張 靜,袁 東,白亦冰,劉 永

(北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院,北京 100050)

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指消化不良癥狀持續(xù)6個(gè)月,但無(wú)可以解釋癥狀的結(jié)構(gòu)性疾病的證據(jù)?，F(xiàn)有研究認(rèn)為FD是胃運(yùn)動(dòng)功能障礙、近端胃容受性受損、內(nèi)臟敏感增加、幽門螺桿菌感染、胃腸激素紊亂、心理社會(huì)和應(yīng)激因素等共同參與共同作用的結(jié)果[1]。目前已發(fā)現(xiàn)與FD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的腸胃激素有十多種,FD的胃運(yùn)動(dòng)功能障礙可能與胃動(dòng)素(MTL)、瘦素(LEP)密切相關(guān)。新近研究發(fā)現(xiàn)胃動(dòng)素相關(guān)肽(GHR,又稱為促生長(zhǎng)素)在FD的發(fā)病中也起著一定的作用[2-3]。本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究方法,探討了辛開(kāi)苦降法治療寒熱錯(cuò)雜證FD患者的療效及可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～65歲,性別不限;②符合國(guó)際功能性胃腸病RomeⅢ標(biāo)準(zhǔn)中的FD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];③符合《功能性消化不良的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2010)》[4]中寒熱錯(cuò)雜證辨證標(biāo)準(zhǔn);④自愿受試,并簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重精神心理異常(重度焦慮抑郁狀態(tài))者;②有腹部或胃腸道手術(shù)史者;③與腸易激綜合征或胃食管反流病重疊者;④有系統(tǒng)性疾病如糖尿病、結(jié)締組織病者,或有重要器官嚴(yán)重疾病者;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥懷疑或確有酒精、藥物濫用史者;⑦依從性差者。

1.3一般資料 研究經(jīng)宣武中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò),納入2016年5月—2018年10月在宣武中醫(yī)醫(yī)院脾胃病?？崎T診就診且符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的寒熱錯(cuò)雜證FD患者60例。將納入患者按照1∶1的比例隨機(jī)分配到治療組和安慰劑組,最終58例患者完成全部研究,2例失訪。治療組29例,男10例,女19例;年齡32～65歲,平均50.7歲;體質(zhì)指數(shù)(BMI)20.31～30.85 kg/m2,平均25.02 kg/m2。安慰劑組29例,男8例,女21例;年齡38～65歲,平均55.0歲;BMI 19.31～33.2 kg/m2,平均26.91 kg/m2。2組性別、年齡及BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.4治療方案 治療組予辛開(kāi)苦降法中藥免煎劑口服。具體方藥:法半夏10 g,黃芩9 g,干姜9 g,黨參9 g,炙甘草6 g,黃連3 g,大棗6 g,厚樸10 g,木香10 g。安慰劑組予安慰劑(含治療組1/20藥量與大米制成的中藥配方顆粒)口服,辛開(kāi)苦降法中藥免煎劑和安慰劑均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥配方顆?；旌现瞥?均每次1小包餐前服用,早晚各1次,療程均為4周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 參考成人功能性胃腸病RomeⅢ標(biāo)準(zhǔn)推薦采用的消化不良癥狀評(píng)分系統(tǒng),對(duì)4個(gè)消化不良主要癥狀(上腹脹、早飽、上腹燒灼感和上腹痛)的嚴(yán)重程度按照無(wú)、輕度、中度和重度分別評(píng)0,1,2,3分,并對(duì)發(fā)病的頻度按照從無(wú)到每天都有4個(gè)頻度進(jìn)行評(píng)分,評(píng)分范圍0～3分[1]。采用療效指數(shù)對(duì)患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià),療效指數(shù) = (治療前總評(píng)分-治療后總評(píng)分) /治療前總評(píng)分×100%。無(wú)效:療效指數(shù)<30%;好轉(zhuǎn):療效指數(shù)≥30%但<70%;顯效:療效指數(shù)≥70%但<95%;臨床治愈:療效指數(shù)≥95%。

1.5.2胃排空情況 受試者檢查前禁食水8 h以上,檢查開(kāi)始受試者采取半坐位,以50 mL/min的速度勻速飲入液體營(yíng)養(yǎng)餐(雀巢全脂奶粉100 g、高樂(lè)高50 g和水1 100 mL配置而成,含碳水化合物48%、脂肪39%、蛋白質(zhì)13%,能量密度為0.75 kal/mL),通過(guò)視覺(jué)評(píng)分法(VAS)對(duì)液體營(yíng)養(yǎng)試餐飲入后出現(xiàn)的飽感進(jìn)行評(píng)價(jià),受試者達(dá)到最大飽感(VAS評(píng)分9～10分)時(shí),采用二維超聲測(cè)定近端胃和遠(yuǎn)端胃切面面積[前后徑(A)、左右徑(B)和上下徑(C),垂直于上述切面],容積按照橢球體近似公式計(jì)算:V=4/3×π×A×B×C[5]。達(dá)到最大飽感后停止飲入液體營(yíng)養(yǎng)試餐,之后每間隔60 min通過(guò)實(shí)時(shí)超聲進(jìn)行近端胃和遠(yuǎn)端胃的成像,監(jiān)測(cè)胃排空情況,直至餐后120 min。

1.5.3血清胃腸激素水平 所有受試者在采集血樣前禁食8～10 h,分別在空腹和液體營(yíng)養(yǎng)餐達(dá)到最大飽感時(shí)采集2 mL靜脈血,置于含20 μL 1%肝素鈉和30 μL抑肽酶的離心管中,4 ℃ 3 000 r/min離心10 min,取血漿置于-80 ℃冰箱保存,之后采用放射免疫法測(cè)定血清MTL、LEP、GHR水平(由北京迪安檢測(cè)有限公司完成)。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療4周后,治療組總有效率明顯高于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組功能性消化不良患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.22組治療前后胃殘留率比較 治療4周后,治療組1 h胃殘留率和2 h胃殘留率均明顯低于治療前及安慰劑組(P均<0.05),安慰劑組治療4周后1 h胃殘留率、2 h胃殘留率與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組功能性消化不良患者治療前后胃殘留率比較[M(Q1,Q3),%]

2.32組治療前后血清胃腸激素水平比較 治療4周后,治療組空腹及餐后LEP、GHR水平均較治療前顯著降低(P均<0.05),空腹及餐后血清MTL水平均較治療前顯著升高(P均<0.05)。安慰劑組空腹及餐后LEP水平與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),空腹及餐后血清GHR水平均較治療前顯著降低(P均<0.05);餐后血清MTL水平較治療前顯著升高(P<0.05),而空腹MTL水平較治療前無(wú)顯著變化(P>0.05)。治療后2組空腹及餐后LEP、GHR、MTL水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3～5。

表3 2組功能性消化不良患者治療前后血清LEP水平比較[M(Q1,Q3),μg/L]

表4 2組功能性消化不良患者治療前后血清GHR水平比較[M(Q1,Q3),pg/mL]

表5 2組功能性消化不良患者治療前后血清MTL水平比較[M(Q1,Q3),ng/L]

3 討 論

FD是一種常見(jiàn)的起源于胃十二指腸區(qū)域的復(fù)發(fā)性和慢性持續(xù)性功能性胃腸病,臨床主要表現(xiàn)為餐后飽脹、早飽、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣等[5]。FD屬于中醫(yī)“痞滿”“胃痞”“胃脘痛”的范疇,多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為脾虛氣滯、胃失和降是其基本病機(jī)。辛開(kāi)苦降法是中醫(yī)治療的大法,半夏瀉心湯及其類方是辛開(kāi)苦降法的代表方劑,方中辛熱以干姜、辛溫以半夏辛以散結(jié),溫以散寒;苦寒之黃芩、黃連苦能降濁,寒以泄熱;甘溫之人參、甘草、大棗補(bǔ)脾益胃。辛苦寒溫合用,攻補(bǔ)同施,起到升清降濁、散結(jié)消痞和泄熱補(bǔ)虛的作用。辛開(kāi)苦降法是治療脾胃升降失常、中焦痞塞形成的脾胃虛寒又兼有熱邪的寒熱錯(cuò)雜之痞證的治療法則,且廣泛用于多種脾胃系統(tǒng)疾病的治療[6]。本課題組之前的研究顯示,辛開(kāi)苦降法中藥方劑可顯著改善寒熱錯(cuò)雜證FD患者的餐后飽脹、上腹痛、早飽、噯氣等癥狀[7]。本次研究采用辛開(kāi)苦降法中藥方劑對(duì)FD寒熱錯(cuò)雜證患者的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià),結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組臨床治愈及顯效率均高于安慰劑組,總有效率達(dá)到93.1%,這與既往FD患者中的研究結(jié)果一致[8-9],說(shuō)明辛開(kāi)苦降法中藥方劑治療寒熱錯(cuò)雜證FD患者有較好療效。

目前認(rèn)為上胃腸道動(dòng)力障礙是FD的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)之一。既往在FD患者中開(kāi)展的臨床研究發(fā)現(xiàn),辛開(kāi)苦降法可明顯改善寒熱錯(cuò)雜證FD患者的臨床癥狀,促進(jìn)胃排空[10]。本研究結(jié)果顯示,治療后治療組患者餐后1 h和2 h胃殘留率較治療前明顯降低,且明顯低于安慰劑組,說(shuō)明辛開(kāi)苦降法中藥方劑對(duì)患者的液體胃排空也有促進(jìn)作用,這與在固體胃排空試驗(yàn)研究的結(jié)果相一致[11-12]。

大量研究表明一些胃腸激素分泌紊亂與FD患者胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙密切相關(guān),如MTL、LEP、膽囊收縮素、血管活性腸肽、GHR等。MTL的生理作用主要是促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),提高胃腸道、膽管及Oddis括約肌的張力。Fujimiya等[13]的研究表明,MTL含量改變與胃排空障礙及早飽等臨床表現(xiàn)有關(guān)。Galligan等[14]的研究認(rèn)為,FD患者胃排空延長(zhǎng)、收縮減弱或 MMCⅢ期收縮波時(shí)相縮短甚至缺乏均與MTL分泌下降有關(guān),且使用5-羥色胺受體阻滯劑能有效提高血漿MTL水平,促進(jìn)胃排空及結(jié)腸運(yùn)動(dòng),改善FD癥狀。LEP與胃腸道功能的關(guān)系也很密切。目前研究表明,LEP可能在FD患者胃腸動(dòng)力異常中起一定作用[15]。陳瑩等[16]的研究顯示,FD兩亞型餐后不適綜合征(PDS)及上腹痛綜合征(EPS)中血清LEP水平均顯著降低,其中PDS血清LEP水平較EPS更低,說(shuō)明FD組患者中血清LEP水平減低主要見(jiàn)于PDS患者。PDS的病理機(jī)制可能主要與胃腸運(yùn)動(dòng)異常相關(guān),這一病理生理的改變可能與LEP在餐后的分泌異常減低有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)研究表明,GHR可以通過(guò)迷走神經(jīng)增加胃的排空率,促進(jìn)胃動(dòng)力[17]。Akamizu等[18]研究表明,GHR與FD有密切關(guān)系,FD患者血清GHR水平與正常對(duì)照組比較發(fā)生改變,通過(guò)改變血清GHR水平也可影響FD患者胃腸道狀態(tài)。

本研究顯示,治療4周后治療組血清空腹和餐后MTL水平均顯著升高,空腹和餐后LEP、GHR水平較治療前顯著降低;安慰劑組空腹MTL、LEP水平無(wú)顯著變化,空腹及餐后GHR水平顯著降低,餐后MTL水平明顯升高,提示辛開(kāi)苦降法方劑可能通過(guò)提高空腹及餐后外周血清MTL水平促進(jìn)FD患者的胃排空,這與大多數(shù)臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果相一致[10,19]。

LEP水平可能受FD的亞型影響,其與胃排空的關(guān)系需進(jìn)一步明確,而血清GHR水平與胃排空的關(guān)系仍存在一定爭(zhēng)議[20]。由于影響血清GHR水平的因素很多,患者的性別、年齡、FD分型、攝食情況、BMI均對(duì)血清GHR水平有影響[21],且餐前餐后GHR的變化可能在FD發(fā)病過(guò)程起一定的作用[22-23],因此FD患者血清LEP及GHR對(duì)患者胃腸動(dòng)力的影響尚需研究明確。

綜上所述,辛開(kāi)苦降法中藥方劑治療FD寒熱錯(cuò)雜證患者有較好療效,可促進(jìn)患者液體胃排空,其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)血清MTL水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的,FD患者血清LEP及GHR對(duì)患者胃腸動(dòng)力的影響及辛開(kāi)苦降法中藥方劑對(duì)其影響有待進(jìn)一步研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。