王 娜,趙建闖,易明勝,李 凡,黃先杰,范亞珍,崔晨航,喬俊英

1)鄭州大學第三附屬醫(yī)院PICU科 鄭州 450052 2)鄭州大學第三附屬醫(yī)院放射科 鄭州 450052

生物素-硫胺素反應性基底節(jié)病(biotin-thiamine responsive basal ganglia disease,BTBGD)也稱硫胺素代謝功能障礙綜合征2型(thiamine metabolism dysfunction syndrome 2,THMD2),是一種罕見的常染色體隱性遺傳的神經(jīng)代謝障礙性疾病,位于染色體2q36.3上的SLC19A3基因是其致病基因[1]。全球發(fā)病率不高,迄今為止,全球共報道100余例,國內報道更少。根據(jù)臨床表現(xiàn)及發(fā)病年齡,BTBGD分為兒童起病的BTBGD、嬰兒早期發(fā)病的Leigh樣綜合征或不典型的嬰兒痙攣、成年起病的Wernicke′s樣腦病,共3型[2]。現(xiàn)報道1例嬰兒早期發(fā)病的BTBGD,分析其臨床資料和測序結果,并進行文獻復習,總結其臨床特征,以期提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料患兒,男,1月齡,因“陣發(fā)性哭鬧5天”收住于鄭州大學第三附屬醫(yī)院PICU。5 d前患兒無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性哭鬧,初可安撫,后哭鬧時間延長,不易安撫,伴吃奶量減少,哭鬧嚴重時伴有雙上肢抖動、角弓反張、雙下肢硬性伸直、口唇青紫,不伴發(fā)熱、咳喘、嘔吐、腹瀉;當?shù)蒯t(yī)院頭顱CT(發(fā)病第4天)示顱內多發(fā)性對稱性低密度灶,住院期間出現(xiàn)抽搐轉至我院?；純合档?胎第2產(chǎn),胎齡39+3周,順產(chǎn),出生體重3 620 g,出生時無窒息史;母孕期體健,父母健康,非近親結婚;胞哥6歲,發(fā)育正常;家族中無類似患者。

1.2 體格檢查體重4 160 g,頭圍38 cm,身長51 cm,神志清,精神差,易激惹,面容正常,皮膚毛發(fā)無異常,前囟平軟,雙肺呼吸音對稱,未聞及干濕性啰音。心音有力,律齊,心前區(qū)未聞及雜音,腹軟,未觸及包塊,腸鳴音聽診正常,無注視,對聲源無反應,頸軟,四肢肌張力陣發(fā)性增高,雙側膝腱反射對稱性引出,擁抱反射可引出,握持反射可引出,病理征陰性,腦膜刺激征陰性。

1.3 實驗室檢查肝腎功能、電解質、血同型半胱氨酸、血氨、甲狀腺功能均未見異常。血串聯(lián)質譜分析(MS/MS)及尿有機酸代謝篩查未見特異性異常,乳酸8.50～3.35 mmol/L(參考值0.70～2.20 mmol/L)。血氣分析未見代謝性酸中毒。腦脊液外觀淡黃色,清亮,細胞數(shù)正常;葡萄糖、氯正常,LDH 115.0 U/L(參考值0.0～40.0 U/L),蛋白1 102.0 mg/L(參考值120.0～600.0 mg/L),乳酸1.96 mmol/L(參考值1.00～2.90 mmol/L)。雙側眼底篩查未見異常。視覺誘發(fā)電位:雙側視P100未引出,腦干聽覺誘發(fā)電位未見異常。動態(tài)腦電圖:醒睡多量多灶性尖波、尖、慢波發(fā)放,額、顳及睡眠期顯著。

1.4 影像學檢查頭顱彩超示腦實質回聲彌漫性增強并腦室變窄(建議進一步排除腦水腫),雙側丘腦基底核回聲異常。頭顱MRI示雙側額頂枕葉、雙側丘腦、雙側基底節(jié)和雙側大腦腳、胼胝體壓部、腦干、小腦蚓部多發(fā)基本對稱性異常信號(圖1)。

患兒1月齡,雙側基底節(jié)區(qū)、雙側丘腦及枕葉顳葉多發(fā)對稱性T1WI低信號(左上)、T2WI高信號(左中),T2Flair呈稍低信號(左下),DWI序列(右上、右中、左下)可見雙側額頂枕顳葉、雙側基底節(jié)區(qū)、雙側丘腦及腦干、小腦蚓部及胼胝體壓部呈明顯高信號

1.5 基因測序經(jīng)患兒父母簽署知情同意書,并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號2022-178-01),行基因檢測,由北京邁基諾醫(yī)學檢驗所完成。結果(圖2)顯示,患兒存在SLC19A3全基因雜合缺失和c.842G>A(p.W281X)半合子突變,為復合雜合突變。前者來自母親,已有報道;后者來自父親,為首次發(fā)現(xiàn)。

患兒(21C314007):SLC19A3基因全基因雜合缺失和c.842G>A(p.W281X)半合子突變;母(21C314028):全基因雜合缺失;父(21C314008):c.842G>A(p.W281X)半合子突變

1.6 治療及隨訪入院后給予雞尾酒療法(輔酶Q10、左卡尼汀、多種維生素)及生物素6 mg/(kg·d)、硫胺素25 mg/(kg·d)及托吡酯治療。治療第3天患兒易激惹狀態(tài)好轉,哭鬧減少,吃奶及睡眠逐漸恢復正常,睡眠逐漸增多,未見抽搐發(fā)作,乳酸較入院時下降,但仍偏高,好轉出院。院外規(guī)律服用上述藥物。1個月后(2月10天),復查動態(tài)腦電圖示醒睡各期各導未見彌漫性或局限性慢波活動,未見癲癇樣波,正常范圍腦電圖。視覺誘發(fā)電位示雙側視覺通路功能重度異常。頭顱MRI示腦萎縮,彌漫性腦軟化并角質增生,雙側額顳頂部硬膜下積液,雙側視神經(jīng)T2WI信號增高(圖3)。繼續(xù)給予生物素、硫胺素、輔酶Q10、左卡尼汀及托吡酯治療。6月齡復診,體格發(fā)育正常,頭圍小,顱縫重疊,發(fā)育落后,注視、追視差,追聽有反應,不會抬頭、豎頭不穩(wěn),不會翻身,不會坐,不會抓物,四肢肌張力高,吃奶好,睡眠好,間斷出現(xiàn)點頭、擁抱狀,有時伴有尖叫,成串發(fā)作,每次10次左右,復查頭顱MRI示雙側額部扁平,雙側額顳頂部硬膜下積液,雙側頂部硬膜下出血,彌漫性腦軟化并膠質增生,雙側視神經(jīng)纖細(圖3)。動態(tài)腦電圖提示不典型高峰失律,加用左乙拉西坦聯(lián)合上述藥物治療,痙攣發(fā)作較前減少。

患兒2月10天,雙側基底節(jié)區(qū)、雙側丘腦及額顳枕葉多發(fā)腦軟化灶,病灶呈T1WI低信號(左上),T2WI高信號(左中),DWI序列未見明顯彌散受限(左下)。6月齡時(右上、右中、右下),雙側基底節(jié)區(qū)、雙側丘腦腦軟灶范圍較前明顯縮小,部分病灶周圍見膠質增生,腦干及小腦蚓部未見明顯異常信號,提示局部好轉

1.7 文獻復習以“生物素-硫胺素反應性基底節(jié)病”“生物素反應性基底節(jié)病”“硫胺素代謝綜合征紊亂綜合征2型”為檢索詞檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、CNKI。以“biotin responsive basal ganglia disease”“biotin-thiamine responsive basal ganglia disease”“thiamine transporter-2 deficiency”或“SLC19A3”為檢索詞檢索PubMed。為避免遺漏,在確定為BTBGD相關文獻后再手動查詢嬰兒早期發(fā)病的文章。檢索起止時間均為建庫至2022年3月31日。排除病史不詳、資料不足及重復病例后,共15篇文獻[3-17]累計43例(包括本例患兒)嬰兒早期發(fā)病的BTBGD病例納入分析。

43例來自31個家庭,男28例,女15例。26例(60.5%)有父母近親婚配史或家族中多人患病或不良孕產(chǎn)史。在地域分布上,亞洲占53.4%(23/43),非洲占25.6%(11/43),歐洲16.3%(7/43),北美洲4.7%(2/43)。亞洲病例中,47.8%在中國(11/23)。

43例中,33例(76.7%)在生后3個月內發(fā)病,22例(51.2%)出現(xiàn)易激惹、哭鬧過度,31例(72.1%)伴有肌張力異常,30例(69.8%)伴有喂養(yǎng)困難或吞咽困難,29例(67.4%)伴有癲癇發(fā)作,11例(25.6%)伴有嗜睡、反應減少,100%(43/43)存在發(fā)育落后。

43例(100%)頭顱MRI示雙側基底節(jié)可見對稱性異常信號。包括本病例有8例行視神經(jīng)檢查,5例視神經(jīng)萎縮,1例視神經(jīng)正常,2例視覺誘發(fā)電位提示雙側視P100未引出。

34例行血乳酸檢測,其中24例同時行腦脊液乳酸檢測。79.4%(27/34)血乳酸升高,33.3%(8/24)腦脊液乳酸升高。27例血乳酸升高患兒中18例死亡,7例血乳酸正?；純褐?例死亡。

27例(62.8%)攜帶SLC19A3基因純合變異,16例(37.2%)攜帶復合雜合變異。

19例給予生物素聯(lián)合硫胺素治療,6例死亡,8例加重,5例好轉。4例僅給予生物素治療,3例死亡,1例加重。3例僅給予硫胺素治療,均死亡。17例未給予治療,16例死亡,1例加重。

2 討論

嬰兒早期發(fā)病的BTBGD多在生后3個月內發(fā)病,大多伴有肌張力異常、喂養(yǎng)困難或吞咽困難、癲癇發(fā)作,易激惹、哭鬧過度,也有嗜睡、反應減少等表現(xiàn),100%存在發(fā)育落后。SLC19A3基因突變的表型差異很大,即使是同一家系相同基因型的患者,表型也可以明顯不同[4,18]。乳酸酸中毒很常見,但腦脊液乳酸酸中毒與血乳酸升高無相關性。有研究[9,19]表明乳酸酸中毒往往表明預后不佳。文獻復習中18/27例血乳酸升高患者死亡,4/7例血乳酸正?；颊咚劳?但死亡與是否干預、干預的時機、干預藥物的種類及劑量等多種因素相關,需要進一步多中心研究分析。

嬰兒早期發(fā)病的BTBGD頭顱MRI雙側基底節(jié)可見對稱性異常信號。Kevelam等[10]根據(jù)核磁共振模式,把BTBGD疾病過程分成4個階段,包括急性期、急性后期、中間期和終末期。急性期大腦皮質和白質、小腦白質、胼胝體、基底核、丘腦、腦干和小腦白質等多個區(qū)域均出現(xiàn)嚴重腫脹和T2高信號,DWI彌散受限。急性后期大腦白質腫脹部分消退,伴有稀疏和(或)囊性變性,主要在皮質下白質、基底核和丘腦。中間期腦干、丘腦、基底核、大腦白質和胼胝體出現(xiàn)不同程度的萎縮及囊腫樣結構,并伴有大腦皮質的廣泛變薄,之前DWI彌散的區(qū)域不受限,部分可見硬膜下血腫。終末期表現(xiàn)為大腦白質和皮質、胼胝體、丘腦、基底核、小腦、中腦等彌漫性萎縮。這四個階段彼此迅速跟進,大腦異常在幾周到幾個月中演變。本例患兒頭顱MRI的變化相與上述一致:早期表現(xiàn)為雙側額頂枕葉、雙側丘腦、雙側基底節(jié)和雙側大腦腳、胼胝體壓部、腦干、小腦蚓部可見多發(fā)片狀長T1長T2信號,DWI高b值彌散受限呈高信號;后期頭顱MRI提示腦萎縮、彌漫性腦軟化并膠質增生,雙側額顳頂部硬膜下積液,雙側頂部硬膜下出血。不同時期的頭顱MRI檢查可以為療效評估及預后判斷提供參考。

文獻復習結果顯示,阿拉伯人群中最常見的變異是SLC19A3基因5號外顯子純合錯義突變c.1264A>G(p.T422A),臨床表現(xiàn)為經(jīng)典型的BTBGD[14]。而我國以復合雜合變異為主,且為散發(fā)。本例患兒攜帶有SLC19A3基因整體雜合缺失和c.842G>A(p.W281X),后者為首次報道,豐富了SLC19A3的基因變異數(shù)據(jù)庫。

對于BTBGD患兒的治療尚無統(tǒng)一方案。在早期的治療經(jīng)驗中,單獨給予大劑量生物素治療后可以逆轉臨床癥狀,因此BTBGD也被稱為生物素反應性基底節(jié)病[20]。考慮到硫胺素、生物素均為水溶性維生素,治療安全性較好,因此對于臨床疑診的BTBGD患兒應盡早開始治療,不必等待基因測序結果。疾病急性期可酌情增加藥物劑量,患者需終身服藥,在病情穩(wěn)定后,硫胺素及生物素可采用小劑量替代治療。

綜上所述,對于嬰兒期不明原因出現(xiàn)異常哭鬧,有肌張力增高或抽搐的腦病伴有基底節(jié)對稱性病變的患兒,尤其對于3個月齡以內的患兒,除了考慮線粒體腦病,還應考慮BTBGD。對于高度懷疑BTBGD者,可早期給予生物素、硫胺素治療,同時進行相關基因檢測以明確診斷,改善患者預后。