呂淑賢,崔學(xué)艷,梁笑笑,李 羚,韓 毅,黃 欣#(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/山東省千佛山醫(yī)院臨床藥學(xué),濟(jì)南 250014; 2.山東省醫(yī)藥衛(wèi)生臨床藥學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,濟(jì)南 250014; .山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,濟(jì)南 25055)

抗凝血藥通過(guò)影響凝血過(guò)程中的某些凝血因子阻止凝血過(guò)程,可用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成的疾病[1]。與肝素、低分子肝素等胃腸外給藥的抗凝血藥相比,口服抗凝血藥因給藥方便,在預(yù)防缺血性腦卒中或其他血栓性疾病方面發(fā)揮著更大的作用。華法林為傳統(tǒng)的口服抗凝血藥,但其治療窗狹窄,不同人體對(duì)藥物的反應(yīng)存在明顯的個(gè)體差異,且與多種藥物、食物存在相互作用[2-4]。新型口服抗凝血藥(new oral anticoagulants,NOAC)的引入為抗凝治療帶來(lái)了新的選擇。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南,如《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[5]、《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[6]、《2019 美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)心房顫動(dòng)患者管理指南》[7]、《2020 歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)(EACTS)心房顫動(dòng)診斷管理指南》[8]等均建議NOAC為血栓或預(yù)防首選的口服抗凝血藥。達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班是在我國(guó)上市的主要NOAC[9]。本研究利用美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫(kù)中達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的病例報(bào)告,挖掘上述3種NOAC的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 數(shù)據(jù)提取與處理

通過(guò)OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺(tái)查詢(xún)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,分別以達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的藥品通用名為檢索詞,具體檢索詞為“dabigatran etexilate”“dabigatran”“rivaroxaban”和“apixaban”,檢索期限為2004年第1季度至2021年第3季度。不良反應(yīng)規(guī)范化描述和分類(lèi)采用《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》(25.0版)中的首選語(yǔ)(PT)和系統(tǒng)器官分類(lèi)(SOC)。在人口學(xué)分析中,同一患者的多份報(bào)告只保留1份進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 信號(hào)檢測(cè)方法

表1 比值失衡測(cè)量法四格表Tab 1 Four-fold table of disproportionality measurement

2 結(jié)果

2.1 藥品不良事件(ADE)報(bào)告的基本情況及人口學(xué)特征

檢索到達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的ADE報(bào)告分別為54 932、112 642、108 850份,ADE報(bào)告基本情況及人口學(xué)特征見(jiàn)表2。3種藥物使用人群的共同點(diǎn)是男女比例基本相當(dāng),>65歲的老年患者居多,多數(shù)出現(xiàn)ADE的患者會(huì)住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。報(bào)告顯示,服用達(dá)比加群酯的患者出現(xiàn)危及生命、住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)的占比最大,服用阿哌沙班的患者致殘占比最大,服用利伐沙班患者的轉(zhuǎn)歸總體介于達(dá)比加群酯和阿哌沙班之間。

表2 ADE報(bào)告的基本情況及人口學(xué)特征[例(%)]Tab 2 Basic information and demographic characteristics of ADE reports [cases(%)]

2.2 基于PT術(shù)語(yǔ)的ADR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

3種NOAC的發(fā)生例數(shù)排序居前15位的ADR信號(hào)見(jiàn)表3;3種NOAC的信號(hào)強(qiáng)度排序居前10位的ADR信號(hào)見(jiàn)表4。(1)達(dá)比加群酯:發(fā)生例數(shù)排序居第1位的ADR為胃腸出血(PRR=28.31,ROR=32.01),報(bào)告數(shù)為5 477例,有1個(gè)ADR未在藥品說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn);信號(hào)強(qiáng)度排序居第1位的ADR為胃液潛血陽(yáng)性(PRR=66.55,ROR=66.56),有0個(gè)ADR未在藥品說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)。(2)利伐沙班:發(fā)生例數(shù)排序居第1位的ADR為胃腸出血(PRR=46.45,ROR=54.47),報(bào)告數(shù)為14 645例,有1個(gè)ADR未在藥品說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn);信號(hào)強(qiáng)度排序居第1位的ADR為出血性動(dòng)靜脈畸形(PRR=689.45,ROR=692.06),有3個(gè)ADR未在藥品說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)。(3)阿哌沙班:發(fā)生例數(shù)排序居第1位的ADR為出血(PRR=6.09,ROR=6.25),報(bào)告數(shù)為2 927例,有3個(gè)ADR未在藥品說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn);信號(hào)強(qiáng)度排序居第1位的ADR為脊髓蛛網(wǎng)膜下腔出血(PRR=50.58,ROR=50.59),有4個(gè)ADR未在藥品說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)。

表3 3種NOAC的ADR信號(hào)挖掘結(jié)果(發(fā)生例數(shù)排序居前15位)Tab 3 Results of ADR signal mining for the three NOAC (top 15 ranked by occurrence)

表4 3種NOAC的ADR信號(hào)挖掘結(jié)果(信號(hào)強(qiáng)度排序居前10位)Tab 4 Results of ADR signal mining for the three NOAC (top 10 ranked by signal strength)

2.3 3種NOAC的主要出血ADR發(fā)生率

3種NOAC的主要出血ADR發(fā)生率(以達(dá)比加群酯結(jié)果的發(fā)生例數(shù)排序居前10位出血ADR進(jìn)行數(shù)據(jù)提取)見(jiàn)圖1。達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班發(fā)生率最高的出血ADR分別為胃腸出血(9.97%)、胃腸出血(13.00%)、出血(2.69%),發(fā)生率最低的均為下消化道出血(發(fā)生率分別為1.08%、1.06%、0.22%);在各部位出血事件中,利伐沙班的發(fā)生率較另外2個(gè)NOAC更高。

圖1 3種NOAC的主要出血ADR發(fā)生率Fig 1 Incidence of major bleeding ADR in the three NOAC

3 討論

3.1 藥品說(shuō)明書(shū)中已知的ADR

3種NOAC的ADR大多與出血有關(guān),與其藥品說(shuō)明書(shū)中主要的ADR為出血相一致,并且有數(shù)據(jù)顯示,在我國(guó)北京地區(qū)使用的NOAC中,出血是其主要的ADR[10]。提示出血仍是3種NOAC需重點(diǎn)關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果提供了3種NOAC的新的出血部位(藥品說(shuō)明書(shū)中未顯示的出血部位)。(1)達(dá)比加群酯:在發(fā)生例數(shù)方面,胃腸出血、貧血、消化不良、血尿癥、鼻衄均為藥品說(shuō)明書(shū)中的“常見(jiàn)”ADR,多數(shù)出血ADR為胃腸道或顱內(nèi),與其他FAERS研究結(jié)果[11]一致;而藥品說(shuō)明書(shū)中顱內(nèi)出血為“不常見(jiàn)”ADR,顱內(nèi)出血的發(fā)生率在真實(shí)世界中可能比臨床研究高,值得重視。在信號(hào)強(qiáng)度方面,創(chuàng)傷性血胸、腸系膜出血提示了新的出血部位。(2)利伐沙班:在發(fā)生例數(shù)方面,胃腸出血、直腸出血、上消化道出血、下消化道出血等多為胃腸道出血;在信號(hào)強(qiáng)度方面,滑膜囊血腫、吻合口潰瘍出血、腸憩室出血提示了新的出血部位。(3)阿哌沙班:在發(fā)生例數(shù)方面,出血、胃腸出血、鼻衄、挫傷、血腫、血尿癥、直腸出血為藥品說(shuō)明書(shū)中的“常見(jiàn)”ADR;在信號(hào)強(qiáng)度方面,喉部出血提示了新的出血部位。

3.2 藥品說(shuō)明書(shū)中未知的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

本研究在發(fā)生例數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度方面,對(duì)3種NOAC的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)了可疑高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

(1)達(dá)比加群酯的黑便例數(shù)較高,達(dá)比加群的出血部位易發(fā)生在胃腸道,黑便可能與胃腸道出血有關(guān)[12]。提示達(dá)比加群酯的出血集中在胃腸道。

(2)利伐沙班和阿哌沙班的分析結(jié)果顯示,發(fā)生例數(shù)較多的可疑高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)為急性腎損傷(發(fā)生例數(shù)排序居第10位)和腎功能損害(發(fā)生例數(shù)排序居第9位)。凌濤等[13]基于openFDA數(shù)據(jù)平臺(tái)的API模塊進(jìn)行信號(hào)挖掘,提示腎損害為利伐沙班的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。2017年,有文獻(xiàn)報(bào)道1例輕度腎損傷患者服用阿哌沙班幾日后,出現(xiàn)少尿,腎臟活檢顯示嚴(yán)重的急性腎小管壞死,導(dǎo)致腎損傷加重[14]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,在Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,服用NOAC的患者發(fā)生腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)與服用華法林的患者相似;與低分子肝素相比,利伐沙班在腎衰竭發(fā)生率方面沒(méi)有差異,但肌酐升高的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。NOAC對(duì)腎臟的傷害比華法林更小,但仍然會(huì)在腎損害方面起促進(jìn)作用[16]。服用NOAC的患者合并腎臟疾病是常見(jiàn)的情況[17]。不能排除腎臟疾病是患者的合并癥,但腎損傷值得重視。

(3)利伐沙班的ADR中,出血性糜爛性胃炎、紅皮病型特應(yīng)性皮炎、胃pH升高的PRR值和ROR值較大,為可疑的高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。阿哌沙班的可疑風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)較多,涉及腎臟及泌尿系統(tǒng)、皮膚及皮下組織、耳及迷路等。信號(hào)強(qiáng)度較高的ADR包括高鉀尿、肺活量測(cè)定法異常、皮膚壓力印記、聽(tīng)覺(jué)障礙為可疑高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。其中,耳及迷路類(lèi)疾病值得重視,如聽(tīng)覺(jué)減退(發(fā)生例數(shù)排序居第10位)、聽(tīng)覺(jué)障礙(信號(hào)強(qiáng)度排序居第7位),還未有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)類(lèi)似風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

3.3 3種NOAC主要的出血ADR分析

數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示,胃腸出血是發(fā)生例數(shù)最高的ADR,利伐沙班的胃腸出血發(fā)生率高于達(dá)比加群酯和阿哌沙班。文獻(xiàn)報(bào)道,排除劑量的影響因素后,與達(dá)比加群酯、利伐沙班相比,阿哌沙班主要胃腸道出血的發(fā)生率較低[18];聯(lián)合應(yīng)用抑酸護(hù)胃藥物,胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)降低最少的為利伐沙班(達(dá)比加群:RR=0.53,P≤0.001;阿哌沙班:RR=0.67,P≤0.001;利伐沙班:RR=0.73,P≤0.001)[19]。3種NOAC的出血風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率整體表現(xiàn)為利伐沙班>達(dá)比加群酯>阿哌沙班。達(dá)比加群酯為直接凝血酶抑制劑,利伐沙班和阿哌沙班為直接Ⅹa因子抑制劑,藥物相互作用、藥動(dòng)學(xué)等均有不同[9]。有研究結(jié)果顯示,在靜脈血栓栓塞癥患者中,阿哌沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)低于利伐沙班[20];在心房顫動(dòng)患者服用NOAC致大出血的風(fēng)險(xiǎn)方面,阿哌沙班的風(fēng)險(xiǎn)低于達(dá)比加群酯或利伐沙班,達(dá)比加群酯的風(fēng)險(xiǎn)低于利伐沙班[21]。本研究中,各出血風(fēng)險(xiǎn)的整體結(jié)果與上述文獻(xiàn)一致。

3.4 本研究的優(yōu)勢(shì)和局限性

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)包含自發(fā)ADE報(bào)告的數(shù)據(jù)庫(kù),收集來(lái)自美國(guó)、加拿大、英國(guó)和日本等多國(guó)的報(bào)告,這些報(bào)告來(lái)自藥品制造商、消費(fèi)者、醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員或其他人員。但FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)規(guī)模龐大,并且其中很多報(bào)告信息不全,甚至是錯(cuò)誤的,數(shù)據(jù)分析難度大,限制了非FDA研究人員的使用。OpenVigil平臺(tái)可以利用FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析,是由德國(guó)的臨床藥理學(xué)和計(jì)算機(jī)專(zhuān)家Ruwen B?hm教授和其團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的一種基于網(wǎng)絡(luò)的新型藥物警戒分析工具,是第1個(gè)將藥物警戒結(jié)果直接應(yīng)用于現(xiàn)實(shí)臨床問(wèn)題[22]。有效的病例篩選能提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。本研究的主要優(yōu)勢(shì)為利用OpenVigil平臺(tái)進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的信號(hào)風(fēng)險(xiǎn)挖掘,數(shù)據(jù)質(zhì)量更具說(shuō)服力;局限性為FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)本身具有的重復(fù)報(bào)告很多,部分報(bào)告沒(méi)有包含必要的信息,且患者基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥、服用劑量等信息過(guò)少,不足以進(jìn)行相關(guān)亞組分析,大多數(shù)報(bào)告中的患者非我國(guó)患者,在種族的差異上無(wú)法進(jìn)行比較分析。

綜上所述,本研究通過(guò)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析挖掘,以期為臨床應(yīng)用達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班提供參考,關(guān)注新的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),根據(jù)患者具體情況合理選擇用藥,開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù),保障患者用藥安全。同時(shí),FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)具有局限性,有待進(jìn)一步研究。