女2 名。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75 歲者，病理診斷明確，初次診斷的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并慢性基礎(chǔ)疾病者；合并感染者；精神病史及認(rèn)知障礙者；妊娠或哺乳期者；其他可能影響機(jī)體免疫的因素。本研究獲得宿遷市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，符合1964 年赫爾辛基宣言及其后來的修正案或相似的道德標(biāo)準(zhǔn)。本研究中所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據(jù)2013 年中國彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤診治指南[10]，對觀察組所有患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的R-CHOP（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿和潑尼松）方案，共6 個療程，療程結(jié)束后，進(jìn)入2 年單藥利妥昔單抗維持階段。

1.2.2 資料收集 治療前采集所有研究對象空腹靜脈血，標(biāo)本1 h 內(nèi)送檢，檢測血清白蛋白水平和乳酸脫氫酶水平，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平等，同時收集兩組人體學(xué)指標(biāo)及計算IPI 評分、ECOG 評分、年齡、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、血小板計數(shù)。檢測觀察組IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN、CD19、CD3+、CD4/CD8 水平，按照Ann Arbor 疾病分期、IPI 評分對患者進(jìn)行分期分組，將患者分為Ⅰ+Ⅱ組、Ⅲ+Ⅳ組，IPI（0～1）組、IPI（2～5）組。根據(jù)血清白蛋白水平，將觀察組分為ALB＞33.5 g/L組和ALB≤33.5 g/L 組。將白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、血清白蛋白計數(shù)、血小板計數(shù)納入二元Logistic 回歸模型，分析DLBCL 的獨(dú)立危險因素；把年齡、血紅蛋白計數(shù)、血清白蛋白計數(shù)、血小板計數(shù)、乳酸脫氫酶納入COX 風(fēng)險比例回歸模型，明確ALB≤33.5 g/L 組DLBCL 患者的生存率。

1.3 觀察指標(biāo) 比較觀察組與對照組的實驗室指標(biāo)，比較不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標(biāo)，比較不同ALB 水平患者的生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料首先經(jīng)過正態(tài)性檢驗（Kolmogorov-Smirnov test），正態(tài)分布的計量資料（P＞0.05）采用（±s）表示，按分組進(jìn)行參數(shù)統(tǒng)計（3 組：One-way ANOVA teat，2組：Student's test），非正態(tài)分布的計量資料（P＜0.05）采用[M（P25，P75）]表示，按分組進(jìn)行非參數(shù)統(tǒng)計（3 組：Kolmogorov-Smirnov One-way ANOVA test，2組：Mann-WhitneyUtest）。計數(shù)資料用[n（%）]表示，行Fisher 精準(zhǔn)χ2檢驗。采用二元Logistic 回歸評價DLBCL 的獨(dú)立危險因素，多因素分析采用COX風(fēng)險比例回歸模型，描述和比較生存采用Kaplan-Meier 生存曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組實驗室指標(biāo)比較 32 例DLBCL 患者的臨床特征和血生化指標(biāo)見表1。DLBCL 組WBC、血紅蛋白HB、PLT 及ALB 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 觀察組臨床及實驗室指標(biāo)[±s，M（P25，P75）]

表1 觀察組臨床及實驗室指標(biāo)[±s，M（P25，P75）]

表2 兩組實驗室指標(biāo)的比較[±s，M（P25，P75）]

表2 兩組實驗室指標(biāo)的比較[±s，M（P25，P75）]

2.2 不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標(biāo)比較 Ⅲ+Ⅳ組Hb、ALB 水平低于Ⅰ+Ⅱ組，乳酸脫氫酶水平高于Ⅰ+Ⅱ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；IPI（2～5）組IL-6、IL-10、乳酸脫氫酶水平高于IPI（0～1）組，ALB、HB、PLT 低于IPI（0～1）組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標(biāo)比較[±s，M（P25，P75）]

表3 不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標(biāo)比較[±s，M（P25，P75）]

表3（續(xù)）

表3 不同Ann Arbor 分期及IPI 評分患者的實驗室指標(biāo)比較[±s，M（P25，P75）]

2.3 不同ALB 水平患者的臨床特征比較 與ALB＞33.5 g/L 組比較，ALB≤33.5 g/L 組Ann Arbor 分期晚、IPI 評分高、生存時間短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4、圖1。

表4 不同ALB 水平患者的臨床特征比較（n，±s）

表4 不同ALB 水平患者的臨床特征比較（n，±s）

2.4 DLBCL 的獨(dú)立危險因素及預(yù)后因素分析 二元Logistic 回歸分析顯示，Hb 及ALB 水平是DLBCL的獨(dú)立危險因素；COX 風(fēng)險比例回歸模型顯示，LDH 升高、ALB≤33.5 g/L 是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，見表5。

表5 DLBCL 的獨(dú)立危險因素及預(yù)后因素分析

3 討論

DLBCL 是一種高度異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤，其亞型較多，與預(yù)后相關(guān)的因素很多。隨著新的分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，DLBCL 的預(yù)后評價指標(biāo)及方法也不斷被補(bǔ)充和完善。目前，臨床應(yīng)用最為廣泛的IPI是B 細(xì)胞淋巴瘤包括DLBCL 在內(nèi)的最常用的判斷預(yù)后的指標(biāo)[11]，但在臨床預(yù)后判斷上具有一定局限性[12]，而新技術(shù)如基因檢測、二代測序等方法價格昂貴、基層醫(yī)院難以開展，故尋找簡單的血清學(xué)指標(biāo)來作為DLBCL 的預(yù)后因子可能對臨床工作提供幫助。

本研究發(fā)現(xiàn)，正常人相比，DLBCL 患者的白細(xì)胞水平、血紅蛋白水平、血小板水平、血清白蛋白水平均較低，乳酸脫氫酶水平比正常人增高，這可能與納入的患者多數(shù)屬于Ⅳ期有關(guān)，而DLBCL 患者血清白蛋白水平低于正常人，這與既往的研究一致[13]。Ann Anbor 分期通常表示淋巴瘤患者惡性細(xì)胞累及的范圍，在一定程度上可以反映疾病的嚴(yán)重程度，在臨床預(yù)后因素上，IPI 近年來雖在臨床上對判斷預(yù)后有一定的局限性，但在過去的20 年，IPI 評分仍然被認(rèn)為是判斷DLBCL 患者預(yù)后的重要指標(biāo)，其應(yīng)用也最為廣泛。IPI 評分系統(tǒng)包含了年齡、Ann Arbor 分期、LDH、結(jié)外侵犯、ECOG 評分5 個臨床中容易獲得的參數(shù)。在利妥昔單抗應(yīng)用時期，按照IPI 系統(tǒng)評分可將DLBCL 患者分為低危、低中危、中高危及高危4 組，其5 年的OS 分別為75%、51%、43%和26%[14，15]。本研究結(jié)果顯示，Ⅲ+Ⅳ期及IPI（2～5）分組患者血清白蛋白水平、血紅蛋白水平均較低，而乳酸脫氫酶水平增高，提示血清白蛋白水平可能與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。

血清白蛋白是血清總蛋白的主要組成部分，由肝臟合成，在維持血液膠體滲透壓、體內(nèi)代謝物質(zhì)運(yùn)輸、營養(yǎng)方面均有著至關(guān)重要的作用[16]。研究表明[17]，低蛋白血癥（＜35.0 g/L）與大多數(shù)內(nèi)科疾病的不良預(yù)后有關(guān)，受影響的患者往往病死率高、住院時間長，且治療前的血清白蛋白水平是眾多實體腫瘤預(yù)后不良因素，如胃腺癌、肺癌和頭頸部腫瘤等[18-20]。血清白蛋白水平作為診斷和預(yù)后指標(biāo)在血液系統(tǒng)腫瘤如骨髓增生異常綜合征、B 細(xì)胞淋巴瘤、T 細(xì)胞淋巴瘤中也起著重要作用[21-23]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組初始治療前血清白蛋白水平≤33.5 g/L 的DLBCL 患者大部分Ann Anbor 分期在Ⅲ、Ⅳ組，IPI 在2～5 分，說明血清白蛋白水平低下與患者的疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后不良有關(guān)。Logistic 回歸和COX 風(fēng)險比例回歸模型結(jié)果顯示，血清白蛋白水平是DLBCL 患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素、血清白蛋白水平（≤33.5 g/L）及乳酸脫氫酶水平增高是影響DLBCL 患者預(yù)后的獨(dú)立因素，對臨床判斷DLBCL 預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

血紅蛋白水平是包含在霍奇金淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤預(yù)測評分和國際淋巴瘤診斷指數(shù)（FLIPI1和2）中的1 項重要指標(biāo)，對指導(dǎo)B 細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后有一定價值[24]，而年齡是影響B(tài) 細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的一個重要因素之一。本研究結(jié)果顯示，DLBCL患者中Ⅲ+Ⅳ組、IPI（2～5 分）組及血清白蛋白水平≤33.5 g/L 組的血紅蛋白水平均低下，但COX 風(fēng)險比例回歸模型分析結(jié)果顯示，血紅蛋白水平及年齡并不是影響DLBCL 患者預(yù)后的因素。考慮出現(xiàn)這樣結(jié)果的可能是因為本研究納入的樣本量少，且納入的患者以老年人為主，大部分患者分期晚，血紅蛋白基線水平雖在正常范圍內(nèi)，但數(shù)值并不高，故可能造成在數(shù)據(jù)分析時結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究有一定的局限性，因各種客觀原因，導(dǎo)致納入樣本量少，隨訪時間短，沒有得到長期隨訪數(shù)據(jù)，采用回顧性研究方法，無法得到更精準(zhǔn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，后續(xù)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、采取前瞻性研究進(jìn)一步證實結(jié)論。

綜上所述，DLBCL 作為一種高度異質(zhì)性的淋巴瘤，無論是分子生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和預(yù)后均存在巨大差異。伴隨分子生物學(xué)檢測技術(shù)的發(fā)展，越來越多與其預(yù)后先關(guān)的的分子指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)并用于臨床，而如何利用簡單、經(jīng)濟(jì)、方便且有意義的血清學(xué)指標(biāo)來判斷疾病的預(yù)后一直是臨床工作者所尋求的方向，而血清白蛋白水平≤33.5 g/L 是影響DLBCL 患者預(yù)后的獨(dú)立因素，在評估DLBCL 患者預(yù)后中有一定的指導(dǎo)價值。