馬匯擎，劉洋

目前我國(guó)基層醫(yī)院已基本具備對(duì)于新生兒疾病的診治能力，但因所處地區(qū)、醫(yī)院級(jí)別的不同，對(duì)危重疾病新生兒的救治能力差距仍較大，及時(shí)診斷和治療對(duì)降低危重疾病新生兒的死亡率以及改善預(yù)后至關(guān)重要。外周動(dòng)靜脈同步換血技術(shù)（exchange transfusion，ET）作為新生兒疾病的一項(xiàng)治療手段，主要用于治療新生兒高膽紅素血癥和新生兒溶血?。╤emolytic disease of newborn，HDN），且已在基層醫(yī)院廣泛開(kāi)展。該技術(shù)能夠快速置換患兒的血液，清除血液中的有害物質(zhì)，避免病情惡化，也可用于新生兒敗血癥、新生兒中毒、免疫性疾病以及高血氨等疾病的治療［1］。本文就ET在新生兒疾病治療的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期豐富我國(guó)基層新生兒醫(yī)務(wù)人員對(duì)于該技術(shù)應(yīng)用范疇的認(rèn)識(shí)，為新生兒相關(guān)疾病的治療提供可能的補(bǔ)充選擇。

1 ET技術(shù)概述

1925年，Hart博士首次報(bào)道了應(yīng)用ET治療1例患有嚴(yán)重黃疸新生兒，他利用矢狀竇清除血液，同時(shí)通過(guò)切開(kāi)外周靜脈輸注新鮮血液達(dá)到治療目的。1946 年，Diamond 博士［2］開(kāi)創(chuàng)了臍靜脈ET治療新生兒溶血病的方法。隨著醫(yī)療技術(shù)和研究的發(fā)展，ET 由最初的單一臍靜脈逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟氺o脈與臍動(dòng)脈、臍靜脈與外周靜脈、外周靜脈與外周動(dòng)靜脈同步換血。目前國(guó)內(nèi)外普遍采用外周動(dòng)靜脈同步換血療法，與傳統(tǒng)臍靜脈推注法相比，該技術(shù)全程均在密閉的系統(tǒng)中完成，輸血與換血的速率通過(guò)機(jī)器調(diào)節(jié)控制，可以保持勻速、一致，在保證患兒血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的同時(shí)，減少插管性心律失常、腸穿孔及壞死性小腸結(jié)腸炎等并發(fā)癥［3］。血液的選擇，ABO溶血首選AB型血漿和O型紅細(xì)胞混合血；Rh溶血的新生兒選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒［4］；其他疾病選擇患兒同型血。有學(xué)者提出，根據(jù)ET 目的，如治療高膽紅素血癥，通常ET 量為新生兒血容量的2 倍（150~160 mL/kg）；如糾正貧血，可采取單倍血容量ET（80~100 mL/kg）［3］。而ET 作為一種有創(chuàng)治療手段會(huì)改變患兒的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如感染、血小板減少、低鈣血癥、低血壓、靜脈血栓形成、低鉀血癥和低血糖等［5］。因此在臨床實(shí)踐中需嚴(yán)格掌握其指征，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選擇，同時(shí)全程需密切監(jiān)測(cè)患兒生命體征。

2 ET的治療范疇

2.1 免疫性疾病

2.1.1 HDN HDN是由于母、子血型不合引起的同族免疫性溶血，其發(fā)病機(jī)制基于ABO 和Rh 抗原系統(tǒng)的母胎血不相容的母親抗體穿過(guò)胎盤(pán)屏障攻擊胎兒紅細(xì)胞，引起溶血和相關(guān)的并發(fā)癥，如黃疸、貧血、充血性心力衰竭、肝脾腫大，嚴(yán)重者可引起膽紅素腦病甚至死亡［6］。ET 的主要目的是去除抗體和致敏紅細(xì)胞、減輕溶血反應(yīng)、糾正貧血、降低血清膽紅素濃度以防止進(jìn)展為膽紅素腦病及核黃疸等，減輕對(duì)患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害［7］。張瑜等［8］回顧性分析了350 例HDN 患兒，其中ABO-HDN 有329 例，僅有3 例進(jìn)行ET，Rh-HDN 有19例，有8例進(jìn)行ET，通過(guò)ET治療，患兒皮膚黃染均明顯好轉(zhuǎn)，血清總膽紅素濃度明顯下降，血紅蛋白濃度顯著提升，對(duì)于嚴(yán)重的Rh-HDN，ET 是一種重要且有效的方法，并能夠防止發(fā)生膽紅素腦病，迅速糾正貧血。

2.1.2 妊娠期同種免疫性肝病 妊娠期同種免疫性肝病是一種以胎兒肝臟為靶點(diǎn)的母嬰同種免疫性疾病，伴有肝內(nèi)外鐵的異常沉積，是新生兒急性肝功能衰竭的常見(jiàn)原因［9］。該病以前被認(rèn)為是由于鐵的先天性代謝異常引起，但近年研究表明，由于母體能產(chǎn)生針對(duì)胎兒肝臟表面細(xì)胞的IgG抗體，并通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)移給胎兒，與其肝細(xì)胞上的抗原相結(jié)合形成膜攻擊復(fù)合物，造成肝細(xì)胞的損傷和死亡，該病常表現(xiàn)為肝功能衰竭、出血、黃疸、低血糖、水腫、腹水以及少尿等［10］。有學(xué)者報(bào)道，目前ET 和靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合治療妊娠期同種免疫性肝病的效果較為理想，通過(guò)雙倍量ET 去除現(xiàn)有的反應(yīng)性抗體，延緩肝臟損傷的進(jìn)展，挽救難治性肝移植病例，明顯降低了過(guò)去高達(dá)80%~90%的病死率［11］。Fischer等［12］分析了12 例接受早期ET 治療妊娠期同種免疫性肝病患兒，其中10 例患兒經(jīng)過(guò)ET 治療后直接膽紅素由100.89 μmol/L 降至5.13μmol/L，血清鐵蛋白由2 147μg/L降至120μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度由94%降至17%，肝功能指標(biāo)也明顯下降，10 例患兒在出院時(shí)上述指標(biāo)均恢復(fù)至正常；同時(shí)該研究中僅有3例患兒經(jīng)ET 治療后出現(xiàn)了血小板減少癥，未經(jīng)治療很快恢復(fù)正常，其余均未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。但因該病診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)前若存在羊水過(guò)少或?qū)m內(nèi)發(fā)育遲緩，出生后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)肝功能衰竭，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，如凝血功能障礙、轉(zhuǎn)氨酶水平異常、甲胎蛋白和鐵蛋白升高，且通過(guò)MRI 及組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝外鐵沉積的新生兒應(yīng)考慮妊娠期同種免疫性肝病，并早期快速進(jìn)行ET，改善預(yù)后［11］。

2.2 血液系統(tǒng)疾病

2.2.1 新生兒早期極重度貧血 新生兒貧血是新生兒時(shí)期的常見(jiàn)疾病，其中新生兒早期極重度貧血是指生后1周血紅蛋白＜60 g/L，可由多種圍產(chǎn)因素引起，如HDN、葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏、胎盤(pán)異常、雙胎輸血綜合征和醫(yī)源性失血等，病情嚴(yán)重會(huì)出現(xiàn)新生兒窒息、心力衰竭，低血容量性休克甚至死亡，因此需及早診斷并進(jìn)行治療［13］。對(duì)于非血容量減少性貧血，因要達(dá)到目標(biāo)血紅蛋白而需輸入紅細(xì)胞量過(guò)多，會(huì)引起患兒血容量增多而導(dǎo)致心力衰竭、肺水腫、內(nèi)環(huán)境紊亂、感染等不良反應(yīng)，采用濃縮紅細(xì)胞ET 治療，能夠快速糾正貧血的同時(shí)減少不良事件的發(fā)生，同時(shí)認(rèn)為7 d 內(nèi)懸浮紅細(xì)胞效果最佳，懷疑ABO 溶血者選用O 型懸浮紅細(xì)胞，其余選用與患兒同型的懸浮紅細(xì)胞，ET量60~100 mL/kg［14］。祝華平等［15］報(bào)道12例早期極重度貧血通過(guò)ET治療，患兒貧血均迅速糾正，換血前后紅細(xì)胞、血紅蛋白和血細(xì)胞比容分別從（0.91±0.45）×1012/L、（39.2±18.1）g/L 和15.1%±7.2%升至（4.89±0.72）×1012/L、（148.3±29.2）g/L 和47.3%±8.1%，凝血功能亦顯著改善，并且提出通過(guò)ET 治療能有效改善早期極重度貧血新生兒的氧供給，有助于減輕心肺負(fù)荷，維持血氧濃度，緩解呼吸困難，同時(shí)避免浪費(fèi)血資源，減少不良反應(yīng)，是一種安全可行的治療方法。

2.2.2 暫時(shí)性骨髓增生性疾病 患有唐氏綜合征的新生兒有10%會(huì)發(fā)生暫時(shí)性骨髓增生性疾病，該病表現(xiàn)為外周血中原始細(xì)胞數(shù)量增多［16］。大部分患兒會(huì)在生后3~6 個(gè)月內(nèi)自限，但由于原始細(xì)胞增多和持續(xù)免疫功能障礙導(dǎo)致的細(xì)胞因子產(chǎn)生以及高黏血癥引起各種病理狀況，會(huì)出現(xiàn)肝脾腫大、皮疹、心包及胸腔積液、肺動(dòng)脈高壓等危及患兒生命的臨床體征［17］。有研究表明，通過(guò)ET 聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療可以快速減少暫時(shí)性骨髓增生性疾病患兒體內(nèi)異常增殖的原始細(xì)胞，有效防止呼吸及循環(huán)衰竭；伴有心肺衰竭的患兒，ET可通過(guò)減少其體內(nèi)高黏性的原始細(xì)胞，改善肺動(dòng)脈高壓；ET也可通過(guò)減少細(xì)胞因子，降低肝功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且未發(fā)生任何不良反應(yīng)；同時(shí)降低白血病細(xì)胞的數(shù)量，能減少后續(xù)白血病化療期間發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，提高預(yù)后水平［18］。

2.3 代謝性疾病

2.3.1 新生兒高膽紅素血癥 新生兒高膽紅素血癥是新生兒時(shí)期的常見(jiàn)疾病，常表現(xiàn)為黃疸。新生兒出生后的膽紅素水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，因此在診斷高膽紅素血癥時(shí)需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素，當(dāng)膽紅素水平超過(guò)第95 百分位時(shí)定義為高膽紅素血癥［4］。新生兒高膽紅素血癥多以未結(jié)合膽紅素升高為其表現(xiàn)形式，若不及時(shí)治療，過(guò)多的膽紅素會(huì)透過(guò)血腦屏障沉積于腦組織中，抑制腦組織對(duì)氧的利用，造成腦損傷，輕者表現(xiàn)為急性膽紅素腦病，重者表現(xiàn)為核黃疸甚至死亡［19］。幸存者通常會(huì)伴有長(zhǎng)期的神經(jīng)功能缺損，從輕度運(yùn)動(dòng)障礙和（或）聽(tīng)覺(jué)功能障礙到重度不隨意運(yùn)動(dòng)型腦癱、聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)病變及凝視性麻痹［20］。ET 是治療新生兒嚴(yán)重高膽紅素血癥、預(yù)防膽紅素腦病發(fā)生的一種迅速可靠的方法［3］。我國(guó)的專家共識(shí)根據(jù)新生兒的胎齡、出生體質(zhì)量、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療效果等要素，明確提出了我國(guó)新生兒ET治療高膽紅素血癥的參考標(biāo)準(zhǔn)［4］。使用正常的血液置換患兒體內(nèi)的血液，降低血清膽紅素水平以降低膽紅素腦病發(fā)生的概率，減少神經(jīng)后遺癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［1］。Wolf等［21］回顧性分析了1 252例高膽紅素血癥新生兒，經(jīng)過(guò)ET治療后血清膽紅素濃度由平均307.8μmol/L降至239.4μmol/L，且在ET后7 d內(nèi)血清膽紅素濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。Duan 等［22］也認(rèn)為ET 對(duì)于治療新生兒高膽紅素血癥效果顯著，同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)ET 后的主要不良事件為貧血、血小板減少癥及電解質(zhì)紊亂等，然而研究者認(rèn)為這些不良事件的發(fā)生在該研究中是暫時(shí)的和無(wú)臨床癥狀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，在無(wú)特殊治療后可以恢復(fù)正常。

2.3.2 有機(jī)酸血/尿癥 有機(jī)酸血/尿癥是由于某些酶缺乏而導(dǎo)致的代謝障礙疾病，有機(jī)酸在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致其在血中濃度增高，并從尿中大量排出，出現(xiàn)有機(jī)酸血/尿癥。該病患兒在急性發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)代謝性酸中毒、低血糖、高氨血癥、急性腦病甚至猝死［23］。近年來(lái)隨著該病診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，在新生兒期便可快速確診。但當(dāng)該病在新生兒時(shí)期急性發(fā)作時(shí)，有文獻(xiàn)顯示可以通過(guò)在4~6 h 內(nèi)多次ET 總量達(dá)1.5~3 L后能顯著、快速降低血液中有機(jī)酸及氨濃度，使患兒癥狀得到迅速緩解，從而改善預(yù)后；5例楓糖尿病患兒通過(guò)多次及緩慢ET 治療，亮氨酸濃度從（0.40±0.08）g/L 降至（0.14±0.03）g/L；丙酸血癥患兒在ET治療后血液丙酸和氨濃度的平均值分別從4 mmol/L 和340μmol/L 降至0.26 mmol/L 和76μmol/L［24］。在甲基丙二酸血癥的急性代謝危象管理中也將ET列為治療方法之一［25］。

2.3.3 高氨血癥 氨作為氨基酸的分解代謝產(chǎn)物，在肝臟中通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為尿素排出體外［26］。然而高濃度的氨對(duì)人體是有毒有害的，多種先天和后天疾病均可引起高氨血癥，但其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，極易導(dǎo)致腦損害及肝損害，致殘、致死率較高［27］。目前當(dāng)血氨濃度>500μmol/L 時(shí)的主要治療手段為腎臟替代治療，如血液透析、連續(xù)性血液濾過(guò)等［28］。但由于腎臟替代治療對(duì)醫(yī)護(hù)人員的技術(shù)要求較嚴(yán)格、醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)備需要較高以及操作準(zhǔn)備時(shí)間較長(zhǎng)，同時(shí)因?yàn)樾律鷥貉魉俣染徛?、血管直徑較小，均增加了循環(huán)通路凝血的風(fēng)險(xiǎn)［29］。有文獻(xiàn)報(bào)道，1例瓜氨酸血癥患兒生后75 h血氨濃度達(dá)598μmol/L，因濃度過(guò)高，病情較危急，經(jīng)過(guò)6 次雙倍量ET治療，血氨濃度降至正常范圍，減少了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，降低了不良事件的發(fā)生率，為后續(xù)救治患兒提供了時(shí)間［30］。Cui 等［31］報(bào)道1 例血氨濃度＞587.2μmol/L 的甲基丙二酸血癥的新生兒，通過(guò)雙倍量ET 治療后26 min 其血氨濃度降至312.4μmol/L，經(jīng)過(guò)及時(shí)診斷及治療，該患兒出院后7 d 復(fù)查血氨濃度僅為54.0μmol/L，同時(shí)研究者提出雖然連續(xù)血液透析濾過(guò)是目前作為降低血氨的首選方法，但如果無(wú)法快速轉(zhuǎn)移到有專業(yè)臨床醫(yī)生和透析設(shè)施的中心，基層醫(yī)院的臨床醫(yī)生也可以將ET 與藥物治療結(jié)合使用，作為高血氨患兒的初始及挽救生命的可能選擇方法。目前高氨血癥報(bào)道例數(shù)較少，證據(jù)級(jí)別較低，但若血氨持續(xù)＞400μmol/L 時(shí)患兒腦死亡發(fā)生率很高［27］。因此，當(dāng)不具備腎臟替代治療能力時(shí)，ET可能成為治療高氨血癥的一種選擇。

2.4 感染性疾病 新生兒敗血癥是新生兒時(shí)期常見(jiàn)的全身性感染性疾病，因其進(jìn)展迅速，病情較重，盡管有抗生素及輔助支持治療，仍具有較高的病死率［32］。在20 世紀(jì)70 年代就有文獻(xiàn)報(bào)道使用ET 治療新生兒敗血癥并發(fā)硬腫癥，治療效果顯著［33］。近些年來(lái)有學(xué)者提出ET治療新生兒敗血癥的基本原理是應(yīng)用新鮮的血液替代患兒血液，從而去除細(xì)菌、細(xì)菌毒素和循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子，改善組織灌注和氧合，同時(shí)能調(diào)節(jié)凝血機(jī)制，并且新鮮的血液可增加患兒循環(huán)中的補(bǔ)體及免疫球蛋白水平，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞功能［34］。許多臨床醫(yī)生也將ET作為嚴(yán)重?cái)⊙Y新生兒的搶救措施。在感染性休克患兒的治療中，通過(guò)多次ET 降低了血液中的促炎和抗炎細(xì)胞因子，血壓升高并穩(wěn)定，休克癥狀得到改善［35］。新生兒因凝血系統(tǒng)不成熟，感染后易發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），因此在治療新生兒敗血癥并發(fā)DIC 時(shí)，ET 能補(bǔ)充各種凝血因子，增加血小板計(jì)數(shù)，替代患兒消耗的凝血因子，改善其臨床狀況［1］。目前對(duì)于ET治療敗血癥存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)薈萃分析顯示，ET用于治療新生兒敗血癥的相關(guān)證據(jù)質(zhì)量低、功效不足以及偏倚和異質(zhì)性的中高風(fēng)險(xiǎn)等因素，不推薦直接使用ET 治療新生敗血癥［36］。但也有學(xué)者認(rèn)為如今抗生素的耐藥性大幅增加，ET對(duì)于嚴(yán)重?cái)⊙Y的新生兒可能是一種有用的輔助治療方法，其可以降低病死率，減少難治性休克以及血小板減少癥的發(fā)生率，是治療新生兒嚴(yán)重?cái)⊙Y安全方法之一，及早進(jìn)行ET治療能夠提高患兒的生存率［37］。Iijima［38］研究提出，當(dāng)出現(xiàn)感染性休克、新生兒硬腫癥和DIC等嚴(yán)重并發(fā)癥且其他治療手段無(wú)效時(shí)，可考慮ET作為最后的搶救手段。

2.5 中毒性疾病 新生兒中毒主要見(jiàn)于妊娠期及新生兒時(shí)期用藥不當(dāng)或接觸毒物，由于新生兒群體的特殊性，中毒性疾病的發(fā)生率較低。如果某些中毒事件發(fā)生且無(wú)特效解毒藥物或?qū)ΠY治療無(wú)效、血液中毒物濃度過(guò)高、病情危及生命時(shí)，可考慮通過(guò)ET來(lái)快速清除含有高濃度毒物的血液，注入新鮮且富含免疫細(xì)胞的血液，以此來(lái)改善癥狀，達(dá)到治療目的。

徐英美等［39］報(bào)道了16例因集體誤服新潔爾滅加亞硝酸鈉后出現(xiàn)紫紺等急性中毒表現(xiàn)，應(yīng)用美蘭及對(duì)癥治療后病情無(wú)改善，除1 例呼吸衰竭死亡，余15 例均接受ET 并全部治愈。對(duì)于急性中毒新生兒，當(dāng)應(yīng)用解毒藥物及綜合治療無(wú)效時(shí)，特別當(dāng)中毒原因不明、且癥狀嚴(yán)重時(shí)，可及早給予ET，以迅速換出血液內(nèi)毒物，是一種安全有效的方法。霍朝華等［40］報(bào)道了1例氨茶堿中毒患兒經(jīng)過(guò)ET及對(duì)癥治療，患兒血液氨茶堿濃度由35 mg/L 降至15 mg/L，病情好轉(zhuǎn)，認(rèn)為ET對(duì)于救治新生兒氨茶堿中毒效果顯著，且簡(jiǎn)單易行，為新生兒中毒的搶救開(kāi)辟了一個(gè)新的途徑。Hamilton等［41］報(bào)道了1例鉛中毒新生兒經(jīng)過(guò)雙倍量ET 治療后血鉛濃度由1 136μg/L 快速降至128μg/L。該研究認(rèn)為ET 治療能迅速且有效降低血鉛濃度，可作為搶救新生兒鉛中毒的治療方法之一，同時(shí)可防止神經(jīng)及肝臟的進(jìn)一步損傷，改善預(yù)后。Badr 等［42］報(bào)道了1例早產(chǎn)兒因接受大劑量復(fù)合脂質(zhì)乳劑后出現(xiàn)急性呼吸窘迫并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，在進(jìn)行ET 治療后血清三酰甘油水平由51.4 g/L 降至＜10 g/L，提出若有類似情況發(fā)生，在出現(xiàn)上述臨床體征或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)異常時(shí)可及早考慮ET 治療，以避免進(jìn)展為多器官功能衰竭。

3 小結(jié)

ET 已經(jīng)在臨床開(kāi)展多年并廣泛應(yīng)用，其適應(yīng)證主要為新生兒高膽紅素血癥、新生兒同族免疫性溶血病，同時(shí)還能夠通過(guò)快速清除血液中有害成分，在免疫性、血液系統(tǒng)、代謝性、感染性以及中毒性疾病等各種疾病的治療中發(fā)揮療效。雖然新生兒血液凈化技術(shù)近年來(lái)應(yīng)用逐漸增多，但其對(duì)醫(yī)護(hù)人員技術(shù)能力、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療設(shè)備及耗材等方面均提出了更高的要求，且操作前準(zhǔn)備周期較ET長(zhǎng)，基于我國(guó)醫(yī)療資源分配不均勻，各地醫(yī)療水平發(fā)展不平衡的問(wèn)題，加之基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的新生兒救治能力存在較大差異。因此ET可能成為一種對(duì)于危重新生兒補(bǔ)充的搶救方法，有望為基層兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)患兒及時(shí)救治和轉(zhuǎn)診上級(jí)醫(yī)院爭(zhēng)取時(shí)間。