尹韶華 喬杰 趙揚玉

自2020年1月首次報告由2019新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，簡稱新冠)引起的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)以來，全球確診病例數(shù)及相關(guān)死亡數(shù)明顯上升[1-2]。孕產(chǎn)婦作為特殊易感和高危人群，有研究顯示，新冠肺炎疫情爆發(fā)后，孕產(chǎn)婦死亡率、死產(chǎn)發(fā)生率、異位妊娠的手術(shù)使用率以及早產(chǎn)發(fā)生率均較疫情前有明顯升高[3]。最新的系統(tǒng)評價[4]結(jié)果顯示，相比于未感染新冠的孕產(chǎn)婦，感染者發(fā)生孕產(chǎn)婦死亡、入住ICU、剖宮產(chǎn)分娩以及早產(chǎn)的風險均更高；對于子代，感染者的子代發(fā)生胎兒死亡和入住新生兒ICU的風險也明顯更高。

截至2023年1月24日，全球有375個新冠疫苗研發(fā)項目，其中176個疫苗進入臨床試驗階段[5]，部分疫苗已經(jīng)被WHO列入緊急使用名單[6]。盡管全球疫苗接種工作持續(xù)推進，但疫苗覆蓋率在不同國家和人群間仍然存在差距[7]。特別是孕產(chǎn)婦這一特殊人群，由于孕婦沒有被納入新冠疫苗的初始臨床試驗，各國最初所采取的做法是在提供免疫活動時遵循減少傷害的原則，導致孕產(chǎn)婦人群疫苗接種率普遍偏低。本綜述重點介紹目前已獲得WHO許可緊急使用的新冠疫苗的類型、主要成分、作用機制，以及對孕產(chǎn)婦的安全性和有效性評估證據(jù)。此外，系統(tǒng)梳理不同國家政府或權(quán)威衛(wèi)生機構(gòu)關(guān)于妊娠期婦女新冠疫苗接種的相關(guān)推薦意見和指南，以期提高對妊娠期婦女疫苗接種安全性的認識，為后續(xù)研究及相關(guān)推薦指南的更新提供依據(jù)和參考。

一、新冠肺炎流行及疫苗接種現(xiàn)狀

WHO最新數(shù)據(jù)顯示，截至2023年1月28日，全球新冠的感染人數(shù)已達7.53億[2]，導致680萬人死亡[2,8]。有研究顯示[4]，就診或住院的孕產(chǎn)婦新冠感染的比例為9%，將對全球婦幼健康發(fā)展構(gòu)成嚴重威脅。目前，新冠疫苗研發(fā)已取得很大突破，并已在各國推廣使用[9-11]。但研究顯示[12-14]，孕婦新冠疫苗的接種意愿率偏低，為53.5%～67.8%；同時，系統(tǒng)評價結(jié)果顯示[14-15]，孕婦新冠疫苗接種率普遍偏低，為7.3%～27.5%，且在不同國家存在明顯差異。主要原因是對疫苗的有效性、安全性認知不足[16]。為了更安全、有效地進一步提升孕婦這一特殊人群新冠疫苗的覆蓋率，現(xiàn)階段需要明確目前已獲得WHO許可緊急使用的新冠疫苗的基本特性和安全性評估證據(jù)，合理優(yōu)化特殊人群的疫苗接種流程，提高社會應對疫情沖擊的能力，保障母嬰健康。

二、孕婦接種新冠疫苗的安全性和有效性

WHO免疫戰(zhàn)略咨詢專家組基于循證醫(yī)學原則，按照專門制定的方法學流程發(fā)布和動態(tài)更新目前可用于免疫接種的新冠疫苗的推薦意見[17]。截至2022年8月18日，WHO共許可4類10種疫苗可供緊急免疫接種[6]。4類疫苗分別為mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、滅活病毒疫苗和重組蛋白疫苗(表1)。

1.mRNA疫苗：其主要成分是含新冠病毒mRNA的脂質(zhì)納米粒，當進入細胞后，可將脂質(zhì)納米粒和mRNA釋放到細胞的細胞質(zhì)中，促使核糖體將mRNA翻譯成刺突蛋白(S蛋白)，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體和細胞免疫T細胞。2020年12月31日，WHO將輝瑞-生物科技的mRNA 疫苗 BNT162b2 列為可供緊急使用的疫苗，該疫苗成為疫情爆發(fā)以來首個獲得WHO許可緊急使用的疫苗。2021年11月19日WHO更新推薦意見，推薦妊娠期婦女可接種該疫苗。2021年11月29日，WHO更新關(guān)于莫德納的mRNA-1273疫苗在孕婦中接種的推薦意見，并與輝瑞-生物科技的mRNA疫苗的建議一致。越來越多的證據(jù)表明mRNA疫苗對孕婦具有安全性和有效性[18-20]?；谌齻€美國疫苗安全監(jiān)測系統(tǒng)的孕婦mRNA新冠疫苗接種安全性的初步結(jié)果提示[19]，新冠mRNA疫苗接種者不良妊娠和新生兒結(jié)局的發(fā)生率與在新冠流行前開展的涉及孕婦的研究中報告的發(fā)生率差異未見統(tǒng)計學意義(死產(chǎn)：0.1% vs.<1%；早產(chǎn)：9.4% vs.8%～15%；先天畸形：2.2% vs.3%)。在一項納入近12萬例接種了COVID-19疫苗孕婦的meta分析中[21]，接種第2劑疫苗后7日，mRNA疫苗預防新冠感染的有效性為89.5%(95%CI：69.0%～96.4%)，接種疫苗孕婦的死產(chǎn)風險降低了15%(OR=0.85，95%CI：0.73～0.99)。此外，有研究證明，新冠 mRNA疫苗對孕婦具有免疫原性，疫苗產(chǎn)生的抗體可在嬰兒臍帶血和母乳中檢測到，提示其可能對新生兒具有保護作用[18]。

2.腺病毒載體疫苗：其主要成分是含新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)基因的復制缺陷型腺病毒，當進入人體后不會致病，但可刺激免疫系統(tǒng)對病毒S抗原產(chǎn)生免疫應答。當該基因重組的腺病毒進入體內(nèi)，利用其固有的傳染性來促進目標疫苗抗原在體內(nèi)表達，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應答[22]。目前獲得WHO許可緊急使用的牛津大學/ AstraZeneca公司AZD1222、強生公司Ad26.COV2.S和康希諾生物股份公司/北京生物技術(shù)研究所Ad5-vectored新冠疫苗均屬于復制缺陷型腺病毒載體疫苗，只是作為載體的腺病毒類型不同。一項前瞻性隊列研究探討了孕婦接種BNT162b2或Ad26.COV2.S疫苗的安全性[23]，結(jié)果顯示，相比于未接種疫苗的孕婦，接種第2劑BNT162b2疫苗或第1劑Ad26.COV2.S疫苗的孕婦未見剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、住院日延長的發(fā)生風險明顯增加，且新生兒窒息、胎心監(jiān)護、異常小于胎齡兒的發(fā)生風險也未見差異。關(guān)于AZD1222和Ad5-nCoV-S疫苗在孕婦中接種的安全性和有效性評估證據(jù)仍不足[24-25]。Hillson等[25]報道了105名孕婦分別接種AZD1222疫苗或其他疫苗的不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況，結(jié)果顯示，接種AZD1222疫苗和其他疫苗的孕婦發(fā)生流產(chǎn)(14% vs.21%，P=0.51)和早產(chǎn)(30% vs.0%，P=0.51)的比例差異均未見統(tǒng)計學意義。Halperin等[26]報道了Ad5-nCoV-S疫苗的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示，接種第二劑疫苗14 d或28 d后，該疫苗對18歲及以上成年人的保護有效率分別為57.5%(95%CI：39.7%～70.0%)和63.7%(95%CI：52.9%～72.1%)。Ruderman等[27]報道了在不同孕期接種mRNA疫苗或腺病毒載體疫苗與胎兒認知功能異常的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，無論在胎兒致畸窗口期內(nèi)還是胎兒致畸窗口期外接種疫苗均與胎兒認知功能異常發(fā)生風險無關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)對評估孕婦接種腺病毒載體疫苗的風險及該疫苗對孕婦的效力仍有限，但腺病毒載體疫苗對大部分人安全有效。WHO推薦在孕婦接種該類疫苗的益處大于新冠病毒造成的危害時可使用[6]。

3.重組蛋白疫苗：其主要成分為含Martix-M佐劑的完整重組新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)納米顆粒，當進入人體后刺激免疫系統(tǒng)激發(fā)免疫應答。該疫苗在2～8 °C溫度下保持穩(wěn)定，可能有助于應對不斷發(fā)展的新冠肺炎大流行和同時出現(xiàn)的全球疫苗短缺問題。目前為止，未見NVX-CoV2373疫苗在孕婦中使用的安全性和有效性評價[28-29]，但根據(jù)既往在妊娠期間使用其他蛋白質(zhì)疫苗的證據(jù)，預計療效與相同年齡的非孕婦相當[30]。Dunkle等[31]報道了NVX-CoV2373疫苗的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示，接種第二劑疫苗7 d后，該疫苗對18歲及以上成年人的保護有效率為92.6%(95%CI：83.6%～96.7%)。WHO推薦在孕婦接種該類疫苗的益處大于新冠病毒造成的危害時可使用[6]。

4.滅活病毒疫苗：其主要成分為被滅活的新冠病毒，即失去致病力但保留抗原性的病毒和含鋁佐劑。當進入人體后，免疫系統(tǒng)可以識別該病毒，從而觸發(fā)免疫應答，建立免疫記憶以對抗未來新冠病毒的侵襲。自20世紀30年代以來，含鋁佐劑一直被用于疫苗研發(fā)[32]。在弱抗原性的疫苗中加入少量的鋁，可增強引起人體免疫應答的能力[33]。換言之，佐劑有助于疫苗更好地發(fā)揮作用。目前獲得WHO許可緊急使用的印度Bharat生物技術(shù)實驗室BBV152、北京科興生物制品有限公司CoronaVac vaccine、北京生物制品研究所/中國醫(yī)藥集團BBIBP-CorV和法國Valneva公司VLA2001新冠疫苗均屬于滅活病毒疫苗。Paixao等[34]報道了CoronaVac vaccine疫苗對孕婦的有效性結(jié)果，結(jié)果顯示，接種第二劑疫苗對預防18～49歲孕婦新冠肺炎的有效率為41.0%(95%CI：27.1%～52.2%)，對預防18歲及以上成年人重型新冠肺炎的有效率為85.0%(95%CI：59.5%～94.8%)。Jeewandara等[35]報道了孕婦接種BBIBP-CorV疫苗后的抗體反應和母胎不良事件，結(jié)果顯示，全部孕婦在接種第二劑BBIBP-CorV疫苗2～8周后產(chǎn)生抗體，且無不良妊娠或胎兒并發(fā)癥的發(fā)生，如流產(chǎn)、血栓、高血壓疾病、胎兒死亡、早產(chǎn)或先天性異常。Villar等[36]報道了孕產(chǎn)婦接種新冠病毒滅活疫苗(包括BBV152、CoronaVac vaccine和BBIBP-CorV疫苗等)有效性和安全性，結(jié)果顯示，接種滅活病毒疫苗對預防孕產(chǎn)婦發(fā)生重癥的有效率為66%(95%CI：0～93%)，且接種加強針的孕產(chǎn)婦均未發(fā)生新冠感染。對于VLA2001疫苗，目前缺乏疫苗接種的安全性數(shù)據(jù)，但免疫原性結(jié)果顯示該疫苗具有良好的引起免疫應答的效能[37]。目前，并沒有證據(jù)表明滅活病毒疫苗對妊娠期女性及子代產(chǎn)生不良影響。除VLA2001疫苗外，WHO推薦僅在接種BBV152、CoronaVac vaccine和BBIBP-CorV疫苗對孕婦的益處大于新冠病毒造成的危害時可使用[6]。

關(guān)于哺乳期婦女新冠疫苗接種，WHO提示這些疫苗在生物學和臨床上均不太可能對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒構(gòu)成風險，推薦哺乳期婦女可接種疫苗[6]。

三、妊娠期婦女新冠疫苗接種的建議概述

疫苗研發(fā)初期，由于缺乏新冠疫苗對妊娠期及哺乳期婦女安全性和免疫原性影響的研究，因此孕婦是否應接種疫苗備受爭議[38]。隨著美國疾病控制與預防中心以及食品和藥物管理局安全監(jiān)測系統(tǒng)關(guān)于妊娠期接種疫苗后孕婦及新生兒副作用和不良結(jié)局等數(shù)據(jù)的不斷反饋，越來越多的研究表明疫苗在妊娠期和哺乳期婦女中具有安全性和有效性[19-20]。此外，有研究提示，疫苗產(chǎn)生的抗體可通過胎盤和母乳轉(zhuǎn)移到子代，可能為嬰兒提供更好的免疫保護[39-40]。目前疫苗對孕婦安全性影響的研究多為mRNA新冠疫苗，多數(shù)西方國家以及包括WHO在內(nèi)的權(quán)威衛(wèi)生機構(gòu)推薦孕婦接種該類疫苗(表2)。WHO明確推薦孕婦可接種BNT162b2和mRNA-1273兩種疫苗；對于其他非mRNA疫苗，當孕婦存在感染風險的情況下，特別是在生活或工作地存在流行時可接種疫苗；對于有備孕計劃的女性和處于哺乳期的婦女可常規(guī)接種疫苗[41-42]。在中國，2021年3月29日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第一版)》[43]時指出，妊娠期婦女屬于疫苗接種的禁忌人群。2021年4月1日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布，中國已有3類5種新冠病毒疫苗批準附條件上市或緊急使用，其中，有3種滅活疫苗、1種腺病毒載體疫苗和1種重組新冠病毒疫苗。中國當前批準緊急使用的疫苗大多為滅活疫苗，其基本原理是對病毒培養(yǎng)擴增，經(jīng)滅活后，保留抗原成分以誘導機體產(chǎn)生免疫應答。2022年1月，中華圍產(chǎn)醫(yī)學會發(fā)表《備孕、妊娠和哺乳期婦女新型冠狀病毒疫苗接種的專家建議》[44]，提出(1)“新冠疫苗不含活病毒，妊娠不是接種新冠疫苗(尤其是滅活新冠疫苗)的禁忌證”；(2)“孕期存在感染風險的情況下，尤其生活和/或工作地發(fā)生流行時，建議按程序接種滅活新冠疫苗，孕早、中、晚期均可接種，同時觀察是否出現(xiàn)不良反應，并隨訪妊娠和分娩結(jié)局”；(3)“哺乳期接種新冠疫苗，不增加額外不良事件，建議哺乳期婦女按程序接種新冠疫苗”。

四、總結(jié)

孕產(chǎn)婦作為一類特殊的新冠肺炎易感人群，加強新冠疫苗免疫接種是保障孕產(chǎn)婦安全的關(guān)鍵。目前，大多數(shù)西方國家和權(quán)威衛(wèi)生機構(gòu)推薦新冠mRNA疫苗可在備孕、妊娠期和哺乳期婦女中使用，妊娠期接種其他類型疫苗的報道相對較少，但現(xiàn)有證據(jù)表明妊娠期接種疫苗可產(chǎn)生良好的免疫應答，且未增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險。收集并評估妊娠期婦女接種其他類型新冠疫苗的安全性和有效性證據(jù)，將有助于制定更為安全有效的妊娠期婦女新冠疫苗接種建議。

表1 WHO許可緊急使用的新冠疫苗孕婦使用的安全性和有效性

表2 備孕、妊娠期和哺乳期婦女新冠疫苗接種推薦意見