張培源 雷雪 王美玉

HBV感染是慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌的重要病因之一[1]。研究表明,在肝細(xì)胞中有一種較為特殊的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),導(dǎo)致難以從受感染的肝細(xì)胞中完全清除HBV[2]。核苷(酸)類似物可以通過阻斷HBV的逆轉(zhuǎn)錄過程,有效地抑制HBV復(fù)制[3]。雖然干擾素-α治療慢性乙型肝炎療效優(yōu)于核苷(酸)類似物,但只有30%左右的患者對治療表現(xiàn)出良好的反應(yīng),且不良反應(yīng)較多[4]。由于兩種藥物的作用機(jī)制不同,在新藥出現(xiàn)之前,許多研究都集中在尋找有效的方案,以期提高聚乙二醇化干擾素-α的整體療效[5]。本研究評估了在PEG-IFNα-2b單一治療12周結(jié)束時(shí),聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋或替諾福韋的療效。

資料與方法

一、研究對象

選取2017年9月至2021年10月慢性乙型肝炎且未接受過抗病毒治療患者52例,其中男性36例,女性16例,年齡(29.8±4.7)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn):①血清中可檢測到HBeAg;②血清中可檢測到HBV DNA;③血清HBsAg陽性持續(xù)時(shí)間半年以上;④ALT持續(xù)處于異常水平;⑤肝臟病理學(xué)檢查有明顯炎癥。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并甲型或丙型肝炎病毒感染;②合并酒精性肝炎;③溝通障礙、依從性較差;④合并HIV感染;⑤肝細(xì)胞癌或肝移植史;⑥肝臟存在嚴(yán)重的血管發(fā)育畸形;⑦惡病質(zhì),例如嚴(yán)重黃疸、腹水、肝性腦病等;⑧存在凝血功能障礙或患有其他嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病。本研究為前瞻性研究,經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會審查批準(zhǔn),所有患者均簽署書面知情同意書。

二、研究方法

收集患者的病史,包括姓名、性別、年齡等?；颊呙恐芷は伦⑸湟淮蜳EG-IFN α-2b(180 μg),12周后,將患者隨機(jī)分為兩組:①恩替卡韋治療組每周皮下注射干擾素α-2b(180 μg),每日口服恩替卡韋0.5 mg 1次,療程48周;②替諾福韋治療組每周皮下注射干擾素α-2b(180 μg),每日口服替諾福韋200 mg 1次,療程48周。采用Cobas ISE600型全自動生化分析儀(Roche公司,瑞士)檢測血生化指標(biāo)。采用ADVIA 2120型血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析儀(SIEMENS公司,德國)檢測血細(xì)胞。采用ABI7500型PCR系統(tǒng)檢測HBV DNA。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(Abcam公司,美國,批號ab68240)檢測血清抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、恩替卡韋治療組和替諾福韋治療組患者基線特征比較

二組基線特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。恩替卡韋治療組男性8例(30.8%),替諾福韋治療組10例(38.5%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.822,P=0.215)。

表1 恩替卡韋治療組和替諾福韋治療組患者基線特征比較(±s)

二、恩替卡韋治療組和替諾福韋治療組患者血細(xì)胞變化比較

兩組患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均呈下降趨勢,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

表2 恩替卡韋組和替諾福韋組患者治療不同時(shí)間血細(xì)胞變化比較(±s)

三、恩替卡韋治療組和替諾福韋治療組患者病毒學(xué)變化比較

在治療第48周時(shí),替諾福韋治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率顯著高于恩替卡韋治療組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 恩替卡韋組和替諾福韋組患者治療不同時(shí)間病毒學(xué)變化比較[例(%)]

討 論

由于干擾素-α和核苷(酸)類似物的作用機(jī)制不同,越來越多的研究將核苷(酸)類似物與PEG-IFN-α聯(lián)合治療,能夠提高慢性乙型肝炎患者的治療應(yīng)答率[6,7]。在一項(xiàng)開放研究中,接受替諾福韋聯(lián)合PEG-IFN-α治療48周的患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于單一治療的患者[8]。在基線HBsAg水平較低時(shí),IFN-α聯(lián)合核苷(酸)類似物治療與僅使用干擾素-α治療相比,可以加速HBsAg下降[9]。

在本研究中,兩種聯(lián)合方案都能使HBV DNA水平隨治療時(shí)間下降。治療48周時(shí),PEG-IFN-α聯(lián)合替諾福韋治療后,HBV DNA下降的比例高于聯(lián)合恩替卡韋治療。治療過程中的HBsAg水平有助于預(yù)測患者的治療反應(yīng)[10]。Lin等[11]發(fā)現(xiàn),無論HBV的基因類型如何,24周時(shí)HBsAg水平>20 000 IU/mL的患者治療應(yīng)答率較低,而12周時(shí)HBsAg水平<1500 IU/mL的患者有較高的應(yīng)答率。在本研究中,治療48周后,PEG-IFN-α聯(lián)合替諾福韋治療患者的HBsAg水平較聯(lián)合恩替卡韋治療的患者降低更為顯著。HBeAg轉(zhuǎn)陰常被認(rèn)為是疾病進(jìn)展低風(fēng)險(xiǎn)的重要信號之一。血清HBeAg轉(zhuǎn)陰患者發(fā)生肝細(xì)胞癌和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)較低,而未實(shí)現(xiàn)血清HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者在停藥后HBV DNA復(fù)陽的概率更大。因此,血清HBeAg轉(zhuǎn)陰是慢性乙肝患者治療過程中的關(guān)鍵,常被作為生物標(biāo)記物來評估療效。因?yàn)楸狙芯渴窃谥委熃Y(jié)束后進(jìn)行,獲得的隨訪數(shù)據(jù)不足,而血清HBeAg轉(zhuǎn)陰需要很長時(shí)間。干擾素α-2b聯(lián)合恩替卡韋或替諾福韋治療后,中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞均略有下降,兩種方案對紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞分布寬度的影響均不大。

綜上所述,在單獨(dú)使用PEG-IFN α-2b治療12周后,對于HBeAg陽性且反應(yīng)較差的慢性乙型肝炎患者,在PEG-IFN α-2b治療的基礎(chǔ)上加用替諾福韋的療效優(yōu)于恩替卡韋。今后還需要更大的樣本量的研究和更長時(shí)間的隨訪,以調(diào)查持續(xù)的抗病毒療效和不良反應(yīng)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。