李蕊（北京醫(yī)藥職工大學(xué)（中國(guó)北京同仁堂（集團(tuán)）有限責(zé)任公司黨校）,北京 100079）

煙酰胺又被稱(chēng)為尼克酰胺，化學(xué)名為3-吡啶甲酰胺（見(jiàn)圖1），是煙酸（維生素B3）的酰胺化合物，主要通過(guò)體內(nèi)合成或膳食中的煙酸，即維生素B3補(bǔ)充獲得。煙酰胺和煙酸在大多數(shù)情況下可以通用，煙酸在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為煙酰胺，經(jīng)胃腸上皮細(xì)胞迅速吸收，參與生物的氧化-還原反應(yīng)。煙酰胺是輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的重要組成部分，因此在不同細(xì)胞中發(fā)揮著不同的生理功能，如參與DNA修復(fù)、細(xì)胞氧化壓力調(diào)節(jié)等生理功能[1]。煙酰胺衍生物中的一種β-煙酰胺單核苷酸是輔酶I的關(guān)鍵中間體，存在于各種生物體內(nèi)。同時(shí)，煙酰胺還對(duì)機(jī)體免疫能力有重要作用，與人體的氧化應(yīng)激、炎癥損傷有著緊密的聯(lián)系。當(dāng)機(jī)體缺乏煙酰胺時(shí)，會(huì)影響到細(xì)胞的正常呼吸和代謝，進(jìn)而引起糙皮病。因此，煙酰胺可用于防治糙皮病、口腔潰瘍及痤瘡等疾病。煙酰胺還可用于治療冠心病、風(fēng)濕性心臟病、病毒性心肌炎及洋地黃中毒引起的緩慢型心律失常[2]。此外，煙酰胺還可作為美白劑添加到化妝品中。因此，煙酰胺及其衍生物的合成在藥物的分子設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)方面有十分重要及實(shí)際的研究?jī)r(jià)值。本文將簡(jiǎn)要概述煙酰胺及其衍生物的合成方法及其最新的應(yīng)用進(jìn)展。

圖1 煙酰胺的結(jié)構(gòu)

1 煙酰胺及其衍生物的化學(xué)合成方法

煙酰胺作為人體必需的B族維生素之一，是生物機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育不可或缺的重要物質(zhì)。因此，近年來(lái)煙酰胺及其衍生物的合成與制備一直備受重視。

1.1 以煙酸及其衍生物為原料合成 以煙酸及其衍生物為原料進(jìn)行酰胺化合成煙酰胺及其衍生物，其合成步驟和所需試劑較為簡(jiǎn)單，主要有直接縮合和先酰氯化再縮合兩種方法。

1.1.1 直接縮合法 Bheemanapalli[3]等人以煙酸衍生物2-氨基-4,6取代基煙酸為原料，用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）作為催化劑和脫水劑，二氯甲烷（DCM）為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，縮合生成煙酰胺的衍生物（見(jiàn)圖2a），反應(yīng)液需要經(jīng)洗滌、干燥、純化等方法除去EDC，操作簡(jiǎn)單，實(shí)用性較高。

如：浙教版八上《2.7探索勾股定理》。在學(xué)習(xí)單的最后，可以向 A班學(xué)生介紹歷史上不同的勾股定理證明方法：達(dá)芬奇證明法、趙爽證明法、美國(guó)總統(tǒng)證明法、歐幾里得證明法、反證法證明法等等。并且以幾何原本中歐幾里得的證明方法為例，要求學(xué)生去課后探索如何求證，不僅增加了學(xué)生對(duì)數(shù)學(xué)的興趣，也開(kāi)拓了他們的數(shù)學(xué)視野。

1.2 以3-甲基吡啶為原料合成 工業(yè)生產(chǎn)中用的方法是以3-甲基吡啶為原料，在氧氣和氨氣共同作用催化下進(jìn)行氨氧化生成3-氰基吡啶（煙腈），然后將煙腈水解，進(jìn)一步得到煙酰胺[11]（見(jiàn)圖4）。此方法的優(yōu)點(diǎn)是：生產(chǎn)成本低、產(chǎn)物純度高、產(chǎn)率較高，并且生產(chǎn)安全系數(shù)高。

本研究從窖泥中篩選出了1株正丙醇降解菌，經(jīng)形態(tài)特征、16S rDNA序列分析，鑒定菌株MBM-7為放線(xiàn)菌中的原玻璃蠅節(jié)桿菌（A.protophormiae），系國(guó)內(nèi)首次分離到了降解正丙醇的放線(xiàn)菌。從窖泥中篩選分離到的正丙醇降解菌MBM-7，通過(guò)正丙醇降解條件的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，MBM-7的最適降解條件為：培養(yǎng)溫度32℃、初始正丙醇終濃度0.1%、pH 7，在該條件下，正丙醇的降解率達(dá)到91.2%。

2.1 煙酰胺及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用 煙酰胺在醫(yī)藥領(lǐng)域的用途極廣，如防止糙皮病、口炎及舌炎；防治心臟傳導(dǎo)阻滯及病態(tài)竇房結(jié)綜合征等，在臨床醫(yī)學(xué)方面有重大的意義。并且，煙酰胺及其衍生物作為醫(yī)藥領(lǐng)域重要的原料藥和中間體，因其結(jié)構(gòu)具有良好的生物活性，能有效提高新合成化合物的電子傳遞活性及親水性，因此，煙酰胺及其衍生物在醫(yī)藥及其藥物合成方面有重要的研究意義。

將UIF方法和IMM相結(jié)合,提出UIF-IMM算法.主要思想是使用IMM每一動(dòng)作模式的估計(jì)進(jìn)行數(shù)據(jù)融合,而不是將IMM的估計(jì)簡(jiǎn)單結(jié)合在一起.此外,該算法共享每個(gè)動(dòng)作模式的模型似然函數(shù),以提高多傳感器系統(tǒng)中動(dòng)作模式檢測(cè)的性能.關(guān)于UIF-IMM算法的結(jié)構(gòu)如圖1所示,主要分為交互、濾波和融合3部分.

Ali Khalafi-Nezhad[5]等人以煙酸和甲胺為原料，在酸性條件下以三聚氰氯（(CNCl)3）為催化劑，可生成煙酰胺衍生物（見(jiàn)圖2c）。

圖3 以煙酸及其衍生物為原料通過(guò)酰氯縮合法生成煙酰胺及其衍生物

Miyazaki[8]等人以取代嘧啶甲酸為原料，在草酰氯催化作用下，以DMF為溶劑，反應(yīng)生成嘧啶酰氯，然后再用三乙胺控制反應(yīng)條件為堿性，與2-異丙基-3-吡啶甲胺反應(yīng)生成嘧啶煙酰胺衍生物（見(jiàn)圖3b）。

1.3 以3-氰基吡啶為原料合成 傳統(tǒng)的方法是用強(qiáng)堿催化，水解3-氰基吡啶（煙腈），但是由于此方法需要使用大量強(qiáng)堿，容易對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重的污染，且廢液的處理及回收還不完善，因此，肖志斌[12]等人以煙腈為原料，MnO2為催化劑，催化煙腈水解制得煙酰胺（見(jiàn)圖5）。除了上述合成方法外，Chunhui Hu[13]等人還研究了利用微生物細(xì)胞催化水解煙腈生成煙酰胺。與化學(xué)合成方法不同的是，微生物催化具有許多優(yōu)點(diǎn)：首先是反應(yīng)條件溫和、操作流程簡(jiǎn)單，其次是產(chǎn)物的質(zhì)量高且無(wú)污染。

Lv Xian-Hai[10]等人以煙酸和胺為原料，吡啶（Py）作堿性溶劑，POCl3作?；噭?，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到煙酰胺衍生物（見(jiàn)圖3d）。

Furdas[4]等人以煙酸衍生物2-（芐基硫）煙酸和取代苯胺衍生物作為原料，雙（2-氧-3-噁唑烷基）膦氯（BOP-Cl）為縮合劑，N,N-二異丙基乙胺（DIPEA）為催化劑，DCM為溶劑制備煙酰胺衍生物（見(jiàn)圖2b）。將粗產(chǎn)物水洗，以去除多余的催化劑，干燥后經(jīng)乙酸乙酯與石油醚重結(jié)晶，得到的化合物產(chǎn)物較高。

圖4 以3-甲基吡啶為原料合成煙酰胺

Ting-jian Zhang[9]等人以煙酸為原料，DMF為溶劑，在SOCl2的催化作用下合成鹽酸酰氯，然后在三乙胺堿性條件下與氨基苯腈發(fā)生酰胺化反應(yīng)，生成煙酰胺衍生物（見(jiàn)圖3c）。

圖5 以3-氰基吡啶為原料合成煙酰胺

1.4 以2-甲基-5-乙基吡啶為原料合成 K.V.V.Krishna Mohan[14]等人以2-甲基-5-乙基吡啶為原料，與具有氧化性的HNO3混合，控制反應(yīng)所需的壓力及溫度，利用HNO3的強(qiáng)氧化性，使原料脫羧生成煙酸，然后將煙酸氨化即可得到煙酰胺（見(jiàn)圖6）。該方法的優(yōu)點(diǎn)是成本低、產(chǎn)品純度高；缺點(diǎn)是HNO3對(duì)反應(yīng)設(shè)備有較強(qiáng)的腐蝕作用，因此使用此方法進(jìn)行生產(chǎn)會(huì)有一定的安全問(wèn)題。

1.1.2 酰氯縮合法 俞雄飛[7]以5-鹵代煙酸為原料，先用?；噭㏒OCl2進(jìn)行酰氯化，生成5-氟煙酰胺或5-氯煙酰胺；再以四氫呋喃（THF）為介質(zhì)，用NH3酰胺化，最終生成煙酰胺的衍生物（見(jiàn)圖3a）。

圖6 以2-甲基-5-乙基吡啶為原料合成煙酰胺

1.5 以喹啉為原料合成 還有一種方法是以喹啉為原料，用HNO3進(jìn)行氧化后再加熱脫羧生成煙酸，然后將煙酸氨化即可得到煙酰胺[15]（見(jiàn)圖7）。但是該方法生產(chǎn)成本高，并且產(chǎn)物的收率較低，目前生產(chǎn)中很少使用該方法。

圖7 以喹啉為原料合成煙酰胺

2 煙酰胺及其衍生物的應(yīng)用

Thirunavukarasu[6]等人以6-氯煙酸和取代苯胺為原料，以O(shè)-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）和三乙胺（TEA）為催化劑，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑制備煙酰胺衍生物（見(jiàn)圖2d），產(chǎn)物需經(jīng)沉淀、過(guò)濾、干燥、柱層析進(jìn)行純化。

煙酰胺聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療冠心病患者效果明顯，可顯著改善患者心臟射血功能，血管內(nèi)皮功能，以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶、血管緊張素Ⅱ水平，安全性較高[16]。煙酰胺聯(lián)合酒石酸美托洛爾治療冠心病伴發(fā)心律失常的療效顯著，可有效改善患者心功能狀況及心律失常的發(fā)作情況，不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得在臨床中推廣應(yīng)用[18]。在維持性血液透析尿毒癥患者中應(yīng)用煙酰胺治療，不僅能夠降低患者血磷、血鈣水平與鈣磷乘積，還能促進(jìn)炎性反應(yīng)的減輕，并且安全性高[19]。在精液冷凍前加入煙酰胺腺嘌呤二核苷酸可對(duì)精子的活力、DNA和頂體酶活性起到很好的保護(hù)作用，且這一作用可以延續(xù)至精子復(fù)蘇后，對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間冷凍保存的精子，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的保護(hù)作用更加顯著[21]。人體晝夜節(jié)律受到煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的調(diào)控，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸表達(dá)減少可導(dǎo)致晝夜節(jié)律明顯紊亂。補(bǔ)充煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的前體物質(zhì)或者促進(jìn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸生成在緩解晝夜節(jié)律紊亂的同時(shí)，還可以明顯緩解衰老，防止神經(jīng)退行性病變、糖尿病和腫瘤的發(fā)生[22]。

2.2 煙酰胺及其衍生物在化妝品中的應(yīng)用 皮膚滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，活性成分：苯乙基間苯二酚/煙酰胺/海茴香提取物共同經(jīng)納米載體包裹后具有良好的皮膚透過(guò)性及皮膚儲(chǔ)留能力。細(xì)胞功效實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與游離活性成分比較，苯乙基間苯二酚與煙酰胺、海茴香提取物共同作用可顯著抑制酪氨酸酶活性，減少黑色素生成，降低活性氧水平。研究表明，苯乙基間苯二酚/煙酰胺/海茴香提取物作為新型美白功效原料具有良好的應(yīng)用前景[17]。含乙醇酸、水楊酸、辛酰水楊酸和煙酰胺的外用配方對(duì)于改善輕、中度痤瘡臨床癥狀具有較好的有效性和安全性，減少皮損同時(shí)能減輕痤瘡炎癥后紅斑和色素沉著并改善膚質(zhì)和膚色[20]。煙酰胺與茶多酚復(fù)配具有更顯著的抑制正常人皮膚黑色素細(xì)胞中黑色素生物合成及轉(zhuǎn)移的作用[23]。

在新時(shí)期環(huán)境下，環(huán)藝設(shè)計(jì)中，不僅注重給予人美的藝術(shù)享受，同時(shí)還要求其具有良好的功能性和實(shí)用性，如果一味追求藝術(shù)美，而忽視功能性就會(huì)導(dǎo)致資源浪費(fèi)，因此，在進(jìn)行環(huán)境藝術(shù)的設(shè)計(jì)中，不僅要考慮對(duì)古典美的融入，給予人們身心和精神上的藝術(shù)享受，同時(shí)還要將審美性和功能性實(shí)現(xiàn)有效的結(jié)合。而在環(huán)藝設(shè)計(jì)中，設(shè)計(jì)師要對(duì)環(huán)境建設(shè)的便利性、環(huán)境土地合理性以及環(huán)境舒適度等進(jìn)行充分的考慮，實(shí)現(xiàn)審美性和功能性的統(tǒng)一和協(xié)調(diào)，保證環(huán)藝設(shè)計(jì)兼具古典美和功能性特點(diǎn)。

師：狐貍是如何借老虎的威風(fēng)把百獸嚇跑了？讓我們?cè)俅巫哌M(jìn)課文，讀一讀、找一找分別描寫(xiě)狐貍和老虎的句子，然后再議一議，讀一讀，演一演。

3 結(jié)論

煙酰胺及其衍生物具有廣泛的藥理活性和生物活性，在藥物有機(jī)合成領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注。煙酰胺及其衍生物不僅具有多種藥物作用，可以治療口舌炎、冠心病，在日化方面還具有美白、抗炎等功效，具有十分廣闊的發(fā)展前景。因此，探究更加安全高效且環(huán)保的合成方式、制備方法對(duì)煙酰胺及其衍生物在醫(yī)藥及日化產(chǎn)品中的應(yīng)用具有重要的意義。