蔡佩珊，陳玉華，2，林銘旭

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524001；2.香港中文大學(xué)（深圳）醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣東 深圳 518172）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，預(yù)計(jì)到2045 年將上升至12.2%（7.832 億人）[1]。T2DM 是一種常見(jiàn)的以血糖升高為特征的慢性代謝紊亂疾病，可累及全身一個(gè)或多個(gè)器官，繼而導(dǎo)致急性、慢性并發(fā)癥，其中微血管與大血管慢性并發(fā)癥是其主要受累的部分。慢性并發(fā)癥不僅會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者生活質(zhì)量下降、情緒障礙、致殘、致死等不良結(jié)局，同時(shí)也對(duì)社會(huì)、衛(wèi)生資源造成巨大的負(fù)擔(dān)。糖尿病慢性并發(fā)癥一旦發(fā)生，藥物治療難以逆轉(zhuǎn)，因此對(duì)于T2DM 慢性并發(fā)癥的早期篩查、預(yù)防及治療尤為重要。但許多T2DM 慢性并發(fā)癥初期起病隱匿，沒(méi)有明顯臨床癥狀，這也導(dǎo)致許多患者存在“疏于防治，重在治療”的觀念。現(xiàn)有大量臨床證據(jù)表明[2，3]，血糖波動(dòng)幅度大、頻率快可加快T2DM 患者長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)展進(jìn)程，甚至影響其遠(yuǎn)期生存率。因此，早期積極的血糖平穩(wěn)控制是預(yù)防慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵。葡萄糖范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）是持續(xù)葡萄糖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)技術(shù)（continuous glucose monitoring，CGM）生成的綜合參考指標(biāo)之一，也是ADA 推薦的管理短期血糖的新興指標(biāo)，它可用于評(píng)估血糖控制情況。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外有大量研究證據(jù)表明TIR 達(dá)標(biāo)率與糖尿病的慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，本文主要探討TIR 與T2DM 慢性并發(fā)癥之間的相關(guān)性，以期為此類患者的監(jiān)測(cè)評(píng)估提供幫助。

1 監(jiān)測(cè)血糖的指標(biāo)及TIR 的概念

1.1 監(jiān)測(cè)血糖的指標(biāo) 在臨床工作中常用的反映血糖控制的指標(biāo)目前有：糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、果糖胺（Fructosamine，F(xiàn)A）、末梢血自我血糖監(jiān)測(cè)（self-monitoring of blood glucose，SMBG）及TIR。HbA1c 是自上個(gè)世紀(jì)90 年代的DCCT 研究用來(lái)評(píng)價(jià)臨床上糖尿病患者長(zhǎng)期血糖控制狀況的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也為調(diào)整患者的治療方案提供了重要的依據(jù)。它通過(guò)單次靜脈抽血檢測(cè)結(jié)果評(píng)估患者既往2～3 個(gè)月平均血糖控制是否達(dá)標(biāo)[4]。HbA1c在評(píng)價(jià)飲酒、服用阿司匹林、缺鐵、腎功能不全、妊娠、貧血等人群時(shí)存在誤差，在不同人種、民族間也存在差異[5]，而且HbA1c 不能反映血糖的波動(dòng)，因此在評(píng)估血糖控制情況時(shí)僅關(guān)注HbA1c 可能會(huì)遺漏一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)。Costantino S 等[6]的實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生率未隨HbA1c 的達(dá)標(biāo)而下降，這說(shuō)明在糖尿病相關(guān)并發(fā)癥病因?qū)W中血糖波動(dòng)可能為其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。FA 是反映糖尿病患者檢測(cè)前2～3 周的平均血糖控制情況。它易受蛋白總量、蛋白轉(zhuǎn)化率膽紅素、乳糜和低分子物質(zhì)等因素的影響，且因檢測(cè)法特異性差，現(xiàn)階段已逐漸被HbA1c 取代。SMBG 是患者使用血糖儀監(jiān)測(cè)指尖點(diǎn)血糖作為日常自我監(jiān)測(cè)血糖的主要方式，其不能連續(xù)提示血糖變化趨勢(shì)，僅提供“時(shí)間點(diǎn)”血糖數(shù)據(jù)，且需依賴于患者的醫(yī)從性。科技隨著臨床需求的不斷發(fā)展，CGM 監(jiān)測(cè)技術(shù)為糖尿病患者提供了新的血糖監(jiān)測(cè)方法。CGM 作為評(píng)估血糖控制情況的新方法，可實(shí)時(shí)記載血糖水平的變化方向、速率并監(jiān)測(cè)記錄數(shù)天血糖變化曲線[7]，極大地?cái)U(kuò)展了反映血糖波動(dòng)規(guī)律的能力。它可以提供反映血糖波動(dòng)水平的TIR、血糖管理指標(biāo)（glucose management indicator，GMI）、平均血糖（mean Blood Glucose，MBG）、平均葡萄糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursion、MAGE）、葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）、變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）等短期血糖波動(dòng)衍生參考指標(biāo)[7]。其中CV 主要體現(xiàn)血糖的變異性。

1.2 TIR 檢測(cè)及其概念 CGM 及SMBG 為兩種監(jiān)測(cè)血糖的方法，TIR 可以通過(guò)讀取CGM 報(bào)告參數(shù)及SMBG 數(shù)據(jù)計(jì)算得出[8]。SMBG 是患者通過(guò)指尖血糖儀監(jiān)測(cè)7 點(diǎn)（三餐前、三餐后2 h 及睡前7 個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖）血糖值計(jì)算出TIR。2017 年《糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)》[9]中提出，使用SMBG 系統(tǒng)獲得點(diǎn)血糖后分別計(jì)算出的血糖波動(dòng)相關(guān)的參數(shù)與CGM 中的參數(shù)具有較高的相關(guān)性。

廣義的TIR 可以指葡萄糖處于不同范圍內(nèi)（低值、高值）的時(shí)間，包括葡萄糖高于目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time above range，TAR）、葡萄糖低于目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time below range，TBR）[10]。通常所說(shuō)的TIR 為狹義的TIR。狹義的TIR 是指24 h 內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9～10.0 mmol/L，或?yàn)?.9～7.8 mmol/L）的時(shí)間（通常用min 表示）或其所占的百分比。在CGM 報(bào)告中，TIR 還可以餅圖的形式直觀表示。臨床中亦應(yīng)對(duì)廣義的TIR 進(jìn)行定量評(píng)估患者高、低血糖時(shí)間的緊急性。于2019 年召開(kāi)的國(guó)際糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療大會(huì)（International Conference on Advanced Technology and Treatment of Diabetes，ATTD）建議大部分糖尿病患者TIR 值高于70%，對(duì)于其他特殊人群（如高齡、合并多個(gè)并發(fā)癥、妊娠、預(yù)期生命時(shí)間短等）有不同的標(biāo)準(zhǔn)。也有研究表明[10]，過(guò)于嚴(yán)格控制血糖增加了低血糖事件發(fā)生率，TIR范圍可以根據(jù)不同研究對(duì)象群體或研究目的而做出相應(yīng)的調(diào)整。TIR 作為評(píng)價(jià)血糖狀況的關(guān)鍵指標(biāo)，不受血糖平均水平、其他病理性因素、生物性因素的影響，并可提供關(guān)于低血糖或高血糖的發(fā)生頻率及持續(xù)時(shí)間數(shù)據(jù)，從而全面細(xì)化、精準(zhǔn)描述血糖控制情況。國(guó)內(nèi)外均有研究證據(jù)表明[11，12]，TIR 與T2DM 患者長(zhǎng)期不良臨床結(jié)局的進(jìn)展具有相關(guān)性。

2 TIR 與2 型糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系

2.1 TIR 與糖尿病微血管并發(fā)癥 血糖波動(dòng)是導(dǎo)致糖尿病微血管并發(fā)癥進(jìn)一步惡化的危險(xiǎn)因素，血糖通過(guò)激活氧化應(yīng)激通路，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮損傷，損傷與異常代謝不斷相互作用，并構(gòu)成惡性循環(huán)[8，13]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有眾多研究揭示了TIR 與微血管之間的相關(guān)性。

2.1.1 TIR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性 有研究表明[14，15]，在50 歲及以上的成年人中，糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致失明及不同程度視力障礙的主要原因。但該病起病初期易被患者忽視，大多數(shù)患者出現(xiàn)視力異常而就診，此時(shí)多已發(fā)展至較嚴(yán)重的狀態(tài)。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[16]證實(shí)了穩(wěn)定的血糖控制可以減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和進(jìn)展。Hsieh Y 等[17]的前瞻性隊(duì)列研究表明，長(zhǎng)期穩(wěn)定和減少血糖波動(dòng)有助于防止糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生和其他靶器官的損傷。Lu J 等[18]采用CGM 系統(tǒng)連續(xù)監(jiān)測(cè)3 d T2DM 患者血糖并計(jì)算TIR，結(jié)果表明血糖波動(dòng)是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且獨(dú)立于HbA1c 外。糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護(hù)因素TIR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率及病程呈負(fù)相關(guān)，TIR 的升高能夠減少T2DM 患者暴露于高和（或）低血糖的時(shí)間，減少急性血糖事件的發(fā)生，從而減少糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率并改善T2DM 患者的不良臨床結(jié)局。Lu J 等[19]的另一項(xiàng)回顧性分析納入3262 例糖尿病患者，利用3 d CGM 測(cè)量數(shù)據(jù)得出TIR，結(jié)果顯示TIR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變的各個(gè)階段患病率均有相關(guān)性，隨著TIR 四分位數(shù)升高，各階段糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率降低。

2.1.2 TIR 與糖尿病腎病的相關(guān)性 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是DM 進(jìn)展期發(fā)生率較高的慢性期并發(fā)癥之一。大約有40%的DM 患者并發(fā)DN，DN 也是導(dǎo)致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因[20]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[21]，相比于血糖水平控制平穩(wěn)的大鼠，血糖波動(dòng)大的糖尿病大鼠腎功能損傷更加嚴(yán)重。血漿葡萄糖波動(dòng)可增加腎組織氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腎臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變及腎功能下降。Vigersky RA 等[22]運(yùn)用糖尿病控制與并發(fā)癥實(shí) 驗(yàn)（Diabetes Control and Complications Trail，DCCT）中的SMBG（7 點(diǎn)血糖）數(shù)據(jù)計(jì)算出TIR，探討TIR 與DM 患者靶器官（眼、腎）損害發(fā)生及進(jìn)展之間的關(guān)系，結(jié)果表明每下降10%的TIR，DR 的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)較前增加64%，進(jìn)展為微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)增加了40%。另一項(xiàng)前瞻性研究也研究了TIR 與蛋白尿之間的相關(guān)性[23]，結(jié)果顯示每增加10%的TIR，蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)降低6%，提高TIR 的達(dá)標(biāo)率可顯著減少蛋白尿。

2.2 TIR 與糖尿病神經(jīng)病變的相關(guān)性 周圍神經(jīng)病變是糖尿病神經(jīng)病變中其最常見(jiàn)類型。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是危險(xiǎn)程度極高的DM 慢性并發(fā)癥之一，亞臨床時(shí)期因無(wú)臨床癥狀或癥狀輕而常被忽視，是DM 患者致殘的主要原因之一。Li J 等[24]納入740 例糖尿病患者，采用CGM 方式監(jiān)測(cè)血糖并計(jì)算TIR，研究TIR 與DPN 間的關(guān)系，在校正了年齡、糖尿病病程、身高、體重等混雜因素后，結(jié)果顯示TIR 是DPN 的保護(hù)因素，TIR 水平高的T2DM 患者周圍神經(jīng)功能更好，其傳導(dǎo)速度更快、潛伏期更短、振幅更高。這是第一個(gè)證明CGM 得出的TIR 與周圍神經(jīng)功能之間的關(guān)系的研究。既往有橫斷面研究[25]通過(guò)CGM 衍生指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of blood glucose，MABG）評(píng)估的血糖變異性是DPN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且獨(dú)立于糖尿病病程、HbA1c 等指標(biāo)外。Mayedal L 等[26]研究糖尿病腎病患者的TIR與并發(fā)DPN 的相關(guān)性，結(jié)果顯示較低的TIR 與DPN 癥狀相關(guān)，研究顯示每降低10%的TIR，就會(huì)增加25%的DPN 風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[27，28]進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的探討，結(jié)果顯示血糖波動(dòng)幅度大、波動(dòng)頻率快的大鼠可能憑借復(fù)雜的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激機(jī)制使NF-κB 信號(hào)通路激活，將細(xì)胞暴露于損傷環(huán)境后凋亡，從而增加了糖尿病周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)。以上研究顯示TIR 與DPN 發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，這表明維持血糖穩(wěn)態(tài)在預(yù)防DPN 中的重要性。但目前缺乏關(guān)于TIR 與糖尿病植物神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)、心臟神經(jīng)、糖尿病神經(jīng)源性膀胱的相關(guān)研究。

2.3 TIR 與糖尿病大血管并發(fā)癥的相關(guān)性 已有研究證實(shí)[29，30]，相對(duì)于未患糖尿病患者而言，糖尿病患者心血管疾病的患病率明顯更高，即糖尿病是大血管并發(fā)癥進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)2019 年的前瞻性隊(duì)列研究[31]證明了頸動(dòng)脈斑塊及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid artery intima-media thickness，CIMT）可提升心血管事件（cardiovascular even，CVE）的識(shí)別能力，可作為糖尿病大血管并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究表明[32]，頻繁變化的血糖與持續(xù)慢性高血糖相比，更易通過(guò)復(fù)雜的炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)通路導(dǎo)致血管暴露于損傷環(huán)境中，從而使血管中正常彈性蛋白的數(shù)量減少，血管內(nèi)壁僵硬，最終增加糖尿病患者急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Lu J 等[33]研究了2215 例2 型糖尿病患者的TIR 與CIMT 之間的關(guān)系，結(jié)果顯示TIR 與CIMT 存在顯著的相關(guān)性，TIR 每增加10%，CIMT 異?；疾÷蕜t降低6.4%。TIR 與CIMT的顯著相關(guān)性揭示了TIR 與心血管疾病（CVD）之間的潛在聯(lián)系，進(jìn)一步支持TIR 作為一種有價(jià)值的血糖測(cè)量方法和臨床試驗(yàn)中合理的結(jié)果測(cè)量方法。Lu J 等[11]一項(xiàng)前瞻性研究表明，TIR 與全因死亡率及CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，每降低10%的TIR，患者全因死亡率隨之增加8%。這意味著TIR 的增加，或能改善糖尿病相關(guān)結(jié)局。通過(guò)TIR 或能預(yù)測(cè)T2DM危重癥患者的預(yù)后，盡早選擇更佳的治療方案。

3 總結(jié)

血糖波動(dòng)通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致糖尿病長(zhǎng)期性并發(fā)癥（微血管、大血管）的進(jìn)展，多方位、精準(zhǔn)、科學(xué)監(jiān)測(cè)血糖變化速度及頻率對(duì)糖尿病并發(fā)癥的防治尤為重要。研究證實(shí)，TIR 與糖尿病并發(fā)癥之間存在顯著線性相關(guān)性，但大多研究為橫斷面研究且研究數(shù)量較少，無(wú)法檢驗(yàn)TIR 與糖尿病并發(fā)癥之間的因果關(guān)系，因此以TIR 與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性作為臨床研究終點(diǎn)進(jìn)一步的前瞻性大樣本隊(duì)列研究是非常有必要的。

CGM 連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)目前已在臨床上廣泛應(yīng)用，科技發(fā)展使血糖監(jiān)測(cè)更精準(zhǔn)、更高效，未來(lái)研究的重點(diǎn)仍是利用CGM 系統(tǒng)計(jì)算各項(xiàng)血糖波動(dòng)的指標(biāo)，它們可與其他長(zhǎng)期血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)相互結(jié)合，共同為監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期和短期血糖波動(dòng)提供全方位且有力的數(shù)據(jù)支持，從而進(jìn)一步優(yōu)化血糖波動(dòng)水平監(jiān)測(cè)管理體系，為個(gè)體化治療提供參考價(jià)值，助力改善糖尿病患者的長(zhǎng)期預(yù)后。