饒晨怡 李鋒

肝硬化難治性腹水是指肝硬化患者在嚴(yán)格限鈉飲食且使用最大劑量利尿劑(400 mg/d螺內(nèi)酯聯(lián)合160 mg/d呋塞米)1周后仍無(wú)應(yīng)答,或患者因服用利尿劑后會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥,而不能使用有效劑量的利尿劑導(dǎo)致的腹水。肝硬化的患者在初次診斷后,10年內(nèi)腹水發(fā)生率為50%[1],其中10%的腹水會(huì)逐漸發(fā)展成難治性腹水,最終成為肝硬化治療中的棘手問(wèn)題。同時(shí),肝硬化難治性腹水的患者易合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征等并發(fā)癥,生活質(zhì)量差,2年生存率為65%[2]。目前有許多治療方式能提高難治性腹水的治療效果。本文就肝硬化難治性腹水的治療進(jìn)展予以綜述。

一、定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

明確肝硬化難治性腹水的診斷,首先要了解限鈉情況和利尿劑的使用。肝硬化難治性腹水主要包括以下兩種亞型[3]。

1.利尿劑抵抗性腹水:是指肝硬化患者在嚴(yán)格限鈉飲食且使用最大劑量利尿劑(400 mg/d螺內(nèi)酯聯(lián)合 160 mg/d呋塞米)1周后仍不能緩解的腹水。

2.利尿劑不耐受性腹水:是指肝硬化患者因服用利尿劑后出現(xiàn)并發(fā)癥,而不能使用有效劑量的利尿劑導(dǎo)致的腹水。

二、病理生理

肝硬化難治性腹水患者通常合并晚期肝硬化和嚴(yán)重的門(mén)靜脈高壓。肝硬化是一種炎癥狀態(tài),肝硬化患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平升高,增加了一氧化氮等血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生,從而誘發(fā)內(nèi)臟血管舒張。同時(shí),嚴(yán)重的門(mén)靜脈高壓也會(huì)導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)增加和內(nèi)臟血管舒張,在沒(méi)有任何血容量損失的情況下,機(jī)體會(huì)感覺(jué)到擴(kuò)張的循環(huán)容量沒(méi)有被充分填充,進(jìn)而激活RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng),引起水鈉潴留。當(dāng)患者機(jī)體不能有效代償時(shí),將導(dǎo)致難治性腹水[4]。同時(shí),低白蛋白血癥導(dǎo)致的滲透壓下降和腸毛細(xì)血管滲漏增加會(huì)促使患者最終失去維持有效動(dòng)脈血容量的能力,從而導(dǎo)致嚴(yán)重的液體潴留[5]。

三、治療

(一)基礎(chǔ)治療

1. 基礎(chǔ)疾病治療:治療難治性腹水關(guān)鍵的步驟之一是治療或改善基礎(chǔ)的肝臟疾病,如采取戒酒、抗病毒治療等措施。當(dāng)基礎(chǔ)疾病得到有效控制后,針對(duì)難治性腹水治療的效果才能更加顯著。

2. 限鈉飲食:指南建議的每日鈉攝入量為5.0～6.5 g(87～113 mmol)[6]。平素?cái)z入鈉較多的患者,一旦開(kāi)始限制鹽的攝入量,腹水量就會(huì)明顯減少;特別是對(duì)于尿鈉排泄量超過(guò)78 mmol/d的患者。

但過(guò)度限制鈉鹽的攝入對(duì)腹水的減少并沒(méi)有進(jìn)一步的好處,甚至可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。當(dāng)患者每日鈉攝入量 <79.5 ± 5.5 mmol時(shí),其每日熱量攝入量減少了20%,但血清鈉水平?jīng)]有降低[7]。

(二)藥物治療

1. 利尿劑:利尿劑治療是肝硬化腹水處理的重要方法,但當(dāng)疾病進(jìn)展為難治性腹水時(shí),患者對(duì)利尿劑已產(chǎn)生抵抗或不能耐受利尿劑所引起的并發(fā)癥。因此,利尿劑并不是治療難治性腹水的主要手段。

2. 血管收縮藥物:血管收縮藥物是近年來(lái)治療難治性腹水的新型藥物,它可以改善機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué),從而改善晚期肝硬化患者的腎功能,增加尿鈉排泄,減少血清鈉水平,同時(shí)抑制RAAS系統(tǒng),達(dá)到減少腹水形成的效果。

但截至目前,血管收縮劑在肝硬化腹水中的應(yīng)用僅限于少數(shù)研究,還需要更多的對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)估其有效性和安全性。常見(jiàn)的血管收縮劑包括特利加壓素、米多君、去甲腎上腺素、可樂(lè)定、奧曲肽。本文將對(duì)這5種藥物研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

(1)特利加壓素:是目前臨床上最常見(jiàn)的治療難治性腹水的一種血管收縮劑。它是一種血管加壓素類(lèi)似物,其作用于血管平滑肌的 V1 受體,從而收縮內(nèi)臟血管,降低內(nèi)臟血管擴(kuò)張,改善高動(dòng)力狀態(tài),以此達(dá)到減少腹水的作用。 Paul等的隨機(jī)對(duì)照研究證明,難治性腹水患者注射特利加壓素28 d后,腹腔穿刺放液量明顯下降,從平均21.19 L降至11.91 L(P<0.0001)[8],并且使用特利加壓素能顯著改善患者的短期生存率[9]。但是特利加壓素也會(huì)引起一些不良反應(yīng),最常見(jiàn)的是腹痛和腹瀉,約20%的患者會(huì)發(fā)生胃腸道反應(yīng)。此外,特利加壓素對(duì)心臟也可能產(chǎn)生抑制作用,導(dǎo)致心律失常、心血管系統(tǒng)缺血、外周循環(huán)缺血等[10]。聯(lián)合使用多巴酚丁胺可能逆轉(zhuǎn)特利加壓素的心臟抑制作用[11]。然而,考慮到多巴酚丁胺會(huì)降低外周血管阻力并激活RAAS系統(tǒng),其是否可長(zhǎng)期用于拮抗特利加壓素的心臟抑制作用,還有待更多、更長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)來(lái)證明。

(2)米多君:是一種α-腎上腺素能激動(dòng)劑,可增加患者的尿量、腎小球?yàn)V過(guò)率和鈉排泄量,對(duì)腹水患者有較好的治療效果。Georgios等對(duì)39名肝硬化患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究,其中米多君組有23名肝硬化患者(11名無(wú)腹水和 12 名有腹水)或安慰劑有16名患者(8名無(wú)腹水和 8 名有腹水),在使用米多君1周后,腹水患者的尿鈉排泄量、腎小球?yàn)V過(guò)率和尿量均增加(P<0.01),而血漿腎素活性和醛固酮均降低,患者腹水量明顯減少[12]。但另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果證明,與安慰劑相比,米多君并不能起到預(yù)防腎衰竭、肝性腦病等并發(fā)癥的作用 (P=0.402),也不能提高患者的存活率(P=0.527)[13]。以上試驗(yàn)主要針對(duì)肝硬化患者,缺少對(duì)難治性腹水患者的研究,米多君對(duì)難治性腹水的具體效果還需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

(3)去甲腎上腺素:是一種α-腎上腺素能激動(dòng)劑,與白蛋白聯(lián)用也可有效治療難治性腹水。一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)30 名肝腎綜合征患者進(jìn)行了 14 d的去甲腎上腺素(1～4.0 mg/h)和白蛋白治療,同時(shí)記錄基線(xiàn)和治療第 1、3、7、14 d的血清肌酐水平,以及肌酐清除率、平均動(dòng)脈壓 、尿量和血清鈉水平。結(jié)果顯示,大多數(shù)患者(22/30, 73%)血清肌酐水平顯著降低(P<0.05),以及肌酐清除率、尿量、平均動(dòng)脈壓、血清鈉水平顯著增加(P<0.05)。雖然去甲腎上腺素與特利加壓素療效相似,且去甲腎上腺素比特利加壓素便宜,發(fā)生的不良事件更少[14],但由于去甲腎上腺素需要通過(guò)中心靜脈給藥,并且臨床使用時(shí)需要持續(xù)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓[15],因此對(duì)于去甲腎上腺素的研究并不多。

(4)可樂(lè)定:是一種α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑,可作為治療難治性腹水的一種輔助治療。 Sansoe等的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,在傳統(tǒng)的呋塞米治療方案中添加可樂(lè)定可增強(qiáng)利尿劑的作用[16],短期應(yīng)用可樂(lè)定能降低腎素活性和血漿醛固酮水平,從而達(dá)到預(yù)防發(fā)生穿刺后循環(huán)功能障礙的作用[17]。但長(zhǎng)期應(yīng)用可樂(lè)定也可能會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率急劇降低,最終導(dǎo)致腎功能衰竭[18]。因此,可樂(lè)定長(zhǎng)期治療難治性腹水患者的安全性與有效性還待進(jìn)一步研究。

(5)奧曲肽:是一種人工合成的生長(zhǎng)抑素八肽衍生物,其作用與生長(zhǎng)抑素相似,但半衰期更長(zhǎng)。奧曲肽能減少內(nèi)臟血流,增加腸道對(duì)水鈉的吸收,從而促進(jìn)鈉水的排出,但與特利加壓素和米多君相比,其改善肝硬化腹水患者的腎功能的效果并不顯著。與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用可增加腎小球?yàn)V過(guò)率及水鈉排泄,可作為肝硬化難治性腹水的輔助用藥[19]。

3. 高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑:高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑主要是與遠(yuǎn)曲小管和集合管上的血管緊張素V2受體結(jié)合,競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管緊張素誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶和水通道蛋白2活性,抑制血管緊張素所介導(dǎo)的滲透壓調(diào)節(jié)系統(tǒng),從而促進(jìn)水的排泄。較常見(jiàn)的V2受體拮抗劑主要包括托伐普坦、沙伐普坦和利伐普坦。托伐普坦可有效減輕患者體重并改善患者的肝硬化程度和腹水,對(duì)難治性腹水患者具有較好的治療效果和安全性[20]。一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究、包括736名患者的meta分析表明,托伐普坦可以有效地提高頑固性腹水患者的總體生存率(95%CI0.31～0.58)。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明,與單獨(dú)使用米多君或托伐普坦相比,米多君和與托伐普坦聯(lián)合使用可以更好地控制腹水,而不會(huì)引起肝腎功能不全[21]。隨著V2受體拮抗劑的應(yīng)用,也許在不久后將改變以呋塞米和螺內(nèi)酯為核心的腹水治療方案。

(三)腹腔穿刺大量放液(LVP)聯(lián)合白蛋白輸注 對(duì)利尿劑不敏感的難治性腹水患者,LVP可作為臨床治療的首選方法。與利尿劑相比,LVP產(chǎn)生副作用(如低鈉血癥、急性腎損傷和肝性腦病)的概率顯著降低。但大容量穿刺放液后,全身循環(huán)血量會(huì)發(fā)生明顯改變,其特征是有效血容量減少,這種情況稱(chēng)為穿刺后循環(huán)功能障礙。大量放液后注射白蛋白能有效地避免穿刺后循環(huán)功能障礙,從而降低接受大量腹腔穿刺術(shù)患者的發(fā)病率和病死率。指南建議,每排放1 L腹水需輸注8 g白蛋白[6]。

但該方法仍有其不足之處,其雖能迅速緩解患者的腹脹、疼痛和不適,但并沒(méi)有從根本上解決難治性腹水。因此,接受腹腔穿刺治療的患者在去除腹水后仍需要進(jìn)行病因和利尿治療,以防止腹水再次積聚。

(四)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流術(shù)(TIPS) TIPS廣泛應(yīng)用于肝硬化難治性腹水的治療。TIPS將主要的門(mén)靜脈分支與肝靜脈相連,降低門(mén)靜脈壓力,改善全身血流動(dòng)力學(xué)并增加有效動(dòng)脈血流量,從而減少神經(jīng)激素激活,改善腎臟灌注。Marika等的meta分析證明,與 LVP 相比,TIPS 組的腹水復(fù)發(fā)率更低且生存率更高。但同時(shí),TIPS 組的肝性腦病發(fā)作率也更高[22]。在2021年發(fā)布的指南中,將患者年齡>70歲、血清膽紅素>50 μmol/L、血小板計(jì)數(shù)<75×109/L、MELD評(píng)分≥18分、肝性腦病、活動(dòng)性感染或肝腎綜合征視為T(mén)IPS的禁忌證[6]。

近10年來(lái),TIPS使用新型聚四氟乙烯覆膜支架,與之前的裸金屬支架相比,分流功能障礙的發(fā)生率顯著降低,有效改善臨床治療效果。一項(xiàng)最新的研究對(duì)62 名肝硬化患者進(jìn)行了為期1年的前瞻性研究,結(jié)果表明,與LVP聯(lián)合白蛋白相比,TIPS 覆膜支架能使難治性腹水患者的1年生存率較前明顯升高(52%vs.93%)[23]。但目前關(guān)于使用聚四氟乙烯覆膜支架后,肝性腦病發(fā)生率是否降低還缺乏前瞻性的臨床研究,在選擇TIPS作為臨床治療時(shí),仍應(yīng)從患者的實(shí)際情況出發(fā),同時(shí)考慮患者的年齡、肝性腦病病史和肝臟疾病的嚴(yán)重程度。

(五)自動(dòng)低流量腹水泵(腹腔α引流泵) 自動(dòng)低流量腹水泵是一種新型的治療難治性腹水的方法。其通過(guò)腹腔隧道引流導(dǎo)管將腹水從腹膜腔泵入膀胱,從而通過(guò)正常排尿的方式將腹水排出[24]。自動(dòng)低流量腹水泵可有效減少肝硬化難治性腹水患者對(duì)腹腔穿刺的需求,從而提高患者的生活質(zhì)量[25]。Stirnimann等的研究報(bào)道顯示,難治性腹水患者接受α引流泵的治療后對(duì)腹腔穿刺的需求能降低10 倍以上(從中位數(shù)每月 2.17 降至每月 0.17)[26]。但是,α引流泵會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生,包括急性腎損傷、細(xì)菌性腹膜炎、尿路感染等[27]。預(yù)防性注入抗生素及間歇性給予白蛋白能在一定程度上降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

目前,自動(dòng)低流量腹水泵主要用于治療惡性腹水,在肝硬化難治性腹水患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少。為了能獲得更好的療效,使用α引流泵的患者最好在其他方面處于相對(duì)良好的狀態(tài),即有良好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、腎功能正常、過(guò)去幾個(gè)月沒(méi)有感染并且保留著一定的肝功能等。

(六)肝臟移植 肝臟移植是改善預(yù)后、提高患者生存率的最有效方法。難治性腹水患者的生存率很差,一經(jīng)診斷應(yīng)盡快進(jìn)行肝移植評(píng)估,有條件者應(yīng)盡早行肝移植術(shù)。若無(wú)法及時(shí)進(jìn)行肝移植,在等待治療的過(guò)程中,應(yīng)使用TIPS或α引流泵延緩疾病進(jìn)展,以期獲得更好的預(yù)后。目前,肝臟移植的最大問(wèn)題是供體來(lái)源困難及昂貴的費(fèi)用。

四、總結(jié)

肝硬化難治性腹水患者生存率較低,因此早期識(shí)別難治性腹水患者并進(jìn)行適當(dāng)治療以提高患者生存率至關(guān)重要。肝臟移植是治療難治性腹水最有效的方法?；A(chǔ)疾病的治療和限鈉飲食可作為治療的基石,目前臨床上主要還是應(yīng)用腹腔穿刺聯(lián)合輸注白蛋白和TIPS治療難治性腹水。在國(guó)內(nèi),應(yīng)用血管收縮劑、高選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑、α引流泵等治療難治性腹水的臨床案例還相對(duì)較少,還需更多的臨床研究來(lái)證明這些方法的效果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。