石巖碩,曹格溪,邱學佳,趙建群,曹 麗,龐國勛,董占軍(河北省人民醫(yī)院藥學部,石家莊 050051)

腦梗死指局部腦組織缺血性壞死或軟化所致的腦血液循環(huán)障礙,并發(fā)生相應的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失[1]。其中急性腦梗死具有起病迅速、病情進展快、致死致殘率較高等特點,在我國已成為致居民死亡的重大風險因素。急性腦梗死的臨床治療主要包括靜脈溶栓治療、抗血小板治療、抗凝治療和介入治療等[2]。阿替普酶是第2代溶栓藥物,具有溶栓迅速、藥效持久等特點,被廣泛用于急性腦梗死早期溶栓治療。阿加曲班是一種新型凝血酶抑制劑,可改善急性腦梗死患者預后,降低死亡率,且安全性較高[3]。目前,阿加曲班與阿替普酶聯(lián)合治療急性腦梗死的臨床報道逐漸增多,但兩藥聯(lián)合應用能否增強臨床療效、是否增加患者出血風險等問題仍存在爭議。以往單個報道樣本量較小,缺乏系統(tǒng)性的循證醫(yī)學證據(jù)支持。因此,本研究系統(tǒng)評價阿加曲班聯(lián)合阿替普酶對比單純使用阿替普酶溶栓治療急性腦梗死的療效和安全性,以期從循證學角度出發(fā),幫助臨床選擇更適宜的聯(lián)合用藥方案。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 診斷標準:參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4],明確急性腦梗死診斷標準。(1)急性起病;(2)局灶性神經(jīng)功能缺損,少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損;(3)影像出現(xiàn)責任病灶/體征持續(xù)24 h;(4)排除非血管病因;(5)經(jīng)腦CT或磁共振成像檢查排除腦出血。

1.1.2 研究類型:公開發(fā)表的阿替普酶聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死的隨機對照試驗(RCT),不限語種。

1.1.3 研究對象:與急性腦梗死診斷標準相符,并經(jīng)CT或磁共振成像檢查等確診,年齡18～80歲,發(fā)病至接受阿替普酶靜脈溶栓的時間≤4.5 h。

1.1.4 干預措施:對照組患者單純使用阿替普酶0.9 mg/(kg·d)靜脈溶栓治療;觀察組患者在對照組基礎上加用阿加曲班治療7 d(阿加曲班前2 d為60 mg/d,后5 d為20 mg/d)。療程均為7 d。

1.1.5 結(jié)局指標:(1)臨床療效指標。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分[5]制定療效評估標準,痊愈,NIHSS評分減少≥90%;顯效,NIHSS評分減少45%～<90%;有效,NIHSS評分減少17%～<45%;無效,NIHSS評分減少<17%;總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)安全性指標為不良反應發(fā)生率。

1.1.6 排除標準:非RCT研究;重復發(fā)表的文獻;綜述、會議論文;樣本量<20例的研究;入院前進行過抗凝及溶栓治療的患者;全文資料無法搜集的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP),檢索時間為建庫至2021年10月。英文檢索詞包括“argatroba”“alteplase”“cerebral infarction”“ACI”“brain infarction”“random”和“blind”;中文檢索詞包括“急性腦梗死”“阿替普酶”“阿加曲班”“腦卒中”“隨機”和“盲法”。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

由2名研究者獨立進行文獻篩選并確定是否納入。提取的資料信息包括題目、作者、對象、方法、措施、結(jié)局、盲法和分配隱藏等。由2名研究者根據(jù)Cochrane偏倚風險評估工具[6]進行質(zhì)量評價,評價內(nèi)容包括隨機序列方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性和其他偏倚。方法學由雙人單獨評價質(zhì)量情況,意見不同時加入第3人共同判斷。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析,納入計數(shù)資料包含總樣本量、總有效病例數(shù)、痊愈病例數(shù)、顯效病例數(shù)、無效病例數(shù)和發(fā)生不良反應病例數(shù),采用相對危險度(RR)及其95%CI表示。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2≤50%,P≥0.01),采用固定效應模型進行分析;若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2>50%,P<0.01),則采用隨機效應模型進行分析。采用森林圖標識各數(shù)據(jù)的分析結(jié)果,采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏移[7]。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與納入研究的基本信息

經(jīng)過去重和剔除不合格文獻,最終納入符合要求RCT文獻共15篇[8-22],篩選流程見圖1。15篇文獻共15項臨床研究,匯總病例1 421例(觀察組707例,對照組714例);觀察組樣本量為30～60例;觀察組和對照組均采用阿替普酶靜脈溶栓配合基礎治療,觀察組在對照組基礎上聯(lián)合阿加曲班治療,見表1。

表1 納入研究的基本信息Tab 1 General information of included literature

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入研究的偏倚風險評價

15項RCT研究中,11項研究使用隨機分組方法(其中9項[8,10-11,13-16,18,20]使用了隨機數(shù)字表法分組,2項[9,17]使用隨機分組),4項研究[12,19,21-22]未報告詳細分組方式;所有研究均未提及盲法,數(shù)據(jù)報告完整,無失訪和減員。納入研究的偏倚風險評價見圖2。

A. 風險偏倚匯總;B. 風險偏倚評估。A. risk of bias summary;B. risk of bias graph.圖2 納入研究的偏倚風險評價Fig 2 Bias risk assessment of included literature

2.3 臨床療效

2.3.1 總有效率:12項研究[8-15,19-22]報告了總有效率,檢驗異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%)后采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的總有效率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.18,95%CI=1.13～1.24,P<0.000 01),見圖3。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.3.2 痊愈率:10項研究[9-10,12-15,19-22]報告了痊愈率,檢驗異質(zhì)性(P=0.18,I2=29%)后采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的痊愈率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.48,95%CI=1.23～1.79,P<0.000 1),見圖4。

圖4 兩組患者痊愈率比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of recovery rate between two groups

2.3.3 顯效率:12項研究[8-15,19-22]報告了顯效率,檢驗異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%)后采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的顯效率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.23,95%CI=1.07～1.41,P=0.004),見圖5。

圖5 兩組患者顯效率比較的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparison of significant rate between two groups

2.3.4 無效率:6項研究[8,13-15,20-21]報告了無效率,檢驗異質(zhì)性(P=0.99,I2=0%)后采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的無效率顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.20,95%CI=0.06～0.68,P=0.01),見圖6。

圖6 兩組患者無效率比較的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparison of ineffective rate between two groups

2.3.5 NIHSS評分:12項研究[8-11,13,15-19,21-22]報告了NIHSS評分,檢驗異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=88%)后采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的NIHSS評分顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.68,95%CI=-1.99～-1.38,P<0.000 01),見圖7。

圖7 兩組患者NIHSS評分比較的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of comparison of NIHSS score between two groups

2.4 不良反應

阿加曲班與阿替普酶聯(lián)合應用的出血性不良反應一直是臨床關(guān)注的重點,本研究針對兩藥聯(lián)合應用的不良反應情況進行了詳細分析,結(jié)果如下。

2.4.1 不良反應發(fā)生率:7項研究[10,12,14,16-17,21-22]報告了不良反應,Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者不良反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.88,95%CI=0.64～1.22,P=0.46),見圖8。

圖8 兩組患者不良反應發(fā)生率比較的Meta分析Fig 8 Meta-analysis of comparison of adverse reactions between two groups

2.4.2 不良反應分類:阿加曲班與阿替普酶聯(lián)合治療急性腦梗死的不良反應主要為出血,更細化地分為消化道出血、腦出血、皮膚出血、牙齦出血和鼻出血。結(jié)果顯示,兩藥聯(lián)合應用的出血反應總病例數(shù)較少,病例數(shù)最多的為牙齦出血和腦出血,見表2。各類別不良反應的樣本量較少,且數(shù)量無較大差異,進行Meta分析意義性不大。由此可見,觀察組與對照組患者各類不良反應的發(fā)生情況相似。

表2 不良反應分類信息(例)Tab 2 Adverse reaction classification information(cases)

2.5 發(fā)表偏倚評估

總有效率的漏斗圖顯示,納入的15項研究均勻分布于漏斗圖中線兩側(cè),表明本研究結(jié)果無明顯發(fā)表偏倚,見圖9。

圖9 總有效率的漏斗圖Fig 9 Funnel plot of total efficiency

3 討論

阿替普酶是一種強效纖維蛋白溶栓藥物,通過將血纖蛋白與纖溶酶原結(jié)合溶解血栓,同時可以促進血纖蛋白分解酶的合成[23]。阿加曲班能夠選擇性地與凝血酶催化活性位點結(jié)合, 有效抑制血小板黏附、聚集和釋放,并下調(diào)各種導致炎癥和血栓的細胞因子的表達,減少梗死區(qū)進展擴大[24-25]。現(xiàn)有臨床報道急性腦梗死患者使用阿替普酶溶栓后加用阿加曲班抗凝治療,該治療方案能否改善急性腦梗死患者的預后,同時是否會增加出血風險,上述問題一直在臨床存在較大爭議,需要循證學證據(jù)支持。

本研究系統(tǒng)評價了阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死對比單純使用阿替普酶的療效和安全性,結(jié)果顯示,觀察組患者的總有效率、痊愈率和顯效率均高于對照組,NIHSS評分和無效率均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組患者不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

本次系統(tǒng)評價的方法學局限性包括:樣本間年齡水平存在差異;納入文獻質(zhì)量較低;未使用分配隱藏;樣本量偏小等。

綜上所述,阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死的療效顯著優(yōu)于單純使用阿替普酶,且安全性相當。本研究為治療急性腦梗死的新聯(lián)合用藥方案提供了循證學證據(jù)。