姬曉麗,張桂平,司 晴,陳葆芳,王桂華(衡水市中醫(yī)醫(yī)院婦科,河北 衡水 053000)

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)是一種寄宿于人體內(nèi)的小分子DNA病毒,臨床上一般將其分為低危型和高危型2類,其中低危型HPV(LR-HPV)主要引發(fā)濕疣或?qū)m頸上皮內(nèi)低度病變,而高危型HPV(HR-HPV)持續(xù)感染會(huì)引起宮頸上皮內(nèi)高度病變甚至宮頸癌,嚴(yán)重威脅女性健康[1-2]。通常從HR-HPV感染到誘發(fā)宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN),再發(fā)展到宮頸癌,需要5～20年時(shí)間[3]。故對(duì)宮頸持續(xù)性HR-HPV感染予以積極治療,控制病情進(jìn)展,對(duì)降低患者宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善其預(yù)后意義重大。目前,臨床針對(duì)宮頸持續(xù)性HR-HPV感染主要采用西藥治療,但隨著中醫(yī)在臨床中的推廣應(yīng)用,中醫(yī)治療HR-HPV感染也逐漸受到重視。HR-HPV感染在中醫(yī)中無特定病名,根據(jù)其臨床癥狀,一般將之歸于“帶下病”范疇,主要是濕熱毒邪浸淫于體,下注沖任,聚于子門,日久則發(fā)為病[4-5]。中醫(yī)對(duì)于HR-HPV感染的治療,講究清熱除濕、去熱除毒[6]。中藥治療HR-HPV感染可以獲得一定效果,已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。中藥坤康粉是我院根據(jù)國醫(yī)大師周仲英“帶下病”病機(jī)理論并結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)自擬的中藥方,由7種中藥研磨成粉所制,具有清熱燥濕、瀉火解毒之效。本研究旨在探討中藥坤康粉對(duì)宮頸持續(xù)性HR-HPV感染的療效,以期為臨床提供新的治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2020年6月至2021年12月于我院治療的114例HR-HPV感染患者。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):間隔6個(gè)月的連續(xù)2次宮頸脫落細(xì)胞檢測(cè)均為HR-HPV陽性,且HPV基因分型為高危型;帶下量多、色濁,氣味異常,陰部瘙癢,符合《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[7]中帶下病的診斷標(biāo)準(zhǔn),證型為濕熱證;年齡≤60歲;入組前3個(gè)月無相關(guān)治療;患者及家屬均簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):低危HPV感染者;使用過免疫抑制劑者;合并心、肝、腎功能異常者;合并高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變、鱗狀細(xì)胞癌及其他惡性腫瘤者;妊娠期及哺乳期婦女;存在血液系統(tǒng)疾病者;合并精神系統(tǒng)疾病,存在認(rèn)知功能障礙者;正接受其他臨床研究者。將114例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組57例。對(duì)照組患者年齡23～60歲,平均(42.67±9.51)歲;生育次數(shù)1～4次,平均(1.56±0.43)次;人工流產(chǎn)次數(shù)0～5次,平均(1.63±0.48)次。觀察組患者年齡21～59歲,平均(41.38±10.02)歲;生育次數(shù)1～5次,平均(1.60±0.45)次;人工流產(chǎn)次數(shù)0～4次,平均(1.59±0.46)次。兩組患者一般資料相似,同質(zhì)可比。

1.2 方法

對(duì)照組給予重組人干擾素α2b凝膠(規(guī)格:1.0×105IU/g,5 g/支)外洗治療,將該凝膠滴入宮頸患處,1次1支(5 g),每2日給藥1次。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用中藥坤康粉,藥方組成:苦參15 g,黃連15 g,黃柏15 g,蛇床子15 g,血竭10 g,冰片10 g,大黃10 g;將坤康粉水煎劑取100～150 mL沖洗宮頸患處,每2日給藥1次,與重組人干擾素α2b凝膠交替使用。兩組患者均于月經(jīng)干凈后第3日開始用藥,經(jīng)期停用,共治療4個(gè)月經(jīng)周期,治療期間禁止性生活。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)HPV與液基薄層細(xì)胞學(xué)(TCT)檢測(cè):刷取患者宮頸管內(nèi)壁脫落上皮細(xì)胞,置于保存液中送檢。①HPV檢測(cè),采用第2代雜交捕獲法(HC2)檢測(cè),HPV陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)為HC2比值≥1.0;②TCT檢測(cè),根據(jù)國際癌癥協(xié)會(huì)涂片細(xì)胞分類法(TBS)報(bào)告系統(tǒng)判定診斷標(biāo)準(zhǔn),將結(jié)果分為正常和異常。(2)中醫(yī)證候積分:參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:試行》[8],評(píng)估兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分,主證包括帶下異常、脘腹脹悶、口渴少飲和陰中灼熱,次癥包括肢體困重、腹脹滿和小便澀痛。各項(xiàng)評(píng)分均分為0、2、4及6分,得分越高表示證候越明顯。(3)陰道菌群狀況:于治療前后檢測(cè)兩組患者陰道分泌物pH,pH≤4.5為正常;觀察陰道分泌物革蘭染色情況,記錄革蘭染色Nugent評(píng)分(≤3分為正常);統(tǒng)計(jì)陰道菌群恢復(fù)率,即在滿足pH≤4.5、革蘭染色Nugent評(píng)分≤3分的情況下,乳酸桿菌為優(yōu)勢(shì)菌群,過氧化氫酶、唾液酸苷酶均為陰性,菌群達(dá)到10～999個(gè)細(xì)菌數(shù)/油鏡。(4)免疫指標(biāo):采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)因子白細(xì)胞介素(IL)2、IL-6水平。(5)記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況;兩組患者完成治療后均隨訪1年,統(tǒng)計(jì)其治療后1年復(fù)發(fā)率。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈:HC2比值<1.0;顯效:與治療前相比,HC2比值降低≥60%;有效:與治療前相比,HC2比值降低30%～<60%;無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[9]?？傆行?(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組患者的臨床治療總有效率為87.72%,高于對(duì)照組的71.93%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.412,P=0.036),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 TCT結(jié)果比較

治療前,兩組患者的TCT結(jié)果正常率均為0%。治療后,觀察組、對(duì)照組患者的TCT結(jié)果正常率分別為50.88%(29/57)、35.09%(20/57),兩組患者的TCT結(jié)果正常率高于治療前,且觀察組患者高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 中醫(yī)證候積分比較

治療后,兩組患者的中醫(yī)證候積分均低于治療前,且觀察組患者低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)Tab 2 Comparison of TCM syndrome integral between two groups before and after treatment points)

2.4 陰道菌群狀況比較

治療后,兩組患者的陰道分泌物pH及革蘭染色Nugent評(píng)分均較治療前降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且觀察組患者的陰道分泌物pH及革蘭染色Nugent評(píng)分低于對(duì)照組,陰道菌群恢復(fù)率高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后陰道菌群狀況比較Tab 3 Comparison of vaginal flora status between two groups before and after treatment

2.5 T淋巴細(xì)胞亞群及免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)因子水平比較

治療后,兩組患者的CD3+、CD4+和IL-2水平均高于治療前,IL-6水平均低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且觀察組患者的CD3+、CD4+和IL-2水平高于對(duì)照組,IL-6水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)因子水平比較Tab 4 Comparison of T lymphocyte subsets and immune regulatory factors levels between two groups before

2.6 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較

觀察組與對(duì)照組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況及復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions and relapse between two groups [cases (%)]

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為,HR-HPV感染病位在胞宮,其主要病機(jī)為任脈受損、帶脈失約,主要病因?yàn)槠⑻摳斡?濕熱毒聚于體內(nèi)不出,濕邪下注,濕毒聚于胞宮[10]?！陡登嘀髋啤分杏涊d“婦人有帶下而色黃者……其氣腥穢,所謂黃帶是也。夫黃帶乃任脈之濕熱也”,又記載“夫帶下俱是濕證”。故濕邪是宮頸持續(xù)性HR-HPV感染的主要病理要素,濕濁內(nèi)蘊(yùn),易熱化,濕熱下注,日久成毒,蘊(yùn)于陰部,胞宮受侵,傷于任帶,最終導(dǎo)致帶下異常。宮頸持續(xù)性HR-HPV感染為本虛標(biāo)實(shí)之證,濕、熱、毒、虛是其致病因素,對(duì)其治療應(yīng)以清熱補(bǔ)氣、化濕解毒為原則[11]。坤康粉是我院治療帶下病所用中藥,在前期臨床應(yīng)用中已見到效果。本研究將中藥坤康粉用于宮頸持續(xù)性HR-HPV感染患者,并設(shè)立常規(guī)西醫(yī)治療的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)照觀察,結(jié)果顯示,治療后,觀察組患者的臨床治療總有效率、TCT結(jié)果正常率及中醫(yī)證候積分均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示在西藥治療基礎(chǔ)上加用中藥坤康粉治療宮頸持續(xù)性HR-HPV感染,能夠更好地降低患者的病毒載量,提升HR-HPV轉(zhuǎn)陰率,減輕中醫(yī)證候,獲得更加滿意的治療效果。分析原因,本研究采用的中藥坤康粉中,苦參、黃連味苦性寒,有清熱燥濕、瀉火解毒的功效,用于赤白帶下、陰腫陰癢等,可治帶下濕熱證;黃柏歸腎、膀胱經(jīng),善于清除下焦?jié)駸?有清熱燥濕、瀉火除蒸的作用;蛇床子性溫味辛,有祛風(fēng)除濕之效,多用于婦科疾病的治療;血竭活血定痛,生肌收斂;冰片通竅散郁,去翳明目,消腫止痛;大黃歸肝、胃、大腸和脾經(jīng),味苦,具有瀉下攻積、活血解毒、清熱泄?jié)裰?全方共奏清熱活血、化濕解毒之效。

機(jī)體發(fā)生HR-HPV感染后,免疫系統(tǒng)在病毒刺激下會(huì)被激活,進(jìn)行免疫監(jiān)視,并清除HPV,因此,強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)是清除HR-HPV、避免HR-HPV持續(xù)感染的重要保障[12]。相關(guān)研究結(jié)果指出,宮頸持續(xù)HR-HPV感染者宮頸微環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡被打破,宮頸局部免疫防御能力下降[13]。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)的重要組成部分,其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)在抗病毒中發(fā)揮著重要作用,尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞,通過識(shí)別可溶性抗原、參與免疫細(xì)胞及抗體激活和生成、輔助免疫活性細(xì)胞來發(fā)揮抗病毒作用[14]。T淋巴細(xì)胞亞群反映了機(jī)體抗腫瘤免疫狀態(tài)的總體水平,當(dāng)T淋巴細(xì)胞亞群失衡時(shí),HR-HPV可于上皮細(xì)胞中合成顆粒分子,躲開免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè),將自身蛋白整合到宿主基因中,影響宿主細(xì)胞基因組合,使HR-HPV感染持續(xù)存在[15]。此外,有研究結(jié)果表示,HPV感染人群有Th1向Th2漂移現(xiàn)象,即感染者出現(xiàn)免疫功能下降和免疫監(jiān)視減弱[16]。IL-2是由Th1分泌的一類細(xì)胞因子,可以殺滅入侵機(jī)體的病原體,起到抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用[17]。IL-6主要由Th2分泌,可抑制免疫系統(tǒng)抗病毒、抗腫瘤作用[18]。本研究中,治療后觀察組患者的CD3+、CD4+和IL-2水平均高于對(duì)照組,IL-6水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示中藥坤康粉治療可以改善宮頸持續(xù)性HR-HPV感染患者的免疫功能。苦參、黃柏具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒、抗炎和抗腫瘤效果[19-20];大黃可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群水平及巨噬細(xì)胞免疫活性,抑制IL-6[21];血竭能夠起到機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用,并具有抗炎功效[22]。中藥坤康粉可以調(diào)節(jié)宮頸持續(xù)性HR-HPV感染患者的局部免疫細(xì)胞因子水平,改善機(jī)體免疫功能,這可能是其具有抗HR-HPV效果、調(diào)節(jié)病理狀態(tài)的重要機(jī)制。HR-HPV感染可引起陰道厭氧菌過度生長,使得陰道菌群失調(diào),而這又會(huì)導(dǎo)致局部細(xì)胞對(duì)HR-HPV的敏感性增強(qiáng)[23]。故還需關(guān)注宮頸持續(xù)HR-HPV感染患者陰道微生態(tài)菌群狀況。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組患者的陰道分泌物pH及革蘭染色Nugent評(píng)分均低于對(duì)照組,陰道菌群恢復(fù)率高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示加用中藥坤康粉治療能夠更好地改善宮頸持續(xù)HR-HPV感染患者的陰道菌群平衡性。考慮除了與中西醫(yī)聯(lián)合治療增強(qiáng)抗HR-HPV效果有關(guān)外,還可能是中藥坤康粉調(diào)節(jié)患者自身免疫功能所致。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、治療后1年復(fù)發(fā)率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示采用中藥坤康粉治療不會(huì)明顯增加不良反應(yīng),但在降低復(fù)發(fā)率方面無明顯改善效果,也考慮與本研究隨訪時(shí)間不長有關(guān),能否降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率可延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步分析。

綜上所述,采用中藥坤康粉治療宮頸持續(xù)性HR-HPV感染患者,可以有效調(diào)節(jié)其免疫功能,提升機(jī)體抵抗力和HR-HPV轉(zhuǎn)陰率,減輕中醫(yī)證候,增強(qiáng)治療效果,且治療安全性較佳。