吳興華 謝潔

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)和抗腎小球基底膜(GBM)抗體同時陽性, 又稱“雙抗體陽性”, 在ANCA 相關小血管炎中的發(fā)生率約為10%, 在抗GBM腎病的患者中發(fā)生率為1/4～1/3［1-4］。兩者可以同時發(fā)生, 也可以各自先后出現?；颊叨酁槔夏耆? ANCA 為P 型, 抗髓過氧化物酶(MPO)抗體陽性, 臨床表現既有ANCA 相關小血管炎的特征, 又有抗GBM 腎病的特征,病情往往較嚴重, 預后差［5-7］。本文通過分析1 例合并ANCA 陽性的抗GBM 腎病治療方案和藥學監(jiān)護點, 為臨床該類疾病的處置提供參考。

1 病歷資料

患者, 男, 65 歲, 因泡沫尿6 年、乏力半月入院。既往有高血壓病史30 余年, 血壓(BP)最高180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 平時不規(guī)律口服“硝苯地平緩釋片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片, 既往有“冠心病、心肌梗死”病史, 5 年前行“冠狀動脈支架植入術”, 目前瑞舒伐他汀鈣片調脂、阿司匹林腸溶片抗血小板、美托洛爾緩釋片控制心室率；有2 型糖尿病病史5 年, 長期阿卡波糖片口服降糖, 不監(jiān)測血糖。半月前患者感乏力不適, 無肢體活動異常, 無神志、意識改變, 入院后查體：體溫(T)36.6℃, 脈搏(P)70 次/min, 呼吸頻率(R) 16 次/min, 血壓 160/85 mm Hg。尿常規(guī)：蛋白質3+、潛血2+；血常規(guī)：白細胞計數9.64×109/L、中性粒細胞比例76.2%、血紅蛋白146 g/L、血小板計數186×109/L、C 反應蛋白＜0.5 mg/L；腎功能：血肌酐244.0 μmol/L、尿酸 547.0 μmol/L、尿素氮15.3 mmol/L、葡萄糖6.96 mmol/L, 白蛋白41.1 g/L, 谷草轉氨酶(AST)29 U/L、谷丙轉氨酶(ALT)55.9 U/L；胸片：兩肺紋理增多, 收治入院進一步治療。結合患者病史、臨床癥狀及相關檢查, 診斷為：①慢性腎炎綜合征；②高血壓3 級；③高血壓性心臟??；④心功能Ⅱ級［美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級］；⑤冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。虎揸惻f性心肌梗死；⑦冠狀動脈支架植入后狀態(tài)；⑧2 型糖尿??；⑨高尿酸血癥；⑩高血壓性腎病。

2 主要治療過程

患者入院后予“硝苯地平緩釋片、美托洛爾緩釋片、貝那普利片”降壓、瑞舒伐他汀鈣片調脂、阿司匹林腸溶片抗血小板、低分子量肝素鈣注射液抗凝、護肝寧片保肝等治療。入院第1 天輔助檢查如下：血細胞分析：白細胞計數9.25×109/L, 中性粒細胞比例77.4%, 血小板計數184×109/L, 血紅蛋白159 g/L,C 反應蛋白＜0.5 mg/L；腎功能檢測：視黃醇結合蛋白94.2 mg/L, 葡萄糖6.47 mmol/L, 腎小球濾過率(GFR)27.3 ml/min, 尿酸457.5 μmol/L, 肌酐212.2 μmol/L；尿常規(guī)：蛋白質陽性++, 潛血弱陽性, 葡萄糖弱陽性, 尿比重1.001；糖化血紅蛋白6.7%, 尿滲透壓398 mmol/L；尿蛋白肌酐比值：尿肌酐3283, 蛋白定量2.52 g/L, 尿蛋白肌酐比值(g/g·Cr)6.79；貧血指標：鐵蛋白395.90 ng/ml, 葉酸30.21 nmol/L, 維生素B12303.00 pmol/L；腎病尿特定蛋白：尿α-1 微球蛋白76 mg/L, 尿轉鐵蛋白87.10 mg/L, 尿微量蛋白1750 mg/L,尿免疫球蛋白G(IgG)184 mg/L；抗腎小球基底膜抗體32.62 U/ml, 24 h 尿蛋白定量8.02 g/24 h。

患者存在大量蛋白尿, 鏡下血尿, 腎功能不全, 血肌酐212.2 μmol/L, 泌尿系統(tǒng)B 超提示雙腎體積大小正常, RF、ANCA-PR3、ANCA-MPO、抗GBM 抗體均陽性, 胸部CT 無明顯滲出樣改變, 考慮系統(tǒng)性血管炎, 抗GBM 抗體陽性, 需警惕肺出血可能, 有血漿置換指征, 繼續(xù)初始方案治療。入院第3 天患者血壓190/107 mm Hg, 入院第4 天停用阿司匹林, 做好腎穿刺前準備。入院第6 天患者血壓150/90 mm Hg, 谷丙轉氨酶110.1 U/L, 谷草轉氨酶55 U/L, 提示肝功能異常,予暫?！叭鹗娣ニ♀}, 低分子肝素, 海昆腎喜”, 血壓整體水平波動明顯, 胸部CT 提示腎上腺增粗, 予完善腎上腺B 超檢查, 停用“貝那普利”, 改“特拉唑嗪”控制血壓, 繼續(xù)監(jiān)測血壓變化。入院第7 天患者血壓113/73 mm Hg, 眼底攝片：高血壓眼底改變。入院第8 天行腎臟穿刺活檢術, 腎臟病理結果：光鏡：2 小條腎組織, 以皮質為主, 全片共約見15 個腎小球, 其中約8 個腎小球球性硬化, 約2 個腎小球有明確的節(jié)段硬化,其余腎小球僅少數節(jié)段有輕度系膜細胞增生或基質稍增多, 毛細血管壁偶見増厚分層, 未見明顯毛細血管內細胞增多, 未見明顯纖維素樣壞死或新月體形成。偶見少數腎小管上皮細胞微絨毛脫落, 少部分腎小管小灶性萎縮, 部分管腔中有蛋白管型, 未見明顯紅細胞管型。間質部分纖維化伴部分以單個核為主的炎細胞浸潤, 髓質部分管周毛細血管腔中有炎細胞滯留, 髓質偶見間質出血。小動脈內膜明顯增厚。未見明顯動脈壞死或明顯動脈炎。偏振光顯微鏡：陰性。石蠟免疫熒光提示免疫球蛋白A(IgA)、IgG、免疫球蛋白輕鏈κ(Kappa) 和免疫球蛋白輕鏈λ(Lambda)均陰性。免疫熒光：未見腎小球, 管型中Kappa 和Lambda 亮度一致,小管間質未見明顯免疫球蛋白和補體沉積。病理診斷：局灶節(jié)段性腎小球硬化癥, 結合臨床, 考慮為繼發(fā)可能性大；髓質間質小灶性出血, 提示存在血管壞死性病變。入院第10、12、14 天開始, 分別行3 次血漿置換治療, 在行免疫抑制劑治療前, 需排除繼發(fā)感染的可能, 故查感染指標：呼吸道病原體免疫球蛋白M(IgM)九聯檢；結核桿菌感染；巨細胞病毒抗體；肝炎病毒九項均陰性, 同時給予患者甲潑尼龍0.5 g/d 靜脈滴注3 d 后, 于第14 天激素聯合環(huán)磷酰胺(CTX) 0.8 g沖擊治療, 并加強水化, 堿化治療。入院第15 天, 患者經積極血漿置換, 復查RF、ANCA-PR3、ANCAMPO、抗GBM 抗體均轉為陰性, 激素聯合環(huán)磷酰胺沖擊治療, 腎功能穩(wěn)定, 評估病情穩(wěn)定, 予以帶藥出院。1 個月后再次來院環(huán)磷酰胺沖擊治療。

3 討論

3.1 患者治療原則和治療方案的評價分析 患者診斷為ANCA 相關小血管炎合并抗GBM 腎病, 根據《2020 版KDIGO 指南》推薦, 對于雙抗體陽性的患者,在疾病的早期階段, 應給予和抗GBM 腎病相同的治療,包括強化血漿置換和免疫制劑治療, 使血清抗GBM 抗體盡快轉陰, 以期改善腎臟預后, 而在其后期的維持緩解階段, 則應給予與ANCA 相關小血管炎相同的治療,包括免疫抑制劑的維持緩解治療, 監(jiān)測各系統(tǒng)受累的情況, 減少病情的復發(fā), 改善患者的預后。另外, 此類患者在應用免疫抑制劑治療時, 應根據腎功能酌情調整劑量, 避免嚴重感染的發(fā)生。血漿置換劑量和頻率見圖1(如果患者存在出血風險, 需要替換新鮮冷凍血漿)；2020 版KDIGO 指南推薦治療AAV 免疫抑制劑劑量見圖2。

圖1 ANCA.AAV 血漿置換劑量和頻率

圖2 ANCA.AAV 治療免疫抑制劑劑量

患者ANCA 相關小血管炎合并抗GBM 腎病診斷明確, 應予以積極的血漿置換和免疫制劑治療, 積極改善和阻止腎臟損傷, 堅持長期治療?；颊哂谌朐旱?0 天開始給予血漿置換治療, 1 次/d, 500 ml/次, 共3 次, 直至血清抗GBM 抗體轉陰。同時給予甲潑尼龍0.5 g/d 靜脈滴注, 共3 d, 入院第14 天予激素聯合環(huán)磷酰胺 0.8 g沖擊治療, 并加用復方磺胺甲噁唑(SMZ)預防感染。出院時復查血壓130/89 mm Hg, 肝腎功能：谷丙轉氨酶 20.6 U/L, 谷草轉氨酶 19 U/L, 肌酐208 μmol/L, 尿素氮17.5 μmol/L, 腎小球濾過率27.9 ml/min, 白蛋白36.8 g/L；復查ANCA-PR3、ANCA-MPO、抗GBM 抗體均陰性。目前評估患者病情穩(wěn)定, 治療方案已制定。囑繼續(xù)規(guī)律服藥, 定期門診隨訪, 不適隨診。

3.2 患者治療過程使用復方磺胺甲噁唑的用藥目的及其用法用量合理性分析 卡氏肺孢子菌肺炎(PJP)［8］是一種潛在的, 可威脅生命的真菌感染, 主要累及免疫功能低下人群。應用免疫抑制劑是卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生的危險因素之一；使用糖皮質激素及聯合使用環(huán)磷酰胺或其他免疫抑制劑的患者, 其卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生風險更高。另外, NCCN 預防和治療癌癥相關感染指南［9］介紹, 強的松治療劑量＞20 mg/d, 持續(xù)時間≥8 周可增加卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生風險。選擇合適藥物對預防卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生至關重要。目前所有接受強效免疫抑制劑治療的患者均應考慮給予預防性治療卡氏肺孢子菌肺炎；首選藥物為復方磺胺甲噁唑, 3 次/周或 1 次/d。

患者入院后檢查, 呼吸道病原體IgM 九聯檢陰性；結核桿菌感染提示陰性；肝炎病毒九項均陰性,排除乙、丙肝病毒感染, 結核病潛伏感染的可能, 根據其臨床診斷對癥治療, 前期采用血漿置換和糖皮質激素聯合使用環(huán)磷酰胺, 后期給予免疫抑制劑的維持緩解治療, 均會導致卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生的風險增高, 因而, 給予患者復方磺胺甲噁唑預防性治療卡氏肺孢子菌肺炎, 2 片/次, 3 次/周, 但復方磺胺甲噁唑的劑量應根據腎功能情況進行調整［10］, 腎小球濾過率＞50 ml/min 時為正常劑量的100%, 腎小球濾過率在10～50 ml/min 時為正常劑量的50%～100%, 腎小球濾過率＜10 ml/min 時為正常劑量的25%。若考慮磺胺對腎功能損害不宜使用, 或者使用復方磺胺甲噁唑無效時,可使用卡泊芬凈治療, 首日70 mg/d, 次日50 mg/d, 療程4 周。患者目前腎小球濾過率在27.9 ml/min, 故患者采用復方磺胺甲噁唑預防性治療卡氏肺孢子菌肺炎用藥合理。

3.3 藥物監(jiān)護

3.3.1 潑尼松片用藥監(jiān)護計劃 清晨將一日劑量服下, 用藥期間應注意局部衛(wèi)生, 減少至人流擁擠的地方, 預防感染；潑尼松片可誘發(fā)或加重潰瘍, 觀察患者是否出現惡心、返酸、黑便消化道癥狀等出現, 長期服用糖皮質激素患者, 可給予胃黏膜保護劑, 如雷貝拉唑腸溶片20 mg, 口服, 1 次/d；潑尼松還可引起骨質疏松, 服藥期間注意補充鈣劑, 如鈣爾奇D 片600 mg,口服, 1 次/d。潑尼松片還可能引起高血壓和高血糖等癥狀, 定期密切監(jiān)測患者血糖和血壓等指標。

3.3.2 環(huán)磷酰胺用藥監(jiān)護計劃 環(huán)磷酰胺常見不良反應主要是胃腸道反應, 泌尿道反應, 感染, 嚴重的骨髓抑制。骨髓抑制中以白細胞減少最為常見, 最低值在用藥后1～2 周, 多在2～3 周后恢復, 環(huán)磷酰胺的代謝產物對尿路有刺激性, 應鼓勵患者多飲水, 勤排尿, 積極鼓勵患者進行水化, 強制利尿和頻繁排空膀胱可減少膀胱毒性的頻率和嚴重程度, 同時給予尿路保護劑美司鈉, 觀察患者尿的變化, 查尿常規(guī)。該藥可發(fā)生惡心、嘔吐等消化道反應, 一般停藥后1～3 d 即可消失。如胃腸道反應嚴重可在沖擊前1 h 給予昂丹司瓊等止吐藥減輕不良反應。環(huán)磷酰胺主要在肝臟代謝, 可致肝損傷,要監(jiān)測肝功能, 必要時可采用護肝治療。

綜上所述, 這是一個合并ANCA 陽性的抗腎小球基底膜病的患者。入院后經降壓、調脂、抗凝、血漿置換和免疫抑制劑等治療, 病情逐步好轉, 腎功能穩(wěn)定, 復查ANCA-PR3、ANCA-MPO、抗GBM抗體均陰性,結束血漿置換, 予免疫抑制劑的維持緩解治療。對于ANCA 和抗GBM 抗體“雙抗體陽性”患者, 需長療程使用糖皮質激素、免疫抑制劑, 具有較高卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)病風險, 有使用復方磺胺甲噁唑預防的指征,并根據腎功能酌情調整免疫抑制劑和復方磺胺甲噁唑的劑量。