葛逸盟 楊 碩 綜述 李 蓉 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心,北京 100191)

胚胎著床是正常妊娠的關(guān)鍵步驟之一,依賴于胚胎與子宮內(nèi)膜之間的相互作用。子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity)即為子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力,是評價子宮內(nèi)膜作為胚胎“生物感受器”的重要指標(biāo),也是內(nèi)膜在著床窗口期(window of implantation)為有發(fā)育潛能的胚胎提供著床環(huán)境的必需條件[1]。良好的子宮內(nèi)膜容受性有助于幫助胚胎著床,而子宮內(nèi)膜容受性下降則可造成著床失敗、流產(chǎn)、生化妊娠等不良妊娠結(jié)局。近2/3的著床失敗可能是由于子宮內(nèi)膜容受性下降所致[2]。

隨著不孕癥的增加和輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用,準(zhǔn)確、高效地評估子宮內(nèi)膜容受性成為研究熱點。通過宮腔鏡這一微創(chuàng)技術(shù)可以直接觀察子宮內(nèi)膜形態(tài)并獲得活檢標(biāo)本,是直觀、重要的子宮內(nèi)膜容受性評價方法,而綜合影像學(xué)評價或?qū)τ诨顧z標(biāo)本進行分子生物學(xué)及多組學(xué)技術(shù)分析亦對子宮內(nèi)膜容受性評估及改善妊娠率具有價值。子宮內(nèi)膜容受性的獲得以及子宮內(nèi)膜容受性下降導(dǎo)致移植失敗的機制未明,通過子宮內(nèi)膜容受性評價確定移植時間仍存爭議,且缺乏改善子宮內(nèi)膜容受性的有效手段。

超聲影像學(xué)技術(shù)是最主要的無創(chuàng)評估手段,能夠為宮腔鏡檢查、經(jīng)陰道取卵及胚胎移植等微創(chuàng)外科操作時機提供參考,其主要指標(biāo)包括子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)學(xué)及血流信號、子宮內(nèi)膜收縮性及蠕動波等;宮腔鏡等外科手段可以觀察子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)改變,獲得組織標(biāo)本并進行子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物研究;蛋白質(zhì)及核酸分子在子宮內(nèi)膜容受性形成及維持中可能作為干預(yù)靶點;多組學(xué)技術(shù)則通過高通量測序手段突破單一或少數(shù)蛋白質(zhì)、核酸分子作為標(biāo)志物的限制,探索不同時間點、不同組織部位在基因表達、代謝等多方面的差異性及其對于子宮內(nèi)膜容受性的提示意義。本文對這些子宮內(nèi)膜容受性評價方法及其臨床應(yīng)用價值做總結(jié),綜述現(xiàn)有進展并探討未來研究方向。

1 超聲影像學(xué)的子宮內(nèi)膜容受性評價方法

1.1 子宮內(nèi)膜厚度

子宮內(nèi)膜厚度是評價子宮內(nèi)膜容受性的經(jīng)典方法之一,已經(jīng)證實注射人絨毛膜促性腺激素當(dāng)日(hCG日)子宮內(nèi)膜厚度與臨床妊娠率有關(guān)。Xu等[3]對5個中心42 132個新鮮周期胚胎移植進行回顧性分析,多因素回歸分析顯示,hCG日子宮內(nèi)膜厚度與臨床妊娠率(OR=1.07,95%CI:1.06～1.08,P<0.0001)及活產(chǎn)率(OR=1.06,95%CI:1.06～1.07,P<0.0001)有關(guān),當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度<12 mm時,子宮內(nèi)膜厚度每增加1 mm,臨床妊娠率增加10%(OR=1.10,95%CI:1.08～1.12),活產(chǎn)率增加9%(OR=1.09,95%CI:1.07～11.11),子宮內(nèi)膜厚度為12～15 mm時,穩(wěn)定在理想水平,當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≥15 mm時,臨床妊娠率下降6%,活產(chǎn)率下降4%。Liu等[4]分析CARTR-BORN數(shù)據(jù)庫24 363個新鮮周期和21 114個冷凍周期,結(jié)果顯示,在新鮮周期中,子宮內(nèi)膜厚度<8 mm時,每下降1 mm,臨床妊娠率和活產(chǎn)率明顯下降(P<0.0001),子宮內(nèi)膜厚度≥8、7～7.9、6～6.9和5～5.9 mm的活產(chǎn)率分別為33.7%、25.5%、24.6%和18.1%;在冷凍周期中,子宮內(nèi)膜厚度<7 mm時,每下降1 mm,臨床妊娠率(P=0.007)和活產(chǎn)率明顯下降(P=0.002),子宮內(nèi)膜厚度≥8、7～7.9、6～6.9、5～5.9和4～4.9 mm的活產(chǎn)率分別為28.4%、27.4%、23.7%、15%和21.2%。在不考慮內(nèi)膜病變的情況下,子宮內(nèi)膜過厚是否會導(dǎo)致容受性下降而影響移植結(jié)局尚存爭議,缺乏子宮內(nèi)膜最適宜厚度或厚度閾值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 子宮內(nèi)膜形態(tài)

基于經(jīng)陰道超聲檢查,子宮內(nèi)膜依據(jù)其回聲情況分為3型[5]:A型,子宮內(nèi)膜呈三線征,即子宮內(nèi)膜基底部與肌層交界及中央宮腔線為強回聲,之間為低回聲;B型,子宮內(nèi)膜和肌層呈中等回聲,中央宮腔線不明顯;C型,子宮內(nèi)膜呈強回聲,三線征模糊。Yang等[6]回顧性研究1512個冷凍周期,并根據(jù)胚胎移植結(jié)局分為臨床妊娠組(n=1009)與非妊娠組(n=503),活產(chǎn)組(n=844)與非活產(chǎn)組(n=668),結(jié)果顯示臨床妊娠組解凍移植周期黃體支持起始日“三線征型”子宮內(nèi)膜比例顯著高于非妊娠組(61.6% vs.55.5%,P=0.02),而活產(chǎn)組與非活產(chǎn)組hCG日“三線征型”子宮內(nèi)膜比例無顯著差異(61.7% vs.56.9%,P=0.07)。Hou等[7]以超聲下子宮內(nèi)膜高回聲區(qū)面積與整體面積之比作為形態(tài)學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果顯示新鮮胚胎移植后臨床妊娠組取卵后1、2、3日子宮內(nèi)膜高回聲占比顯著高于非妊娠組(P<0.001)。

可見,子宮內(nèi)膜形態(tài)能夠參與評價子宮內(nèi)膜容受性,但其分型及是否存在三線征的判斷具有主觀性,能否建立統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)仍需后續(xù)探索。

1.3 子宮內(nèi)膜體積

胚胎著床過程伴隨大量新生血管形成,可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜體積改變,可通過經(jīng)陰道超聲三維模式及其內(nèi)置VOCAL測量軟件計算子宮內(nèi)膜體積。Zollner等[8]報道108例體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET),其中20例妊娠,以3.2 ml作為臨界值,胚胎移植日子宮內(nèi)膜體積預(yù)測臨床妊娠的陰性預(yù)測值為96.2%,而陽性預(yù)測值為28.6%。Maged等[9]報道82例卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI),妊娠組hCG日子宮內(nèi)膜體積顯著大于未妊娠組[(4.11±1.19)ml vs.(3.4±1.1)ml,P=0.019],以3.265 ml為臨界值,敏感度70%,特異度38.9%;移植日子宮內(nèi)膜體積亦有顯著性差異[(4.02±1.15)ml vs.(3.45±0.90)ml,P=0.022],以2.95 ml為臨界值,靈敏度80%,特異度34.8%。

相較于子宮內(nèi)膜厚度,測量子宮內(nèi)膜體積引入了三維評價標(biāo)準(zhǔn),但在臨床研究中陽性預(yù)測值通常較低,如何選取最佳閾值存在爭議。

1.4 彩色多普勒超聲血流信號

彩色多普勒超聲已廣泛應(yīng)用,血流信號相關(guān)參數(shù)逐漸納入子宮內(nèi)膜容受性評價標(biāo)準(zhǔn)中。2008年,Mercé等[10]對80例IVF-ET于hCG日測量子宮內(nèi)膜相關(guān)彩色多普勒參數(shù),包括血管化指數(shù)(vascularization index,VI)、血流指數(shù)(flow index,FI)、血管化血流指數(shù)(vascularization flow index,VFI),結(jié)果顯示移植后臨床妊娠組VI[(21.19±8.91)% vs.(16.05±9.84)%,P=0.019]、FI(28.12±3.90 vs.24.27±3.71,P<0.001)及VFI(6.30±4.46 vs.3.64±2.75,P=0.014)均高于未臨床妊娠組。然而Liu等[11]觀察85例解凍移植的妊娠結(jié)局,結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜血流信號的變化對預(yù)測妊娠結(jié)果沒有幫助。Samara等[12]的研究表明,移植前后子宮內(nèi)膜血流信號的變化率可能與移植結(jié)局有關(guān),移植后成功受孕者血流下降較未成功受孕者更小。

總的來說,不同時間點測量彩色超聲多普勒血流信號變化與臨床妊娠有關(guān),但現(xiàn)有研究數(shù)量不足,缺乏大樣本meta分析統(tǒng)計各指標(biāo)靈敏度及特異度,形成更高級別臨床證據(jù)。

1.5 子宮內(nèi)膜收縮力

子宮內(nèi)膜收縮力是子宮內(nèi)膜的獨特生理功能,可通過超聲展示其“蠕動波形”。子宮內(nèi)膜收縮力具有周期性變化,表現(xiàn)為卵泡期子宮內(nèi)膜收縮頻率增加,排卵后子宮內(nèi)膜收縮頻率下降,形成移植時間窗利于胚胎著床[13]。Chung等[14]以286例新鮮周期移植建立前瞻性隊列,logistic回歸分析顯示,年齡較大(P=0.035)和胚胎移植后5 min子宮收縮頻率較高者(P=0.006)活產(chǎn)率顯著降低,認(rèn)為胚胎移植后5 min子宮內(nèi)膜收縮頻率對于臨床妊娠有預(yù)測價值。而Blank等[15]前瞻性納入16例新鮮胚胎移植,觀察移植前后子宮內(nèi)膜收縮力變化,臨床妊娠組各時間點(移植前1 h和移植后5～7 d)收縮頻率均高于非臨床妊娠組(P<0.05)。Zhang等[16]認(rèn)為子宮內(nèi)膜收縮力預(yù)測價值低于傳統(tǒng)預(yù)測指標(biāo)如子宮內(nèi)膜厚度等。

超聲評價子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)很多,整合多重超聲檢測指標(biāo),能夠綜合評價子宮內(nèi)膜容受性。2020年,焦巖等[17]建立超聲多模態(tài)評分系統(tǒng),綜合應(yīng)用二維灰階、彩色多普勒、三維超聲,能夠?qū)?fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜容受性進行評價,減少操作者主觀性帶來的誤差。超聲評價子宮內(nèi)膜容受性的最大優(yōu)勢是無創(chuàng),且在周期中可以連續(xù)、實時監(jiān)測,輔助微創(chuàng)操作,并隨時根據(jù)結(jié)果調(diào)整診療方案。其問題在于評估價值具有主觀性,受檢查人員和儀器設(shè)備不同型號影響,單次超聲檢查給大樣本、多中心的研究帶來挑戰(zhàn)。

2 組織病理學(xué)的子宮內(nèi)膜容受性評價方法

基于組織病理學(xué)的子宮內(nèi)膜容受性評價方法以微創(chuàng)外科操作獲得子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本為基礎(chǔ),以顯微鏡下形態(tài)學(xué)檢查、免疫組織化學(xué)染色等方法為主要手段,判斷子宮內(nèi)膜分期及標(biāo)記蛋白的表達,作為子宮內(nèi)膜容受性的評價標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 顯微鏡下形態(tài)學(xué)檢查

在月經(jīng)周期中,子宮內(nèi)膜根據(jù)形態(tài)學(xué)變化分為月經(jīng)期、增殖期和分泌期。子宮內(nèi)膜分期落后于正常月經(jīng)周期超過2天可高度懷疑黃體功能不全,后者是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降、胚胎種植率及臨床妊娠率下降的主要原因之一[18]。Klentzeris等[19]觀察47例不明原因不孕癥的子宮內(nèi)膜分期,從月經(jīng)周期第9天開始檢測血漿或尿液促黃體生成素(luteinizing hormone,LH),并于LH峰值當(dāng)日行子宮內(nèi)膜活檢和組織病理學(xué)分期,若落后1.8日以上則判定為落后,47例中36例無落后,11例落后,無落后組較落后組臨床妊娠率明顯升高(50% vs.9%,P<0.02)。Lindhard等[20]納入75例不孕癥和21名健康對照,認(rèn)為子宮內(nèi)膜分期是否落后于月經(jīng)周期對于胚胎移植結(jié)局不具有提示意義。生育力正常者也可能子宮內(nèi)膜分期明顯落后于月經(jīng)周期,不能單純以子宮內(nèi)膜分期是否落后于月經(jīng)周期作為子宮內(nèi)膜容受性的評價指標(biāo)[21]。

通過顯微鏡觀察子宮內(nèi)膜上皮細胞的結(jié)構(gòu)也有助于評價子宮內(nèi)膜容受性。子宮內(nèi)膜上皮細胞頂端具有特殊的胞飲突,在胚胎著床過程中可以作為胚胎滋養(yǎng)細胞黏附于子宮內(nèi)膜表面的“抓手”,也參與宮腔積液的清除以及白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)的釋放[22]。然而通過顯微鏡形態(tài)學(xué)觀察僅能得到胞飲突是否存在,而無法評價其功能,且胞飲突往往持續(xù)存在于整個黃體期,對于子宮內(nèi)膜短暫的移植窗口期不具有特異性,與子宮內(nèi)膜容受性或胚胎種植率、臨床妊娠率之間的聯(lián)系仍缺乏直接證據(jù)。

此外,通過顯微鏡計數(shù)子宮自然殺傷細胞(uNK細胞)或利用免疫組織化學(xué)染色核抗原Ki-67判斷子宮內(nèi)膜周期性變化等方法亦可輔助評價子宮內(nèi)膜容受性[23,24]。

采用顯微鏡下形態(tài)學(xué)檢查判斷子宮內(nèi)膜容受性,通過比較子宮內(nèi)膜組織學(xué)分期與月經(jīng)周期是否一致,或是否具有參與胚胎著床的特殊形態(tài)結(jié)構(gòu),其敏感性及特異性尚缺乏大樣本臨床數(shù)據(jù)支持,多與超聲、分子生物學(xué)標(biāo)志物或多組學(xué)檢測聯(lián)用輔助判斷,其是否能夠作為衡量子宮內(nèi)膜容受性的評價標(biāo)準(zhǔn)具有爭議。

2.2 免疫組織化學(xué)染色

免疫組織化學(xué)染色能夠通過單克隆或多克隆抗體研究特定蛋白在組織中的定位表達。如胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(insulin-like growth factor binding protein 1,IGFBP-1)被證實在子宮、胎盤的代謝與生長因子調(diào)節(jié)過程中具有重要作用,能夠用于評價子宮內(nèi)膜的“成熟度”[25]。Wu等[26]入組9例慢性子宮內(nèi)膜炎和8例健康對照,獲取排卵日子宮內(nèi)膜活檢樣本,結(jié)果顯示前者IGFBP-1表達顯著低于健康對照。其他分泌蛋白如Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、Ⅵ型膠原、熱休克蛋白27、腫瘤相關(guān)抗原72等具有表達時空特異性(即表達量隨月經(jīng)周期變化),能夠通過對其定性或定量描述評價子宮內(nèi)膜容受性[1]。

總的來說,隨著宮腔鏡等內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展,如定位活檢等技術(shù)的應(yīng)用,能夠更直接、準(zhǔn)確獲得子宮內(nèi)膜樣本,定性分析子宮內(nèi)膜形態(tài),或得到特定標(biāo)志物在子宮內(nèi)膜組織中的表達情況,具有客觀、準(zhǔn)確的特點。但是,由于取材有創(chuàng)性,難以獲得人工授精或胚胎移植周期子宮內(nèi)膜樣本。此外,組織病理學(xué)評價具有結(jié)果滯后性,難以反映即時子宮內(nèi)膜容受性;本周期獲得的組織病理學(xué)結(jié)果對后續(xù)周期子宮內(nèi)膜容受性的評價與治療指導(dǎo)意義仍有待評估,故實現(xiàn)大規(guī)模臨床應(yīng)用的組織病理學(xué)分子標(biāo)志物較少。

3 基于分子生物學(xué)的子宮內(nèi)膜容受性評價方法

基于分子生物學(xué)的子宮內(nèi)膜容受性評價方法著眼于中心法則,從基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及表達調(diào)控等環(huán)節(jié)探討潛在的子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物。

3.1 蛋白質(zhì)層面

蛋白質(zhì)類子宮內(nèi)膜容受性生物標(biāo)志物包括黏附素、酶類、生長因子等,參與子宮內(nèi)膜蛻膜化、滋養(yǎng)細胞侵入等過程,如LIF、糖蛋白A(glycodelin A,GdA)、黏液素1(mucin 1,MUC-1)、白細胞介素6(IL-6)及雌孕激素受體等[27]。Bastu等[28]納入26例反復(fù)著床失敗(recurrent implantation failure,RIF)和23例生育能力正常的對照組,獲取植入窗口期(LH峰值后第7～9天)的子宮內(nèi)膜細胞和血液樣本,結(jié)果顯示RIF組GdA和MUC-1均顯著低于對照組。Ahmed等[29]的研究顯示,LIF對于胚胎移植成功具有預(yù)測價值,臨界點為97.2的敏感度、特異度分別為97.3%、77.8%。通過蛋白質(zhì)層面分子標(biāo)志物衡量子宮內(nèi)膜容受性能夠直觀評價基因表達,但無法得出蛋白質(zhì)功能,且難以獲得胚胎移植當(dāng)日子宮內(nèi)膜標(biāo)本,故具有局限性,往往需要結(jié)合其他方法綜合判斷。

3.2 基因表達調(diào)控層面

在基因表達調(diào)控水平,微小RNA(microRNA,miRNA,miR)對于子宮內(nèi)膜容受性的獲得和維持有重要價值。例如,miR-181和miR-223-3p在受精卵形成后第4天顯著下降,并被證實能夠下調(diào)LIF[1]。較低水平的miR-223-3p亦可減少抑制子宮內(nèi)膜上皮細胞胞飲突的形成而保證子宮內(nèi)膜容受性。類似地,MUC-1在小鼠胚胎著床時間窗內(nèi)含量顯著下降,這一改變可能受miR-199a的調(diào)控[30]。Feng等[31]對比8例RIF和8例移植后成功受孕者,結(jié)果顯示RIF組6種長非編碼RNA(long-noncoding RNA,lncRNA)表達量顯著上升,后者參與免疫應(yīng)答調(diào)控、生長因子結(jié)合、血管生成、細胞凋亡和甾體激素合成等過程,共同促進子宮內(nèi)膜進入移植時間窗并為胚胎著床做準(zhǔn)備。lncRNA與miRNA存在相互作用,單一RNA的改變可能引起后續(xù)非編碼RNA之間相互作用,引起“非編碼RNA組”表達量改變。

3.3 基因表達層面

子宮內(nèi)膜容受性陣列檢測(endometrial receptivity array test,ERA test)通過微陣列芯片評價將子宮內(nèi)膜分為容受性、非容受性,并找到最適宜移植時間窗。Ruiz-Alonso等[32]納入85例RIF和25例正常育齡期女性對照組,經(jīng)ERA檢測,RIF組容受性子宮內(nèi)膜占比顯著低于對照組(74.1% vs.88%)。ERA檢測對于臨床妊娠具有預(yù)測價值。Simón等[33]的多中心隨機對照研究納入458例不孕癥,通過ERA制定個體化移植時間組累積臨床妊娠率為93.6%,顯著高于解凍胚胎移植組(79.7%,P=0.0005)和新鮮胚胎移植組(80.7%,P=0.0013)。然而也有研究得出陰性結(jié)果:Cozzolino等[34]的回顧性多中心研究納入2598例RIF,按移植前檢測方法分為非整倍體植入前基因檢測(preimplantation genetic test for aneuploidy,PGT-A)、ERA、PGT-A聯(lián)合ERA、無檢測,結(jié)果顯示ERA似乎沒有改善移植結(jié)果;Riestenberg等[35]的研究顯示,ERA確定移植時間窗以及行標(biāo)準(zhǔn)解凍胚胎移植的活產(chǎn)率差異無顯著性[56.5%(83/147) vs.56.6%(45/81)]。

ERA檢測是否對子宮內(nèi)膜容受性具有提示意義的爭議主要在于其檢測對象的個體差異性,即不孕癥患者是否存在RIF史,此外,樣本量的限制以及難以控制子宮內(nèi)膜移植前準(zhǔn)備期用藥可能帶來偏倚;另一方面,現(xiàn)有研究對于最佳移植時間究竟是“一段時期”還是“一個時間點”存在爭議,這造成取材時間點的差異,進而影響ERA檢測結(jié)果[36]。

與組織病理學(xué)相似,基于分子生物學(xué)的子宮內(nèi)膜容受性評價不受操作者主觀因素的影響,但由于檢測結(jié)果時間滯后性和周期重復(fù)性未知而難以確定其應(yīng)用價值,即本次檢測結(jié)果由于時效性的限制難以應(yīng)用于本次移植時間的確定,對于下一移植周期的應(yīng)用價值有待確認(rèn)。故其能否大范圍應(yīng)用于不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性評價仍需大樣本的前瞻性臨床研究進行探討。

4 基于多組學(xué)的子宮內(nèi)膜容受性評價方法

4.1 微生物組學(xué)

Moreno等[37]分析35例不孕癥患者子宮內(nèi)膜液及陰道分泌物,證實非乳酸桿菌為主型生殖道菌群與著床失敗、流產(chǎn)和死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局有關(guān)。Moreno等的另一項研究[38]納入342例輔助生殖助孕的不孕癥患者,通過宮腔灌洗液及子宮內(nèi)膜活檢比較子宮內(nèi)膜菌群,結(jié)果顯示普氏菌、奈瑟氏菌、葡萄球菌及鏈球菌陽性均與上述不良妊娠結(jié)局有關(guān),而活產(chǎn)者則為乳酸桿菌為主型子宮內(nèi)膜菌群,提示子宮內(nèi)膜菌群可作為子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志。亦有研究得出陰性結(jié)論:Hashimoto等[39]比較31例子宮內(nèi)膜菌群失調(diào)和68例菌群正常者IVF結(jié)局,結(jié)果顯示胚胎著床率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率差異均無顯著性(P>0.05)。

但女性生殖道菌群整體含量低,取材與檢測過程中存在操作污染,且檢測方法準(zhǔn)確性及敏感性具有局限性。此外,現(xiàn)有的研究結(jié)果僅可表征菌群組成與胚胎移植結(jié)局或妊娠結(jié)局之間的關(guān)系,而沒有菌群異常導(dǎo)致不良結(jié)局或不良結(jié)局繼發(fā)菌群異常的直接證據(jù),生殖道菌群導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降的機制有待進一步研究[40]。

4.2 代謝組學(xué)與脂質(zhì)組學(xué)

代謝組學(xué)是指通過定量定性分析生物代謝物,反映其與生物體生理及病理變化的內(nèi)在聯(lián)系。而脂質(zhì)組學(xué)作為代謝組學(xué)的下游組成部分,主要探討子宮內(nèi)膜代謝產(chǎn)生的脂質(zhì)與子宮內(nèi)膜容受性之間的關(guān)系。前列腺素PGE2、PGF2α在子宮內(nèi)膜著床時間窗內(nèi)顯著升高,是子宮內(nèi)膜容受性的分子標(biāo)志[41]。Achache等[42]以19例RIF和15例健康育齡期女性對照組為研究對象,結(jié)果顯示RIF組相較于對照組胞漿型磷脂酶A2α(cytosolic phospholipase A2α,cPLA2α)、環(huán)氧合酶2(cyclooxygenases,COX-2)及胞漿型前列腺素合酶表達量均下調(diào),干擾前列腺素生成。其他脂質(zhì)如溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)、內(nèi)源性大麻素(endocannabinoids,eCBs)等均可通過不同途徑調(diào)控前列腺素的合成,從而影響子宮內(nèi)膜容受性[43]。其限制性在于難以獲得不孕癥患者移植日當(dāng)天的內(nèi)膜樣本進行活檢,從而不能準(zhǔn)確評價移植這一時間點的子宮內(nèi)膜蛋白質(zhì)表達及脂質(zhì)代謝情況。宮腔灌洗液樣本在一定程度上可以模擬胚胎著床微環(huán)境,但其與子宮內(nèi)膜蛋白質(zhì)表達的差異性及其檢測穩(wěn)定性仍需探索[44]。

5 小結(jié)

胚胎移植是涉及胚胎、子宮內(nèi)膜及兩者相互作用的復(fù)雜過程,胚胎發(fā)育潛力、滋養(yǎng)細胞活性、子宮內(nèi)膜容受性均參與早期胚胎著床及發(fā)育過程?，F(xiàn)有研究以微創(chuàng)操作獲取子宮內(nèi)膜活檢樣本為核心,通過影像學(xué)、組織病理學(xué)、分子生物學(xué)及多組學(xué)等多個角度建立了獨特的評價體系,在胚胎移植周期子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備及移植當(dāng)日、移植后子宮內(nèi)膜評價等多個時間點形成不同的評價標(biāo)準(zhǔn),并探討其臨床應(yīng)用價值。本文從傳統(tǒng)的超聲測量子宮內(nèi)膜厚度,到通過微創(chuàng)外科技術(shù)獲取活檢標(biāo)本,應(yīng)用多組學(xué)探討子宮內(nèi)膜容受性,綜述各種評價方法的建立機制、臨床依據(jù)、應(yīng)用價值與限制性,并提出潛在的研究方向。

學(xué)界對于最適子宮內(nèi)膜環(huán)境建立的理論依據(jù)存在爭議,多數(shù)研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜的胚胎移植時間窗是“一段時間”而非“一個時間點”,而子宮內(nèi)膜對于胚胎的選擇性與容受性之間存在此消彼長的動態(tài)平衡,究竟是否存在兩者均最適的最佳移植時間仍未得出結(jié)論,由此產(chǎn)生胚胎移植周期內(nèi)膜準(zhǔn)備時間長短及移植日的選擇策略爭議。而在操作層面,超聲測量依賴于操作者的習(xí)慣、解讀能力及儀器參數(shù)設(shè)置,僅能為后續(xù)微創(chuàng)外科操作提供參考;而子宮內(nèi)膜活檢樣本的獲得亦受取材方法、樣品保存及實驗試劑差異性的影響,難以對不同方法、不同證據(jù)水平的研究進行綜合分析。同時,有創(chuàng)性的樣本獲得方法存在倫理爭議,例如難以獲得移植日的活檢樣本。

此外,現(xiàn)有研究多以臨床妊娠作為子宮內(nèi)膜容受性的評價指標(biāo),而對于妊娠丟失、圍產(chǎn)期母兒并發(fā)癥鮮有探討,故難以對子宮內(nèi)膜容受性對于全周期臨床妊娠進行準(zhǔn)確評價。因此,建立無創(chuàng)、高靈敏度及特異性的評價機制,通過大臨床樣本驗證其價值,并由此建立胚胎移植實施指南,對于提高輔助生殖技術(shù)的成功率與安全性,促進女性生育力保護具有重要意義。