雷雁,劉勇,2

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)徐州臨床學(xué)院,徐州 221000;2.徐州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,徐州 221000)

隨著以程序性死亡因子1( programmed death 1,PD-1)/程序性死亡因子配體1(programmed death ligand 1,PDL-1)為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在癌性疼痛患者中的廣泛使用,免疫治療已經(jīng)成為晚期惡性腫瘤的主要治療手段之一。同時(shí),晚期惡性腫瘤往往合并癌性疼痛的發(fā)生,而阿片類(lèi)藥物是治療中晚期癌性疼痛的重要基石。研究表明,接受阿片類(lèi)藥物治療的晚期癌癥患者給予免疫治療后,可能會(huì)影響其療效[1]。筆者綜述阿片類(lèi)藥物對(duì)癌性疼痛患者免疫治療療效的影響及相關(guān)研究進(jìn)展。

1 阿片類(lèi)藥物對(duì)癌性疼痛患者免疫功能的影響

癌性疼痛是惡性腫瘤最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,約3/4的晚期惡性腫瘤患者發(fā)生不同程度癌性疼痛[2],約1/3接受積極治療的癌癥患者和2/3晚期疾病患者需要使用鎮(zhèn)痛藥物治療[3],目前,阿片類(lèi)藥物已成為癌性疼痛患者治療的推薦用藥,對(duì)于治療癌性疼痛至關(guān)重要[4]。阿片類(lèi)藥物的傳統(tǒng)概念是免疫抑制,近期研究表明,阿片受體對(duì)免疫功能的作用是復(fù)雜的,通過(guò)各種不同的機(jī)制發(fā)揮作用。不同的阿片類(lèi)藥物或阿片類(lèi)給藥對(duì)免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出不同的影響:免疫抑制、免疫刺激或雙重作用。為了更好地了解阿片類(lèi)藥物使用時(shí)對(duì)免疫功能的潛在臨床影響,筆者主要從先天性免疫和適應(yīng)性免疫兩方面探討阿片類(lèi)藥物對(duì)癌性疼痛患者免疫功能的影響。

1.1對(duì)先天性免疫的影響 先天性免疫系統(tǒng)是抵抗感染的第一道防線(xiàn),主要由自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells,NK)、吞噬細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)等組成。NK細(xì)胞是特異的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞,是先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分。阿片類(lèi)藥物可通過(guò)Toll 樣受體 4(Toll-like receptor 4,TLR4)和阿片受體信號(hào)降低NK細(xì)胞的功能[5],但也有研究報(bào)道阿片類(lèi)藥物對(duì)NK細(xì)胞沒(méi)有影響[6]。在先天免疫系統(tǒng)中,巨噬細(xì)胞是抵御入侵病原體的第一道防線(xiàn),主要發(fā)揮吞噬作用和趨化作用。嗎啡可以抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用、殺瘤活性以及一氧化氮(nitric oxide,NO)的產(chǎn)生,從而降低宿主抵抗入侵病原體的能力。白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-4、IL-6、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)和γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)等參與巨噬細(xì)胞上 μ阿片受體( μ opioid receptor,MOR)的上調(diào),其中IFN-γ可刺激巨噬細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平上表達(dá)κ阿片受體(kappa opioid receptor,KOR)[7]。此外,阿片類(lèi)藥物抑制Fcγ受體介導(dǎo)的吞噬作用。阿片類(lèi)藥物通過(guò)直接和間接機(jī)制介導(dǎo)對(duì)巨噬細(xì)胞的作用。直接作用是與巨噬細(xì)胞表面各種阿片受體的結(jié)合,影響巨噬細(xì)胞的遷移和吞噬活性;間接影響包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中阿片受體和內(nèi)源性阿片肽的產(chǎn)生[8]。

由于巨噬細(xì)胞為淋巴細(xì)胞提供抗原,阿片類(lèi)藥物對(duì)巨噬細(xì)胞功能的影響可能會(huì)改變宿主免疫防御和巨噬細(xì)胞功能的變化也可能影響免疫反應(yīng)。不同類(lèi)型的阿片類(lèi)藥物、不同劑量和給藥方法對(duì)巨噬細(xì)胞及其亞型具有不同的調(diào)節(jié)作用。阿片類(lèi)藥物的單一和聯(lián)合作用可能損害宿主防御系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞的功能。

嗎啡以劑量依賴(lài)的方式誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡,表明嗎啡誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞功能受損可能是由嗎啡誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡間接引起的。研究表明,阿片類(lèi)藥物可以通過(guò)多種方式調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞以促進(jìn)人類(lèi)免疫缺陷病毒感染的發(fā)展。

DC是加拿大學(xué)者斯坦曼于1973年發(fā)現(xiàn)的最有效的抗原呈遞細(xì)胞,它作為免疫應(yīng)答的重要誘導(dǎo)物和調(diào)節(jié)物,在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有研究報(bào)道,DC上有MOR、KOR、δ阿片受體(delta opioid receptor,DOR)的表達(dá)。內(nèi)源性阿片類(lèi)藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)MOR激活I(lǐng)L-10,抑制IL-12和IL-2[9];在人類(lèi)骨髓中,DOR在未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞中表達(dá)水平較低,相反,在成熟樹(shù)突狀細(xì)胞中則表達(dá)水平較高;強(qiáng)啡肽A可通過(guò)其KOR直接調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞功能,從而通過(guò)改變Th1-Th2平衡的調(diào)節(jié)來(lái)抑制T細(xì)胞增殖,但不影響抗原呈遞功能或成熟過(guò)程[10]。有研究表明,不同的阿片類(lèi)藥物可能對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞激活T細(xì)胞產(chǎn)生相反的影響。在DC上,阿片類(lèi)藥物表現(xiàn)出與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)介質(zhì)類(lèi)似的作用,因此,DC可能參與神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用。

1.2對(duì)適應(yīng)性免疫的影響 適應(yīng)性免疫是對(duì)病原體的更加分化的反應(yīng),主要包括體液免疫和細(xì)胞免疫。它涉及 T 和 B 淋巴細(xì)胞及其產(chǎn)物,其在對(duì)特定病原體的初始反應(yīng)后產(chǎn)生免疫記憶,之后對(duì)遇到同種病原體的反應(yīng)增強(qiáng)。T淋巴細(xì)胞來(lái)源于骨髓中的淋巴祖細(xì)胞,是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分,在免疫記憶和調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮作用。其作用通常由中樞或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中的特異性阿片受體MOR、DOR及KOR介導(dǎo)。

嗎啡是一種經(jīng)典的 μ受體激動(dòng)劑,可以調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能。據(jù)報(bào)道,一些阿片類(lèi)藥物可以誘導(dǎo)IL-4發(fā)揮部分抗炎作用。芬太尼、美沙酮、洛哌丁胺和β-內(nèi)啡肽誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞生成IL-4,相反,嗎啡和丁丙諾啡可導(dǎo)致IL-4水平顯著降低。這種現(xiàn)象可能是由于T細(xì)胞 μ受體的不同激動(dòng)劑誘導(dǎo)不同的信號(hào)通路或激活某些信號(hào)通路的程度不同,有助于更有效地管理阿片類(lèi)藥物的潛在副作用。

KOR介導(dǎo)一系列免疫抑制效應(yīng),包括抗體產(chǎn)生減少、細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)受到抑制,以及趨化因子受體表達(dá)和受體功能活性受到抑制。許多免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制尚未被研究[13]。

B淋巴細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生抗體和記憶細(xì)胞參與體液免疫。它們還表達(dá)MOR、DOR及KOR。一些研究表明,適當(dāng)濃度的阿片類(lèi)藥物(如嗎啡)可能導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞IL-2、IL-6分泌增加,IL-2可刺激B淋巴細(xì)胞分化,增強(qiáng)產(chǎn)生抗體的功能,從而提高體液免疫。比較 μ和DOR激動(dòng)劑誘導(dǎo)外周血和脾臟產(chǎn)生IgM和IgG抗體的情況。 μ阿片受體激動(dòng)劑促進(jìn)IgM和IgG免疫反應(yīng)的增加,而DOR受體激動(dòng)劑則表現(xiàn)出相反的效果[17]。

據(jù)報(bào)道,阿片類(lèi)藥物確實(shí)對(duì)B淋巴細(xì)胞有影響。然而,抗體反應(yīng)的形成總是需要巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用。因此,產(chǎn)生抗體的能力下降并不一定意味著藥物對(duì)B細(xì)胞的作用,問(wèn)題是嗎啡是否對(duì)參與抗體形成的細(xì)胞有直接作用,或者這些作用是否也被介導(dǎo)。

總之,免疫系統(tǒng)與內(nèi)源性和外源性阿片類(lèi)藥物之間存在相互作用。 除了現(xiàn)有的流行病學(xué)研究,未來(lái)還需要進(jìn)行對(duì)照臨床研究來(lái)闡明阿片類(lèi)藥物-免疫系統(tǒng)相互作用在患者中的作用并確定其臨床相關(guān)性。

2 阿片類(lèi)藥物對(duì)癌性疼痛患者免疫治療療效的影響

免疫療法已經(jīng)成為一種比傳統(tǒng)療法(手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療)更有前景的治療方法。 免疫療法已被證明可以提高患者的生存率,并且在控制肺癌方面比傳統(tǒng)療法具有更好的效果[18]。調(diào)節(jié)針對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)的腫瘤免疫療法已在多種癌癥類(lèi)型中顯示出明顯的療效,被認(rèn)為是一種新型且有前途的腫瘤療法,特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)[19]。然而,阿片類(lèi)藥物是否能夠改善接受免疫治療的癌性疼痛患者的免疫療效仍有待考察。

2.1通過(guò)癌癥本身影響免疫療效 阿片類(lèi)藥物雖然可以緩解患者的疼痛,但也可以直接促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道,有92% 的肺癌患者因惡性腫瘤本身或其相關(guān)治療而感到疼痛[20]。它們通過(guò)激活MOR起作用,這導(dǎo)致傳入傷害感受神經(jīng)元去極化的減少,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[21]。然而,有臨床前研究報(bào)告說(shuō),阿片類(lèi)藥物和MOR之間的相互作用可以通過(guò)不同的機(jī)制影響多種癌癥的發(fā)展。嗎啡誘導(dǎo)的表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)磷酸化通過(guò)MOR在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)細(xì)胞系中發(fā)揮作用,促進(jìn)腫瘤增殖和侵襲[22]。嗎啡還可以激活微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,MAPK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)信號(hào)通路,其刺激乳腺腫瘤的血管生成[23]。此外,在結(jié)腸癌中,嗎啡可以誘導(dǎo)尿激酶纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator,uPA)的分泌,該激活劑在細(xì)胞外基質(zhì)的降解中起著至關(guān)重要的作用,促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。納洛酮等阿片類(lèi)拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)嗎啡誘導(dǎo)的uPA上調(diào)[24]。

除了促進(jìn)腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移,使用阿片類(lèi)藥還會(huì)降低患者對(duì)ICIs的反應(yīng),同時(shí)增加疾病進(jìn)展和死亡率風(fēng)險(xiǎn)。此外,使用非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)與ICIs患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存率(overall survival,OS)無(wú)顯著相關(guān)性[25]。有研究報(bào)道,接受PD-1治療的非小細(xì)胞肺癌患者,服用阿片類(lèi)藥物后,免疫治療療效較未服用的患者更差[26]。但在臨床研究中,無(wú)法排除使用阿片類(lèi)藥物的人群選擇性偏倚,兩者之間的基線(xiàn)特征不成比例,因?yàn)槭褂冒⑵?lèi)藥物的患者比非阿片類(lèi)患者年齡更大,功能狀態(tài)評(píng)分(performance status,PS)更差。總之需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證。

此外,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,長(zhǎng)期暴露于嗎啡的PD-1基因敲除的小鼠,使用了阿片類(lèi)藥物后,第2 天即可誘導(dǎo)其鎮(zhèn)痛耐受性。同時(shí),向非人靈長(zhǎng)動(dòng)物鞘內(nèi)施用PD-1抑制劑可迅速抑制嗎啡誘導(dǎo)的痛覺(jué)抑制。在臨床上,據(jù)報(bào)道,服用阿片類(lèi)藥物的頭頸部癌性疼痛患者,使用ICIs后,癌性疼痛加劇[27]。且再次使用阿片類(lèi)藥物時(shí),劑量加重,推測(cè)癌性疼痛加劇與抗PD-1藥物有關(guān),需要在更多的臨床病例中對(duì)于免疫治療對(duì)阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛效果的影響進(jìn)行進(jìn)一步分析。因此,在臨床實(shí)踐中,應(yīng)該考慮阿片類(lèi)藥物與ICIs之間的相互關(guān)系。

2.3通過(guò)腸道菌群影響免疫療效 有相關(guān)文獻(xiàn)證明了腸道生態(tài)失調(diào)與 ICIs 療效之間的相關(guān)性,微生物群中的定量和定性失衡都可能降低患者對(duì)ICIs的反應(yīng)。長(zhǎng)期使用阿片類(lèi)藥物與胃腸道副作用有關(guān),包括便秘、腹脹、惡心和嘔吐。阿片類(lèi)藥物可以抑制來(lái)自腸上皮的保護(hù)性黏液和碳酸氫鹽分泌并削弱協(xié)調(diào)的腸活性,從而延遲運(yùn)輸時(shí)間,可能增加人體內(nèi)細(xì)菌易位的風(fēng)險(xiǎn),在體內(nèi)和體外都有研究證明可以通過(guò)破壞腸上皮細(xì)胞中緊密連接蛋白(ZO-1)的分布來(lái)破壞腸道上皮完整性[30]。結(jié)果顯示,嗎啡治療后,大腸埃希菌易位到小鼠腸系膜淋巴結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)增加,誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)受損[24]。此外,慢性嗎啡治療可以顯著改變腸道微生物群的組成,并誘導(dǎo)致病性革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的顯著增殖和膽汁解偶聯(lián)細(xì)菌菌株的減少,除此之外,通過(guò)將安慰藥處理的微生物群移植到嗎啡處理的動(dòng)物體內(nèi),可以改善嗎啡誘導(dǎo)的微生物失調(diào)和腸道屏障破壞。

3 結(jié)束語(yǔ)

研究表明,在接受這些免疫治療的中晚期癌性疼痛患者中,阿片類(lèi)藥物的使用可能與較短的總生存時(shí)間相關(guān),以及阿片類(lèi)藥物的使用可能是接受免疫治療的癌性疼痛患者的生存預(yù)測(cè)。因此,應(yīng)盡可能規(guī)范化使用阿片類(lèi)藥物或者聯(lián)合使用輔助鎮(zhèn)痛藥物以減低阿片類(lèi)藥物的使用劑量,從而減少對(duì)癌性疼痛患者接受免疫治療的不利影響。此外,在應(yīng)用阿片類(lèi)藥物時(shí),有必要應(yīng)用一些生物制劑來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群,提高免疫治療的療效。目前,對(duì)于正在進(jìn)行免疫治療的癌性疼痛患者服用阿片類(lèi)藥物,癌性疼痛癥狀緩解后,免疫功能是否會(huì)有所改變,以及阿片類(lèi)藥物與癌性疼痛患者免疫治療療效之間的關(guān)系,仍需要開(kāi)展前瞻性研究進(jìn)一步明確。