張坤 盧偉能

歌舞伎綜合征(kabuki syndrom，KS)在1981年由Niikawa和Kuroki兩位日本研究者首次報(bào)道，也稱Niikawa-Kuroki綜合征[1-2]，日本的患病率約1∶32 000，澳大利亞和新西蘭約1/86 000，中國(guó)暫無(wú)相關(guān)統(tǒng)計(jì)。KS主要臨床表現(xiàn)為特殊面容、智力發(fā)育落后、骨骼畸形、皮紋異常、臟器畸形。病因尚不完全清楚，部分有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，2010年及2012年先后證實(shí)KMT2D、KDM6A基因突變與該綜合征有關(guān)，稱KS-1型和KS-2型[3-4]。本病預(yù)后不良，目前無(wú)特異治療，以對(duì)癥治療為主，國(guó)內(nèi)大部分KS患者均在臨床表型明顯出現(xiàn)后才進(jìn)行分子診斷確診，此時(shí)患兒多已出現(xiàn)嚴(yán)重智力發(fā)育落后、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、聽(tīng)力受損等癥狀，因此嬰兒早期，甚至在新生兒期識(shí)別KS至關(guān)重要，早期干預(yù)可能有望改善預(yù)后。本文報(bào)道2例嬰兒KS，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)國(guó)內(nèi)目前在嬰兒期診斷KS相關(guān)病例報(bào)道進(jìn)行歸納總結(jié)，了解KS嬰兒早期主要表型及臨床特點(diǎn)，提高臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)。

資料與方法

1.臨床資料：病例1，男，37+6周，順產(chǎn)出生，出生體重3 940 g，阿氏評(píng)分正常，父母及9歲姐姐體健，母親規(guī)律產(chǎn)檢，OGTT陰性，孕期血糖正常，唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)前提示胎兒迷走右鎖骨下動(dòng)脈，胎兒左右心比例失調(diào)，卵圓瓣冗長(zhǎng)，行羊水穿刺查染色體微陣列無(wú)異常。生后母嬰同室，不久監(jiān)測(cè)血糖低至1.1 mmol/L，收入院。查體發(fā)際線低，耳位低，雙手通貫掌，心肺腹查體無(wú)異常。合并繼發(fā)性呼吸窘迫，無(wú)創(chuàng)輔助通氣支持5 d，生后2d總膽紅素高至275 mmol/L,ABO血型不合相關(guān)性溶血，予藍(lán)光照射、人免疫球蛋白治療。早期持續(xù)性低血糖，需靜脈輸注葡萄糖維持血糖正常，肝功能、血氨基酸、?；鈮A、尿有機(jī)酸檢查無(wú)異常，甲功三項(xiàng)、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素?zé)o分泌低下，在血糖1.7 mmol/L時(shí)行胰島素(4.38 uIU/mL)、C-肽(1.2ng/mL)檢測(cè)，排除早發(fā)敗血癥、低體溫、紅細(xì)胞增多癥、喂養(yǎng)不足等情況后，考慮暫時(shí)性高胰島素血癥，生后一周合并感染，血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)提示肺炎克雷伯桿菌(耐藥菌)，經(jīng)美羅培南抗感染治療3周、2次血培養(yǎng)腦脊液培養(yǎng)陰性后停藥。頭顱核磁共振及心臟彩超檢查無(wú)異常。期間患兒存在喂養(yǎng)困難，吸吮力量欠佳，吞咽尚可，進(jìn)食緩慢，耐力下降。加強(qiáng)吸吮吞咽訓(xùn)練，分次多餐喂養(yǎng)，耐受后出院，2月齡基因確診，3月齡隨診Alberta嬰兒運(yùn)動(dòng)量表得分為4；百分位<5TH。4月齡Bayley評(píng)估：粗大運(yùn)動(dòng)低于平常，認(rèn)知非常落后，余均輕度落后。定期康復(fù)治療。

病例2，男，36+1周，胎膜早破順產(chǎn)出生，出生體重2 250 g，母親規(guī)律產(chǎn)檢，無(wú)特殊異常，父母及3個(gè)姐姐體健。查體耳位低，左耳前瘺管，右耳前外側(cè)2個(gè)米粒大小贅生物，生后不久出現(xiàn)呼吸困難，2.5號(hào)氣管插管聲門(mén)下有阻力，生后11 d轉(zhuǎn)入本院。行頜面部CT+三維重建示雙側(cè)后鼻孔膜性閉鎖、先天性氣道狹窄，心臟彩超動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(4 mm)卵圓孔未閉(2.9 mm)、輕度肺動(dòng)脈高壓，頭顱超聲未見(jiàn)異常，鼻飼喂養(yǎng)有反復(fù)溢奶、嘔奶。家人由于個(gè)人原因于患兒生后20 d放棄治療，死亡18 d后基因回報(bào)確診。

2.方法：分別取2例患兒及其父母外周全血采用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì) 4 811個(gè)單基因遺傳病基因進(jìn)行突變篩查，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行生物信息學(xué)分析。在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中，分別輸入“Kabuki syndrome”“Niikawa-Kuroki”“KMT2D”“KDM6A”等檢索文獻(xiàn)。輸入“歌舞伎綜合征”“kabuki綜合征”等在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)。檢索時(shí)間設(shè)為2010年8月—2021年3月，納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)為(1)報(bào)道病例為中國(guó)患兒；(2)報(bào)道病例在1歲內(nèi)診斷KS綜合征；(3)存在KMT2D或KDM6A基因突變。最后歸納總結(jié)。

結(jié)果

1.基因檢測(cè)結(jié)果：病例1為KMT2D，NM_003482.3；c.1583delC(p.Pro528HisfsTer402) ，無(wú)義突變，在 dbSNP、1 000 Genomes 及 gnomAD 數(shù)據(jù)庫(kù)未見(jiàn)收錄。生物信息學(xué)軟件預(yù)測(cè)該突變會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)截?cái)?，提前出現(xiàn)氨基酸終止密碼。病例2為KMT2D，NM_003482.3；c.10775T>C變異(p.Met3592Arg)，錯(cuò)義突變，同樣未見(jiàn)收錄。生物信息學(xué)軟件預(yù)測(cè)該突變會(huì)破壞野生型蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)/功能。2例均根據(jù) Clingen 數(shù)據(jù)庫(kù)，KMT2D基因?yàn)閱伪秳┝坎蛔忝舾谢?Haploinsufficiency Score:3)。綜合家系分析，父母未檢出該突變，均為新發(fā)突變(不排除父母存在生殖腺或體細(xì)胞嵌合可能)。突變臨床分級(jí)為致病性。

2.病例統(tǒng)計(jì)分析：共檢索到14篇符合條件文章，其中英文7篇[5-11]，中文7篇[12-18]，結(jié)合本文報(bào)道的上述2例患兒，共收集29例患兒臨床資料，中位診斷年齡3月，3月齡內(nèi)18例，3～6月齡5例，6～12月齡5例，另外1例26月齡基因診斷，因嬰兒期資料詳細(xì)，也納入統(tǒng)計(jì)。男21例，女8例。21例(72.4%，21/29)生后于新生兒科住院診治，呼吸困難9例(31.0%，9/29)，喂養(yǎng)困難17例(58.6%，17/29)，顱內(nèi)結(jié)構(gòu)發(fā)育異常3例(10.3%，3/29)，心臟發(fā)育異常15例(51.7%，15/29)，后鼻孔閉鎖1例(3.4%，1/29)，消化道畸形3例(10.3%，3/29)，泌尿生殖系統(tǒng)畸形5例(17.2%，5/29)，聽(tīng)力異常11例(37.9%，11/29)，敗血癥5例(17.2%，5/29)，新生兒低血糖10例(34.4%，10/29)，其中1例加用激素、1例加用二氮嗪，肌張力低13例(44.8%，13/29)，甲狀腺功能減低3例(10.3%，3/29)。27例(93.1%，27/29)存在特殊面容描述，2例(6.9%，2/29)面部特征不詳按正常統(tǒng)計(jì)，長(zhǎng)眼裂和/或下眼瞼外翻65.5%(19/29)，拱形眉、外側(cè)眉毛稀疏缺失41.3%(12/29)，鼻尖凹陷、鼻柱寬55.1%(16/29)，大耳、耳位低、耳前小凹65.5%(19/29)，腭裂、高腭弓58.6%(17/29)。小下頜24.1%(7/29)，貫通掌24.1%(7/29)，第五小指發(fā)育不良、胎脂墊41.3%(12/29)。見(jiàn)表1。

本文29個(gè)患兒中KMT2D基因相關(guān)變異25個(gè)，從第4外顯子到第53外顯子分布不均，9個(gè)位于第39外顯子，3例具體突變位點(diǎn)不詳，其中1例為試管嬰兒孕中期查染色體核型46,XY,t(6;12)q25:q24為已報(bào)道的KS相關(guān)染色體變異。4例為KDM6A基因突變，其中2例分別位于4號(hào)和18號(hào)外顯子，另外2例不詳，2例移碼突變。詳見(jiàn)表2。

討論

關(guān)于KS的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，結(jié)合分子診斷技術(shù)證實(shí)。早期面容不典型，難以識(shí)別，診斷會(huì)被延誤，需根據(jù)其他臨床表現(xiàn)分析做出診斷。國(guó)外早期的一些回顧性分析研究中幾乎沒(méi)有在嬰兒期診斷的KS，近年來(lái)，隨著人們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)增加和分子診斷技術(shù)的發(fā)展，嬰兒期診斷KS的病例逐漸增加。Dentici[19]等研究顯示，嬰兒期通過(guò)臨床診斷KS中位年齡為3.6月齡。本文29例患兒診斷的中位年齡為3月齡，報(bào)道2例結(jié)合基因檢查在生后1～2月內(nèi)確診，基因檢查可能幫助更早診斷KS。

本文29例患兒中2例無(wú)面容相關(guān)介紹按正常統(tǒng)計(jì)，長(zhǎng)眼裂和/或下眼瞼外翻約65.5%，拱形眉、外側(cè)眉毛稀疏缺失新生兒期未描述，41.3%嬰兒期被觀察到。55.1%病例有鼻尖凹陷、鼻柱寬記錄。大耳、耳位低、耳前小凹為65.5%，國(guó)外病例幾乎均見(jiàn)到耳朵外觀異常[19]；2個(gè)病例有發(fā)際線低描述，比較少見(jiàn)。腭裂、高腭弓發(fā)生率稍高為58.6%，可能該異常易觀察；24.1%有小下頜，是KS患者口腔異常表現(xiàn)之一；在KS患兒中通貫掌并無(wú)特異性，國(guó)外未見(jiàn)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，該統(tǒng)計(jì)中27.5%患兒存在；第五小指發(fā)育不良和胎指墊是KS，是骨骼畸形和皮紋異常的具體表現(xiàn)，僅41.3%病例被描述，低于國(guó)外相關(guān)統(tǒng)計(jì)(87%)[19]，這方面的認(rèn)識(shí)還需加強(qiáng)。

表1 29例患兒臨床表型情況

表2 29例患兒基因異常情況

本文在臟器缺陷中發(fā)現(xiàn)心臟發(fā)育異常約51.7%，包括室間隔缺損、房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、主動(dòng)脈縮窄發(fā)育不良，與國(guó)內(nèi)KS先心病方面的統(tǒng)計(jì)相似42.6%[10]，較國(guó)外統(tǒng)計(jì)偏低[19]。泌尿生殖系統(tǒng)畸形約17.2%，包括異位腎、腎囊腫、多囊腎、隱睪、輸尿管擴(kuò)張，與Dentici等[19]統(tǒng)計(jì)的發(fā)生率接近，國(guó)外部分病例中可見(jiàn)馬蹄腎、重復(fù)集合系統(tǒng)畸形[19]。本文顱內(nèi)結(jié)構(gòu)發(fā)育異常3例，包括Dandy-Walker畸形[5]、小腦蚓部發(fā)育不良[6]、先天性腦積水[9]各1例。本文病例中消化道畸形少見(jiàn)，2例肛門(mén)閉鎖及1例中腸旋轉(zhuǎn)不良，目前未見(jiàn)具體發(fā)生率統(tǒng)計(jì)，僅為個(gè)案報(bào)道。

功能異常方面喂養(yǎng)困難、肌張力低被認(rèn)為是新生兒KS綜合征臨床特點(diǎn)。Dentici等[19]統(tǒng)計(jì)的16例嬰兒期診斷KS無(wú)論有無(wú)基因異常均存在喂養(yǎng)困難、肌張力低。本文統(tǒng)計(jì)發(fā)生率分別為58.6%、44.8%，部分吸吮吞咽不協(xié)調(diào)的患兒需要放置鼻胃管，甚至行胃造口術(shù)喂養(yǎng)。目前KS約6%～8%會(huì)在新生兒期發(fā)生低血糖，高胰島素血癥、生長(zhǎng)激素缺乏、垂體腎上腺功能不全可能是發(fā)生低血糖癥的原因，具體機(jī)制尚不明確，可能占先天性高胰島素血癥的1%[20]。本病例34.4%存在新生兒低血糖，大部分通過(guò)輸注葡萄糖維持逐漸過(guò)渡，個(gè)別加用二氮嗪、激素治療。聽(tīng)力異常在嬰兒期很難通過(guò)臨床發(fā)現(xiàn)，主要依賴腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位等檢查識(shí)別，本文病例37.9%存在聽(tīng)力異常，而邱士偉等[21]分析462例KS患兒中101例聽(tīng)力下降，其中30例存在反復(fù)中耳炎，75%聽(tīng)力下降類型不明。

KMT2D和KDM6A是引起KS的兩個(gè)已知基因，分別約占75%和3%～5%[22]。KMT2D位于12號(hào)常染色體顯性遺傳，含54個(gè)外顯子[23]，本文29個(gè)患兒中KMT2D基因相關(guān)變異25個(gè)，9個(gè)位于第39外顯子，符合Bogershausen等[23]的研究，該研究認(rèn)為其是熱點(diǎn)突變。KDM6A基因位于Xp11.3染色體上，為X連鎖遺傳，包含29個(gè)外顯子[23]，本文共統(tǒng)計(jì)4例，其中2例分別位于4號(hào)和18號(hào)外顯子，另外2例不詳。統(tǒng)計(jì)的29例基因突變中大部分是無(wú)意義和移碼突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)明顯改變致病。某些錯(cuò)義突變導(dǎo)致氨基酸替換不一定會(huì)損害蛋白質(zhì)功能，需選擇合適的工具謹(jǐn)慎判斷致病性[22]。

總之，嬰兒期與KS相關(guān)的臨床特征譜廣泛，面部表型在嬰兒期不太明顯，如拱寬眉形眉毛等。對(duì)于一些臨床特征，如大耳朵和長(zhǎng)眼瞼裂縫[19]，可以提示臨床懷疑KS，特別是合并低血糖、肌張力低、喂養(yǎng)困難、畸形時(shí)，分子檢查可幫助確診。目前，盡管KS尚不能被治愈，但早期診斷對(duì)于前瞻性治療相關(guān)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題和遺傳咨詢至關(guān)重要，有望改善預(yù)后，本文報(bào)道的病例1目前定期于康復(fù)科治療干預(yù)中。