楚瑞閣 鄭 舞 梅麗俊 鐘美林 徐 婷

（1.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤科，江西 南昌 330006；2.江西省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江西 南昌 330029；3.廣東省龍川縣中醫(yī)院內(nèi)一科，廣東 龍川 517300）

手足綜合征（Hand-foot syndrome，HFS）也被稱為掌足紅腫、掌跖紅斑。是化療后比較常見的皮膚毒性反應之一，發(fā)病率為6%～64%，多于初次治療后2～4 周出現(xiàn)［1］。目前，發(fā)病機制尚不明確，臨床主要癥狀為局部麻木不適，手足皮膚瘙癢，手掌、指或趾尖和足底充血紅腫，隨著病程的延長，可發(fā)展為糜爛、潰瘍，脫屑等，并伴隨著嚴重的疼痛，嚴重者還會引發(fā)感染、致殘，嚴重影響患者的生存質(zhì)量，降低用藥依從性。患者一旦發(fā)病，尚無特效藥可以治療，通常處理方式就是中斷、延遲治療或降低治療的劑量強度，以及予以相應的對癥處理，但與此同時，也會影響腫瘤的治療效果?，F(xiàn)代醫(yī)學對HFS 的防治雖有一定的手段，但是，效果不夠理想，相比之下，中西醫(yī)結(jié)合防治HFS 進展顯著。本研究對20例阿帕替尼所致HFS患者進行中醫(yī)證候分布規(guī)律研究，以期為中醫(yī)藥干預HFS患者提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤科2019 年1 月—2021 年4 月住院和門診收治的行阿帕替尼治療的惡性腫瘤患者20例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準（1）經(jīng)病理學診斷明確的惡性腫瘤；（2）HFS：根據(jù)手足皮膚臨床表現(xiàn)或結(jié)合病理診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準按照國家市場監(jiān)督管理總局、國家標準化管理委員會《中醫(yī)臨床診療術(shù)語第2 部分：證候》［2］對研究中辨證分型的證名進行規(guī)范，在證的提取過程中，對于有歧義之處，由研究者和2 位副高以上職稱的指導老師討論處理，以免頻次減少或缺失。

1.3 入選標準

1.3.1 納入標準（1）正在進行阿帕替尼治療者；（2）心、肝、腎功能無嚴重障礙，無明顯用藥禁忌證者；（3）年齡18～80 歲；（4）預計生存期3 個月以上者；（5）近3 個月無異煙肼、氯霉素等神經(jīng)毒性藥物治療史者；（6）患者簽署阿帕替尼知情同意書，并接受HFS 預防宣傳教育。

1.3.2 排除標準（1）阿帕替尼治療前已經(jīng)存在手足皮膚病變者；（2）有藥物接觸過敏史者；（3）既往有神經(jīng)系統(tǒng)病變出現(xiàn)手足麻木、感覺遲鈍等，或惡性腫瘤已合并腦、脊髓或肢體轉(zhuǎn)移者；（4）有心臟、腎臟、肝臟等重大疾病者。

1.3.3 脫落標準（1）實驗中自愿退出者；（2）因依從性差、經(jīng)濟等原因在40 d 內(nèi)停用阿帕替尼者；（3）失訪者；（4）資料收集不齊全、無法判定是否有不良反應者。

1.4 研究方法本研究采用Kaplan-Meier 單因素法、Cox 多因素回歸分析方法，研究影響阿帕替尼所致HFS臨床療效的獨立性相關(guān)因素。分別觀察治療1～10 d、11～20 d、21～30 d、31～40 d患者發(fā)生HFS的情況，討論中醫(yī)辨證綜合治療防治HFS 的臨床效果，探究阿帕替尼所致HFS的獨立預后因素與最佳中醫(yī)防治方案。

制定統(tǒng)一的患者信息觀察表，詳細記錄每例入組患者治療前后的中醫(yī)臨床癥狀、舌象、脈象等信息，將所得的數(shù)據(jù)輸入計算機，運用SPSS 軟件采取K-均值聚類法進行聚類分析。每類患者的主要證候表現(xiàn)參照相關(guān)辨證標準進行辨證分型，總結(jié)HFS 中醫(yī)證候分布特點，分析阿帕替尼所致HFS 的中醫(yī)辨證規(guī)律，為研究HFS 中醫(yī)證候的規(guī)范化與客觀化提供客觀依據(jù)。

1.5 治療方法結(jié)合患者的HFS分級給予有效的對癥護理干預，并給予維生素B6（杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準字H33022505）、中藥浸泡手足、阿帕替尼減量等措施。治療持續(xù)40 d。

1.6 觀察指標患者的病情分級情況、中醫(yī)臨床癥狀及中醫(yī)證候分布。HFS 分級標準［3］：（1）I 級：最低程度的皮膚變化或皮炎，如：紅斑、水腫或過度角化，無疼痛；（2）II級：皮膚變化有脫皮，大水皰、出血、水腫、過度角化伴疼痛，日常生活能力受限；（3）III 級：出現(xiàn)嚴重皮膚變化：脫皮、大水皰、出血、水腫或過度角化，伴隨疼痛，自理能力受限。

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行證候的統(tǒng)計分析，對中醫(yī)證候及證型分布進行頻數(shù)、頻率等描述性分析。

2 結(jié)果

全部患者的HFS 癥狀均有不同程度的緩解。20 例阿帕替尼所致HFS 患者病情分級情況、中醫(yī)臨床癥狀及中醫(yī)證候分布，見表1～表3。

表1 20例阿帕替尼所致HFS患者病情分級情況 （例）

表2 20例阿帕替尼所致HFS患者中醫(yī)臨床癥狀分布

表3 20例阿帕替尼所致HFS患者證型分布

3 討論

阿帕替尼作為新一代的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）靶向藥，其主要作用機制為抵抗腫瘤血管的生成，減少腫瘤部位的血流供應，使血管正?；?。阿帕替尼在晚期胃癌、小細胞肺癌及乳腺癌的治療中，顯示出了令人滿意的結(jié)果，改善了患者的生存質(zhì)量［4］。它既可單藥治療腫瘤，又可聯(lián)合其他治療手段，為晚期腫瘤治療提供了更多的選擇。但任何藥物的使用都是一把雙刃劍，阿帕替尼治療后所引起的HFS，給患者帶來了不適、影響了患者生活質(zhì)量，有學者［5，6］推斷其機制可能與阿帕替尼阻斷VEGF、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）通路損害了真皮的血管及其修復過程，導致過量的藥物殘留在皮膚組織中發(fā)生毒性反應有關(guān)，也可能與手足部位腺體豐富，藥物通過汗腺分泌導致局部組織損傷有關(guān)。

HFS 屬于中醫(yī)學“痹證”的范疇，病機是藥毒之邪從口而入，由口入胃，損傷脾胃，脾胃虛弱，傷及正氣，氣為血之帥，氣虛難以推動血行，致使脈絡(luò)瘀阻而成痹證。但鑒于中醫(yī)學中并無HFS 的論述，此病病機較為復雜，各家觀點不盡相同。周春姣等［7］認為HFS 為血熱受風，入里化熱損傷營陰，營傷血瘀，血不榮絡(luò)，經(jīng)脈不通，血瘀則不可行氣，陽氣不能溫養(yǎng)四肢，故手足麻木疼痛。郭婷等［8］認為HFS 屬痹證，病因病機為癌毒之邪入侵致瘀血凝滯、濕熱郁結(jié)、絡(luò)脈瘀阻，治療當以祛濕活血通絡(luò)為法，選方復方黃柏液，具有清熱解毒、消腫祛腐、活血通絡(luò)的作用。綜上，各家學說各有側(cè)重點，然病機大致相同，為本虛標實、虛實夾雜。

HFS 中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標準，毛一鳴等［9］將HFS 分為氣虛血瘀、陰虛內(nèi)熱、濕熱內(nèi)蘊、血虛生風、寒濕瘀滯等多種證型。我們根據(jù)所選對象的臨床表現(xiàn)以及舌脈等體征，認為HFS 應分為實證與虛證，實證包含血虛風燥、熱毒蘊膚，虛證包含氣血虧虛、氣陰兩傷。本研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼所致HFS 患者，以氣陰兩傷、熱毒蘊膚為主，同時，也能觀察到氣血虧虛、血虛風燥的患者。由于患者本身存在腫瘤這一惡疾，病機本就復雜，再加上口服藥毒之邪，損傷脾胃，后天生化乏源，水谷精微不得濡養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸，腫瘤患者正氣匱乏，水谷精微又不得充足的補給，正氣不能與邪氣抗爭，氣血津液不得通，“氣行則血行，氣滯則血瘀”。楊愛等［10］分析HFS 為氣血虧虛，營衛(wèi)失和，血行滯澀，四肢不得榮養(yǎng)，故以加味黃芪桂枝五物湯為治療方案，加當歸、海風藤，加強其補血活血通絡(luò)之效。治療根據(jù)“急則治其標，緩則治其本”的原則，恢復脾胃之氣顯得尤為重要，脾胃之氣恢復則正氣化生有源，兼以養(yǎng)血益氣、化痰祛瘀。對于血虛風燥的患者，可遵循“治風先治血，血行風自滅”的準則，也可先安未受邪之地，及時預防其他并發(fā)癥的出現(xiàn)。在治療HFS 的同時，也不要忽視對于腫瘤的治療。與此同時，在一項Meta 分析［11］中顯示，在抗腫瘤藥物所致HFS 的治療中，應用中醫(yī)外治法可有效減輕疼痛及改善患者生活質(zhì)量，且效果均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

本研究通過對HFS 患者證候?qū)W資料統(tǒng)計，并進一步分析中醫(yī)證候及分布規(guī)律，較為客觀地反映了HFS 的證候分布類型以及不同證候要素類型的分布特征。目前國內(nèi)對于HFS 的研究歷史較短，對其發(fā)病機制尚不明確，研究較少，因個人體質(zhì)差異對于觀察治療效果局限性大，故對于此病的系統(tǒng)總結(jié)性研究較少。在后期，仍需不斷完善相關(guān)理論，并在此基礎(chǔ)上，進一步開展相關(guān)臨床研究，擴大研究樣本，并通過多中心多地域協(xié)作研究驗證，以提高辨證準確性及規(guī)范性，以期獲得更加全面、規(guī)范的臨床數(shù)據(jù)，為日后此病的診療提供更加科學的方案。