石巖碩,曹格溪,邱學(xué)佳,趙建群,曹 麗,龐國(guó)勛,董占軍(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部,石家莊 050051)

腦梗死指局部腦組織缺血性壞死或軟化所致的腦血液循環(huán)障礙,并發(fā)生相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失[1]。其中急性腦梗死具有起病迅速、病情進(jìn)展快、致死致殘率較高等特點(diǎn),在我國(guó)已成為致居民死亡的重大風(fēng)險(xiǎn)因素。急性腦梗死的臨床治療主要包括靜脈溶栓治療、抗血小板治療、抗凝治療和介入治療等[2]。阿替普酶是第2代溶栓藥物,具有溶栓迅速、藥效持久等特點(diǎn),被廣泛用于急性腦梗死早期溶栓治療。阿加曲班是一種新型凝血酶抑制劑,可改善急性腦梗死患者預(yù)后,降低死亡率,且安全性較高[3]。目前,阿加曲班與阿替普酶聯(lián)合治療急性腦梗死的臨床報(bào)道逐漸增多,但兩藥聯(lián)合應(yīng)用能否增強(qiáng)臨床療效、是否增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)等問題仍存在爭(zhēng)議。以往單個(gè)報(bào)道樣本量較小,缺乏系統(tǒng)性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此,本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿加曲班聯(lián)合阿替普酶對(duì)比單純使用阿替普酶溶栓治療急性腦梗死的療效和安全性,以期從循證學(xué)角度出發(fā),幫助臨床選擇更適宜的聯(lián)合用藥方案。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4],明確急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)急性起病;(2)局灶性神經(jīng)功能缺損,少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損;(3)影像出現(xiàn)責(zé)任病灶/體征持續(xù)24 h;(4)排除非血管病因;(5)經(jīng)腦CT或磁共振成像檢查排除腦出血。

1.1.2 研究類型:公開發(fā)表的阿替普酶聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),不限語(yǔ)種。

1.1.3 研究對(duì)象:與急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)相符,并經(jīng)CT或磁共振成像檢查等確診,年齡18～80歲,發(fā)病至接受阿替普酶靜脈溶栓的時(shí)間≤4.5 h。

1.1.4 干預(yù)措施:對(duì)照組患者單純使用阿替普酶0.9 mg/(kg·d)靜脈溶栓治療;觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班治療7 d(阿加曲班前2 d為60 mg/d,后5 d為20 mg/d)。療程均為7 d。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo):(1)臨床療效指標(biāo)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分[5]制定療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),痊愈,NIHSS評(píng)分減少≥90%;顯效,NIHSS評(píng)分減少45%～<90%;有效,NIHSS評(píng)分減少17%～<45%;無(wú)效,NIHSS評(píng)分減少<17%;總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn):非RCT研究;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);綜述、會(huì)議論文;樣本量<20例的研究;入院前進(jìn)行過(guò)抗凝及溶栓治療的患者;全文資料無(wú)法搜集的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP),檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年10月。英文檢索詞包括“argatroba”“alteplase”“cerebral infarction”“ACI”“brain infarction”“random”和“blind”;中文檢索詞包括“急性腦梗死”“阿替普酶”“阿加曲班”“腦卒中”“隨機(jī)”和“盲法”。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并確定是否納入。提取的資料信息包括題目、作者、對(duì)象、方法、措施、結(jié)局、盲法和分配隱藏等。由2名研究者根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[6]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性和其他偏倚。方法學(xué)由雙人單獨(dú)評(píng)價(jià)質(zhì)量情況,意見不同時(shí)加入第3人共同判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,納入計(jì)數(shù)資料包含總樣本量、總有效病例數(shù)、痊愈病例數(shù)、顯效病例數(shù)、無(wú)效病例數(shù)和發(fā)生不良反應(yīng)病例數(shù),采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%,P≥0.01),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%,P<0.01),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用森林圖標(biāo)識(shí)各數(shù)據(jù)的分析結(jié)果,采用倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏移[7]。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入研究的基本信息

經(jīng)過(guò)去重和剔除不合格文獻(xiàn),最終納入符合要求RCT文獻(xiàn)共15篇[8-22],篩選流程見圖1。15篇文獻(xiàn)共15項(xiàng)臨床研究,匯總病例1 421例(觀察組707例,對(duì)照組714例);觀察組樣本量為30～60例;觀察組和對(duì)照組均采用阿替普酶靜脈溶栓配合基礎(chǔ)治療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班治療,見表1。

表1 納入研究的基本信息Tab 1 General information of included literature

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

15項(xiàng)RCT研究中,11項(xiàng)研究使用隨機(jī)分組方法(其中9項(xiàng)[8,10-11,13-16,18,20]使用了隨機(jī)數(shù)字表法分組,2項(xiàng)[9,17]使用隨機(jī)分組),4項(xiàng)研究[12,19,21-22]未報(bào)告詳細(xì)分組方式;所有研究均未提及盲法,數(shù)據(jù)報(bào)告完整,無(wú)失訪和減員。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

A. 風(fēng)險(xiǎn)偏倚匯總;B. 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。A. risk of bias summary;B. risk of bias graph.圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig 2 Bias risk assessment of included literature

2.3 臨床療效

2.3.1 總有效率:12項(xiàng)研究[8-15,19-22]報(bào)告了總有效率,檢驗(yàn)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%)后采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.18,95%CI=1.13～1.24,P<0.000 01),見圖3。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.3.2 痊愈率:10項(xiàng)研究[9-10,12-15,19-22]報(bào)告了痊愈率,檢驗(yàn)異質(zhì)性(P=0.18,I2=29%)后采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的痊愈率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.48,95%CI=1.23～1.79,P<0.000 1),見圖4。

圖4 兩組患者痊愈率比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of recovery rate between two groups

2.3.3 顯效率:12項(xiàng)研究[8-15,19-22]報(bào)告了顯效率,檢驗(yàn)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%)后采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的顯效率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.23,95%CI=1.07～1.41,P=0.004),見圖5。

圖5 兩組患者顯效率比較的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparison of significant rate between two groups

2.3.4 無(wú)效率:6項(xiàng)研究[8,13-15,20-21]報(bào)告了無(wú)效率,檢驗(yàn)異質(zhì)性(P=0.99,I2=0%)后采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的無(wú)效率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.20,95%CI=0.06～0.68,P=0.01),見圖6。

圖6 兩組患者無(wú)效率比較的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparison of ineffective rate between two groups

2.3.5 NIHSS評(píng)分:12項(xiàng)研究[8-11,13,15-19,21-22]報(bào)告了NIHSS評(píng)分,檢驗(yàn)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=88%)后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.68,95%CI=-1.99～-1.38,P<0.000 01),見圖7。

圖7 兩組患者NIHSS評(píng)分比較的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of comparison of NIHSS score between two groups

2.4 不良反應(yīng)

阿加曲班與阿替普酶聯(lián)合應(yīng)用的出血性不良反應(yīng)一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn),本研究針對(duì)兩藥聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)情況進(jìn)行了詳細(xì)分析,結(jié)果如下。

2.4.1 不良反應(yīng)發(fā)生率:7項(xiàng)研究[10,12,14,16-17,21-22]報(bào)告了不良反應(yīng),Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.88,95%CI=0.64～1.22,P=0.46),見圖8。

圖8 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析Fig 8 Meta-analysis of comparison of adverse reactions between two groups

2.4.2 不良反應(yīng)分類:阿加曲班與阿替普酶聯(lián)合治療急性腦梗死的不良反應(yīng)主要為出血,更細(xì)化地分為消化道出血、腦出血、皮膚出血、牙齦出血和鼻出血。結(jié)果顯示,兩藥聯(lián)合應(yīng)用的出血反應(yīng)總病例數(shù)較少,病例數(shù)最多的為牙齦出血和腦出血,見表2。各類別不良反應(yīng)的樣本量較少,且數(shù)量無(wú)較大差異,進(jìn)行Meta分析意義性不大。由此可見,觀察組與對(duì)照組患者各類不良反應(yīng)的發(fā)生情況相似。

表2 不良反應(yīng)分類信息(例)Tab 2 Adverse reaction classification information(cases)

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估

總有效率的漏斗圖顯示,納入的15項(xiàng)研究均勻分布于漏斗圖中線兩側(cè),表明本研究結(jié)果無(wú)明顯發(fā)表偏倚,見圖9。

圖9 總有效率的漏斗圖Fig 9 Funnel plot of total efficiency

3 討論

阿替普酶是一種強(qiáng)效纖維蛋白溶栓藥物,通過(guò)將血纖蛋白與纖溶酶原結(jié)合溶解血栓,同時(shí)可以促進(jìn)血纖蛋白分解酶的合成[23]。阿加曲班能夠選擇性地與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合, 有效抑制血小板黏附、聚集和釋放,并下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子的表達(dá),減少梗死區(qū)進(jìn)展擴(kuò)大[24-25]。現(xiàn)有臨床報(bào)道急性腦梗死患者使用阿替普酶溶栓后加用阿加曲班抗凝治療,該治療方案能否改善急性腦梗死患者的預(yù)后,同時(shí)是否會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),上述問題一直在臨床存在較大爭(zhēng)議,需要循證學(xué)證據(jù)支持。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死對(duì)比單純使用阿替普酶的療效和安全性,結(jié)果顯示,觀察組患者的總有效率、痊愈率和顯效率均高于對(duì)照組,NIHSS評(píng)分和無(wú)效率均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)局限性包括:樣本間年齡水平存在差異;納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低;未使用分配隱藏;樣本量偏小等。

綜上所述,阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死的療效顯著優(yōu)于單純使用阿替普酶,且安全性相當(dāng)。本研究為治療急性腦梗死的新聯(lián)合用藥方案提供了循證學(xué)證據(jù)。