崔潔媛 張磊 袁曉穎 韓佩桐 劉玲 張東風(fēng) 李春珍

Alport綜合征(Alport syndrome，AS)是最常見的遺傳性腎小球腎炎之一，往往起病隱匿，以血尿和/或蛋白尿、感音性耳聾及進(jìn)行性腎功能減退為主要臨床特點(diǎn)，診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、家族史、腎組織病理及基因突變分析等綜合判斷，預(yù)后差、兒童期即可進(jìn)展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)[1-2]。

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(acute post-streptococcal glomerulonephritis，APSGN)是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一，與A組鏈球菌感染(主要是腎炎相關(guān)鏈球菌纖溶酶及鏈球菌致外毒素等因素)密切相關(guān)，近年的研究認(rèn)為靶向因子B的自身抗體作為補(bǔ)體替代途徑激活的促發(fā)因子、參與了APSGN的發(fā)生[3]。臨床表現(xiàn)往往急性起病，以血尿和/或蛋白尿、高血壓、腎功能異常等為特點(diǎn)，其典型的病理表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，預(yù)后良好[4-5]。

AS和APSGN都是兒科臨床常見的腎臟疾病之一，目前尚無二者同時(shí)罹患的病例報(bào)道。本文報(bào)道了2例以APSGN起病，最終確診合并AS的兒童患者，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

病例資料

病例1，患兒，男，7歲，主因“反復(fù)血尿1月余”于2020年2月19日入住河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科病房?；純喝朐呵?月內(nèi)2次感染后迅速出現(xiàn)肉眼血尿，病初表現(xiàn)為腎小球源性血尿、蛋白尿、浮腫，化驗(yàn)ASO增高(712 KIU/L)、補(bǔ)體C3下降(0.037 g/L)，補(bǔ)體C4正常，抗鏈球菌感染后2周轉(zhuǎn)為鏡下血尿，持續(xù)約2周余。此次入院前1周感染后再次出現(xiàn)肉眼血尿，化驗(yàn)補(bǔ)體正常，抗感染治療無效，進(jìn)而行腎穿刺活檢。免疫熒光：腎小球3個(gè)，IgM+，余IgA、IgG、C3、C4、C1q、FRA均陰性，Ⅳ膠原α2鏈染色陽性，α5鏈染色陰性。光鏡下：2條皮髓交界組織，腎小球15個(gè)，系膜細(xì)胞輕度彌漫增生，腎小管上皮顆粒、空泡變性，腎間質(zhì)及小血管未見明顯異常，診斷：腎小球輕微病變。電鏡：腎小球呈節(jié)段性系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，基底膜彌漫變薄(130～250 nm)，未見明顯致密層分層狀改變，基底膜內(nèi)少量電子致密物沉積，上皮足突廣泛融合，腎間質(zhì)少量淋巴細(xì)胞浸潤。電鏡診斷：輕度系膜增生性腎小球腎炎，早期Alport綜合征？薄基底膜??？不除外感染后腎炎消散期改變?；蛲蛔兎治?遺傳性腎臟疾病，二代測(cè)序)：COL4A5基因exon4-41半合子缺失，母親攜帶該位點(diǎn)變異(雜合)，父親正常。入院后主要化驗(yàn)檢查：尿常規(guī)蛋白2+，紅細(xì)胞100～300/HP；腎早期損傷指標(biāo)尿尿微量白蛋白560 mg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白103 mg/L，NAG酶38 U/L，a1微球蛋白25.60 mg/L；尿蛋白定量24 mg/kg/24 h；矯正肌酐清除率162.33 mL/min/1.73 m2；血生化示白蛋白29.1 g/L，總膽固醇6.29 mmol/L，肌酐34 umol/L，尿素氮6.83 mmol/L；ASO增高(351 KIU/L)，血常規(guī)、感染篩查、補(bǔ)體、多種自身抗體、免疫球蛋白、肝功能、心肌酶及血沉等無明顯異常。泌尿系超聲示雙腎大小及皮質(zhì)厚度正常，雙腎實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)。純音測(cè)聽雙耳輕度感音性耳聾；眼科裂隙燈及眼底檢查雙眼無AS典型病變。診斷：(1)急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(恢復(fù)期)；(2)Alport綜合征，X連鎖顯性遺傳型。給予貝那普利口服，2周后轉(zhuǎn)為鏡下血尿，隨訪中。

病例2，患兒，男，7歲，主因“浮腫、肉眼血尿、高血壓3月，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高1月余”于2019年3月6日入住河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科病房?；純?月前因“浮腫、肉眼血尿、高血壓”，于當(dāng)?shù)鼗?yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)：蛋白3+，紅細(xì)胞滿視野；抗鏈O增高(638 KIU/L)，補(bǔ)體C3下降(0.126 g/L)，C4正常，血肌酐66 umol/L，診斷“急性鏈球菌感染后腎小球腎炎”，給予抗感染、利尿、降壓及對(duì)癥等治療2周患兒浮腫消退、血壓正常，復(fù)查血肌酐52 umol/L，繼而尿色轉(zhuǎn)為黃色。2月前于當(dāng)?shù)貜?fù)查尿常規(guī)潛血3+，血肌酐56 umol/L，血清補(bǔ)體逐漸趨于正常。1月前復(fù)查尿常規(guī)潛血2+，血肌酐呈上升趨勢(shì)，波動(dòng)于71～84 umol/L，尿色始終正常，且無浮腫及尿量減少等，為進(jìn)一步治療來本院。入院后化驗(yàn)血常規(guī)三系大致正常，尿常規(guī)蛋白-至+-，尿紅細(xì)胞5～25/HP，潛血+至2+；腎早期損傷指標(biāo)：尿轉(zhuǎn)鐵蛋白4.27 mg/L ，微量白蛋白87.7 mg/L，余正常；尿蛋白定量0.13～0.25 g/24 h；抗鏈O 316～349 KIU/L，補(bǔ)體正常；血肌酐81.5～86.4 umol/L，矯正肌酐清除率74.7～82.5 mL/min/1.73 m2；自身抗體、抗核抗體、血管炎四項(xiàng)及抗腎小球基底膜抗體均陰性。泌尿系超聲雙腎大小正常，實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)雙耳感音性耳聾，高頻下降明顯；眼科裂隙燈及眼底檢查雙眼無AS典型改變。腎活檢病理結(jié)果：免疫熒光IgM +/-，IgA+/-系膜區(qū)顆粒沉積，余IgG -，C3 -，C4 -，F(xiàn)RA-，C1q -，Ⅳ膠原α2鏈染色陽性、α5鏈染色陰性。光鏡可見42個(gè)腎小球，系膜細(xì)胞及基質(zhì)局灶節(jié)段輕度增生，7個(gè)腎小球節(jié)段硬化伴粘連，腎小管上皮細(xì)胞顆粒、空泡變性，少量管型，灶狀萎縮；腎間質(zhì)灶狀、單核細(xì)胞浸潤伴纖維化；小血管壁稍增厚。診斷：局灶節(jié)段性腎小球硬化癥。電鏡：腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜厚薄不均、厚度異常，上皮足突廣泛融合、微絨毛化，腎小管上皮細(xì)胞溶酶體增多、部分萎縮，腎間質(zhì)少量淋巴細(xì)胞浸潤，可見泡沫細(xì)胞。電鏡診斷：局灶節(jié)段性腎小球硬化癥，Alport綜合征不除外?；蛲蛔兎治?遺傳性腎臟疾病，二代測(cè)序)：COL4A5基因c.3427G>T，(p.G1143S)半合子變異，母親攜帶該位點(diǎn)變異(雜合)，父親正常。臨床診斷：(1)Alport綜合征，伴X染色體顯性遺傳型；(2)急性鏈球菌感染后腎小球腎炎恢復(fù)期。給予慢性腎臟病管理，腎功能未再進(jìn)展惡化，隨訪中。

總結(jié)2例患兒病例特點(diǎn)：(1)均為學(xué)齡期兒童，急性起病。(2)臨床主要表現(xiàn)為肉眼血尿、伴蛋白尿及浮腫，化驗(yàn)提示ASO增高，補(bǔ)體C3下降，且補(bǔ)體8周內(nèi)恢復(fù)正常，符合鏈球菌感染腎小球腎炎臨床診斷，但1例表現(xiàn)為反復(fù)肉眼血尿、1例表現(xiàn)為肉眼血尿消失但腎功能異常。(3)光鏡病理分別為腎小球微小病變和FSGS；Ⅳ膠原α5鏈染色陰性；電鏡均表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，均有不同程度基底膜改變(1例為廣泛變薄，1例為厚薄不均、厚度異常)，1例可見基底膜內(nèi)少量電子致密物沉積(考慮為APSGN恢復(fù)期改變)。(4)基因結(jié)果均為COL4A5突變。結(jié)合臨床表現(xiàn)、腎臟病理及基因突變分析結(jié)果，支持Alport綜合征合并急性鏈球菌感染后腎小球腎炎診斷。

討論

AS為遺傳性Ⅳ膠原a3、a4、a5鏈缺陷所致的基底膜病變，早期腎臟表型差異較大，可合并腎病綜合征等；APSGN主要是A組β溶血性鏈球菌的特異性致腎菌株感染引起的，二者均為臨床常見的腎小球腎炎，目前尚無二者合并發(fā)病的病例報(bào)道。本文報(bào)道2例AS合并APSGN兒童病例，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

首先，臨床表現(xiàn)方面，APSGN主要為學(xué)齡期兒童鏈球菌感染后2周左右，出現(xiàn)浮腫、血尿、蛋白尿和高血壓，輔助檢查提示抗鏈O異常增高，補(bǔ)體C3降低、且8周內(nèi)多可恢復(fù)正常，預(yù)后良好[6]。AS起病隱匿，主要表現(xiàn)為血尿和/或蛋白尿，早期常無明顯臨床癥狀，臨床表型差異較大；部分伴有感音神經(jīng)性耳聾、眼部病變等腎外器官累及，預(yù)后差，約3%的患兒在兒童期進(jìn)展至終末期腎病[7-8]。本組2例患兒均為學(xué)齡期發(fā)病，病初主要表現(xiàn)為肉眼血尿、蛋白尿及浮腫，化驗(yàn)提示抗鏈O增高、補(bǔ)體C3降低，臨床符合APSGN診斷，給予清除鏈球菌感染、對(duì)癥治療后，肉眼血尿消退、補(bǔ)體C3均恢復(fù)正常，抗鏈O滴度呈下降趨勢(shì)。但治療隨訪過程中，1例表現(xiàn)為反復(fù)肉眼血尿、1例表現(xiàn)為腎功能異常伴鏡下血尿，1例伴有感音神經(jīng)性耳聾，基因結(jié)果均為COL4A5突變。

其次，腎臟病理方面，APSGN急性期其病理應(yīng)為彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，但腎組織Ⅳ膠原α5鏈染色應(yīng)正常，且電鏡下無基底膜病變[5]。AS光鏡下無特異性改變，腎小球可表現(xiàn)為輕微病變、系膜增生性腎小球腎炎、新月體腎炎或腎小球硬化，腎間質(zhì)可見成簇分布的泡沫細(xì)胞；免疫熒光沉積可無或非特異性，腎組織Ⅳ型膠原α3～5鏈染色多陰性；電鏡下典型病變?yōu)槟I小球基底膜廣泛薄厚不均，可見廣泛或部分腎小球基底膜致密層撕裂、分層，伴或不伴足突融和[9]。但本文報(bào)道2例患兒腎穿刺時(shí)間分別為病程1月后和3月后，APSGN均已臨床治愈，腎臟病理光鏡分別表現(xiàn)為腎小球輕微病變和FSGS。二者腎臟病理均不存在APSGN典型病理改變。電鏡下、前者可見基底膜內(nèi)少量電子致密物沉積，2例均存在腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，基底膜厚薄不均、厚度異常，提示合并AS的可能性。

再次，治療方面，二者病初表現(xiàn)為典型的APSGN，給予清除感染灶及對(duì)癥治療后，臨床癥狀消失、且補(bǔ)體均8周內(nèi)恢復(fù)正常。但1例出現(xiàn)感染后反復(fù)肉眼血尿，再次抗感染治療無效。1例APSGN已臨床治愈，但出現(xiàn)持續(xù)腎功能異常且血肌酐進(jìn)行性增高，對(duì)癥治療效果不佳。目前AS尚缺乏有效治療方法，推薦腎素血管緊張素抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibition，ACEI)或(AT1 receptor blocker，ARB)類為一線藥物，不推薦應(yīng)用包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在內(nèi)的免疫抑制劑治療[10-11]，近年來，靶向藥物的臨床研究也比較熱門，但尚未投入臨床且療效并不確切[12]。因此，本文報(bào)道中1例患兒應(yīng)用貝那普利，另外1例患兒予慢性腎臟病一體化管理，均未應(yīng)用激素及免疫抑制劑，目前隨訪病情尚未進(jìn)展。APSGN預(yù)后良好，但X連鎖顯性遺傳COL4A5基因突變的AS患者，男性預(yù)后較差，多數(shù)成年后進(jìn)展至ESRD，女性患者預(yù)后相對(duì)較好[13]。本報(bào)道2例患兒均為男性患兒，1例已出現(xiàn)腎功能異常，目前已給予慢性腎臟病一體化治療，遠(yuǎn)期可行腎臟替代或腎移植治療[14-15]。

最后，本報(bào)道2例患兒均在AS基礎(chǔ)上合并了APSGN，目前尚未見國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。但有報(bào)道AS可同時(shí)合并其他腎臟病、ASPGN可同時(shí)合并其他疾病，均以個(gè)案報(bào)道為主。AS可合并原發(fā)性腎病綜合征，常常以腎病綜合征起病，且病初激素敏感，但激素減量或感染后多次反復(fù)，腎活檢病理表型為腎小球輕微病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化，伴有腎小球基底膜改變(廣泛厚薄不均及致密層撕裂等)[16]。AS也可合并IgA腎病，早期表現(xiàn)為激素耐藥型腎病綜合征，環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素等免疫抑制劑可部分緩解，腎臟病理表型為系膜增生性IgA腎病，伴腎小球基底膜病變[17]。Gillion 等[18]報(bào)道了1例病初僅診斷AS的患者，治療過程中發(fā)現(xiàn)其同時(shí)合并ANCA相關(guān)性小血管炎，加用免疫抑制劑后臨床癥狀慢性緩解；McDonnell等[19]報(bào)道了1例男性AS患者，腎功能穩(wěn)定的情況下，出現(xiàn)腎血鉀持續(xù)升高，最終證實(shí)合并4型腎小管酸中毒，經(jīng)激素治療后血鉀正常。APSGN亦可合并其他疾病、包括腎臟病同時(shí)發(fā)生。王碩等[20]報(bào)道了1例以過敏性紫癜皮疹及關(guān)節(jié)腫痛為首發(fā)表現(xiàn)合并APSGN的兒童患者，最終腎活檢病理結(jié)果證實(shí)符合典型的APSGN 改變即毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎的病理改變外，免疫熒光顯示在系膜區(qū)以IgA沉積為主的過敏性紫癜性腎炎的病理改變。有研究[21]認(rèn)為輸尿管返流患者合并APSGN可迅速進(jìn)展至急性腎功能衰竭、預(yù)后更差；另外，APSGN患兒急性期尿酸排泄較少，可導(dǎo)致和加重高尿酸血癥和并發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

總之，Alport綜合征及急性鏈球菌感染后腎小球腎炎均為兒科較為常見的腎小球疾病，二者可以合并發(fā)生。AS起病隱匿，而APSGN臨床表現(xiàn)較為突出，患兒常常以APSGN起病，繼而在隨訪及治療過程中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)AS。因此，臨床中APSGN恢復(fù)期患兒再次出現(xiàn)肉眼血尿或腎功能進(jìn)行性惡化，應(yīng)警惕有無合并AS等其他遺傳性腎臟疾病可能，避免漏診和誤診。