張堃,胡朝英,張?zhí)m

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部Ⅰ期臨床研究中心,國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100053)

早期藥物臨床試驗(yàn)(Ⅰ、Ⅱa)主要目的是將藥物非臨床研究,包括毒理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics,PK)及藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics,PD)試驗(yàn)結(jié)果,轉(zhuǎn)化到人體開展耐受性試驗(yàn)、PK與PD試驗(yàn),并對(duì)非臨床研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行概念驗(yàn)證,初步評(píng)估藥物在人體的安全性與(或)有效性[1]。研究者所在的Ⅰ期臨床研究中心主要承擔(dān)Ⅰ期臨床試驗(yàn)、生物等效性(bioequivalence,BE)試驗(yàn)和部分Ⅱa期臨床試驗(yàn),其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)、BE試驗(yàn)主要在健康志愿者中進(jìn)行,Ⅱa期臨床試驗(yàn)在相應(yīng)患者中進(jìn)行。如何高效率、高質(zhì)量篩選符合要求的志愿者是決定臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的關(guān)鍵環(huán)節(jié),其中心電圖(electrocardiogram,ECG)是目前普遍應(yīng)用的志愿者篩選檢查方法,ECG的正確收集與判讀是保證篩選成功的必要條件之一。筆者對(duì)某三級(jí)甲等醫(yī)院Ⅰ期臨床研究中心在2021年5月—2022年4月進(jìn)行志愿者篩選檢查的共計(jì)1 159份ECG進(jìn)行回顧性分析,以期幫助藥物臨床試驗(yàn)研究人員對(duì)志愿者篩選過程中ECG相關(guān)問題進(jìn)行梳理,為早期藥物臨床試驗(yàn)篩選提供參考。

1 資料與方法

1.1資料 某三級(jí)甲等醫(yī)院Ⅰ期臨床研究中心2021年5月—2022年4月參與9項(xiàng)Ⅰ期及BE臨床試驗(yàn)篩選的志愿者。檢查ECG共計(jì)1 159份,ECG機(jī)均使用Motara ELI-350 ECG機(jī)型,數(shù)據(jù)采集采用人工判定計(jì)算機(jī)輔助方式進(jìn)行,由Ⅰ期臨床研究中心經(jīng)過ECG規(guī)范化培訓(xùn)的專職醫(yī)生判讀[2]。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo) ①志愿者納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18～60 歲,身高、體質(zhì)量、身體質(zhì)量指數(shù)在正常范圍內(nèi),血壓、脈搏、呼吸、體溫等生命體征在正常范圍或無臨床意義,方能進(jìn)入ECG檢查環(huán)節(jié);② ECG入選主要指標(biāo):竇性心律,心率(heart rate,HR)50～100次·min-1,PR間期110～210 ms,QRS間期 0～120 ms,QTcF≤450 ms(男)/470 ms(女);③ 記錄試驗(yàn)項(xiàng)目、志愿者年齡、性別、HR、PR間期、QRS間期、QT間期、 RR間期、QTcB、QTcF以及其他診斷結(jié)果。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用shapiro-wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),多組間均數(shù)比較采用方差分析;非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))描述,兩組間比較采用Mann-witney非參數(shù)檢驗(yàn),多組間比較采用Kruskal-wallis非參數(shù)檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)均為雙側(cè)檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般人口學(xué)資料 共計(jì)1 159例志愿者參加了ECG篩選檢查,其中男795例,女364例,男女比為2.18：1,去除其中一項(xiàng)只面向女性志愿者進(jìn)行篩選的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的181例,剩余項(xiàng)目男女比為4.34：1。年齡18～57歲,平均(32.62±7.96)歲,中位數(shù)32歲,其中女性平均年齡(35.07±7.82)歲,男性平均年齡(31.50±7.78)歲。

2.2ECG指標(biāo)分析結(jié)果匯總

2.2.1基本指標(biāo) 見表1。

2.2.2ECG篩選結(jié)果 ECG直接篩選失敗總計(jì)61例,占比5.26%,其中PR間期顯著縮短(PR<110 ms)13例(21.31%),Ⅰ°房室傳導(dǎo)阻滯11例(18.03%),非特異性室內(nèi)傳導(dǎo)延遲(QRS>120 ms)9例(14.75%),竇性心動(dòng)過速3例(4.92%),右束支阻滯4例(6.56%),竇性心動(dòng)過緩12例(19.67%),V1-V3T波倒置、QT間期延長、房性心律、交界性心律、廣泛ST段壓低>1 mv、頻發(fā)室性期前收縮1例、房早二聯(lián)律、T波廣泛低平倒置、右位心各1例(各占1.64%)。

性別和年齡是影響ECG的重要因素,分析可見不同性別之間主要ECG指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,QRS間期和QTcB/QTcF在部分年齡組別之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具體結(jié)果見表2,3。

表2 不同性別健康志愿者ECG篩選指標(biāo)

表3 不同年齡組ECG篩選指標(biāo)

多數(shù)研究方案允許ECG有異常但經(jīng)研究醫(yī)生評(píng)估認(rèn)為無臨床意義的志愿者入組,常見ECG正常變異統(tǒng)計(jì)見表4。

表4 常見ECG正常變異數(shù)據(jù)

3 討論

本研究將ECG入排標(biāo)準(zhǔn)定為:竇性心律,HR 50～100次·min-1,PR間期110～210 ms,QRS間期60～120 ms,QTcF ≤450 ms(男)/470 ms(女),且由研究醫(yī)生判定無異?；虍惓o臨床意義。

從數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可見,異位心律僅有4例,占比0.35%,這與招募要求、前期知情問詢和生命體征測(cè)量等前置篩選環(huán)節(jié)相關(guān),更長時(shí)間的心電圖觀察或動(dòng)態(tài)心電圖篩查[3]對(duì)發(fā)現(xiàn)心律失常的志愿者更有幫助,對(duì)于有潛在心臟毒性的藥物臨床試驗(yàn)可以考慮更完善的心臟篩查手段。正常HR范圍多定義為60～100次·min-1,也有文獻(xiàn)支持正常HR為50～90次·min-1,從篩選情況來看,HR 50～59次·min-1總計(jì)211例,占比為18.21%,HR 91～100次·min-1總計(jì)32例,占比為2.76%,篩選范圍定義為50～100次,既可保證志愿者安全性,也可提高篩選效率。對(duì)于HR偏慢志愿者應(yīng)詢問有無頭暈、黑蒙、心悸等病史,平素有無規(guī)律運(yùn)動(dòng)或體力勞動(dòng)等,同時(shí)關(guān)注其在運(yùn)動(dòng)等刺激交感神經(jīng)興奮時(shí)是否能有相應(yīng)的HR提升,比單純的關(guān)注HR快慢本身更能體現(xiàn)心臟功能正常與否。PR間期正常范圍常定為120～200 ms,也有很多文獻(xiàn)報(bào)道長(短)PR間期在正常健康人群中普遍存在[4],通常將中度以上(PR>220 ms)房室傳導(dǎo)延遲視作有臨床意義的研究參數(shù)[5],而認(rèn)為輕度房室傳導(dǎo)延遲受到HR、年齡、身高、是否經(jīng)常鍛煉等多種常見因素影響,臨床意義不明確,而單純只有短PR間期(<120 ms),QRS間期正常、無預(yù)激波和既往心律失常病史者可能是正常變異。為兼顧篩選效率及保證志愿者安全,將PR間期可接受范圍定為110～210 ms,如受試藥物對(duì)心臟傳導(dǎo)可能有影響或方案有明確要求的情況除外。QT間期是心室除極和復(fù)極全過程所經(jīng)歷的時(shí)間,是藥物心臟毒性的關(guān)鍵監(jiān)測(cè)指標(biāo),篩選范圍較為嚴(yán)格。心率的變化會(huì)對(duì)QT間期產(chǎn)生不同的影響,選擇的校正計(jì)算公式不同,則會(huì)產(chǎn)生較大偏差的QTc值,在成年人中,Bazett 公式表現(xiàn)出一定的局限性,而在大多數(shù)情況下,用Fridericia校正法可能是合適的[2],所以目前多數(shù)臨床試驗(yàn)方案以QTcF為判定標(biāo)準(zhǔn)。有研究提示,對(duì)整體人群而言,Hodges公式表現(xiàn)最佳,對(duì)于QT間期與HR“依存度”高的情況而言,Framingham與QTc- Mod公式計(jì)算的QTc值功效最好[6]。在各種不同的狀態(tài)下,對(duì)不同人群如何科學(xué)選擇QTc計(jì)算公式,尚需進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究 。

本次總結(jié)的ECG中男性篩敗率高于女性,可能與男性在常見篩敗原因,比如房室傳導(dǎo)異常、顯著竇性過緩、室內(nèi)傳導(dǎo)延遲等發(fā)生率較高相關(guān)。年輕組別(<20歲)篩敗率最高,筆者認(rèn)為除去例數(shù)較少造成的偏差外,年輕組別志愿者健康情況未經(jīng)過時(shí)間驗(yàn)證,可能存在正常變異和異常指標(biāo)的比例高于中年組別的情況,而ECG正常不代表心血管狀態(tài)一定良好,對(duì)于中老年志愿者在進(jìn)行潛在心臟毒性藥物臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)結(jié)合既往史、體檢和更多有參考價(jià)值的檢查進(jìn)行篩選,例如運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)[7]和心臟超聲檢查等。在心電圖篩選檢查中,快速準(zhǔn)確地判斷正常變異與異常心電圖也是保障篩選效率和質(zhì)量的關(guān)鍵一環(huán),從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看,竇性心律不齊、早期復(fù)極、功能性T波改變和左胸導(dǎo)聯(lián)高電壓是最常見的正常變異表現(xiàn)。呼吸性竇性心律不齊常見且為良性,在呼吸周期中,吸氣反射性地抑制迷走神經(jīng)張力,從而增加竇性心率,而在呼氣時(shí),迷走神經(jīng)張力升高至之前的狀態(tài),心率降低。在采集心電圖時(shí)遇到心律不齊的情況可以適當(dāng)延長觀察時(shí)間,囑志愿者屏氣通常會(huì)消除心律不齊表現(xiàn)。呼吸性竇性心律不齊在年輕人中更常見,隨著年齡的增長而變得不明顯。大多數(shù)文獻(xiàn)將心電圖上存在早期復(fù)極定義為在2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)J點(diǎn)抬高≥0.1 mV,呈頓挫或切跡的波形[8],在一般人群中的檢出率相對(duì)較高(5%～13%),在青年男性,尤其是規(guī)律運(yùn)動(dòng)或體力勞動(dòng)人員中更為常見,絕大多數(shù)無臨床意義,但注意發(fā)現(xiàn)早期復(fù)極心電圖表現(xiàn)時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢問志愿者是否曾有暈厥、心悸等惡性心律失常表現(xiàn)[9],如考慮合并有早期復(fù)極綜合征可能時(shí)應(yīng)避免入組。心電圖T波改變也較常見,常見的功能性T波倒置包括持續(xù)性幼年型T波(多為V1-V3),過度換氣后T波改變以及β受體功能亢進(jìn)導(dǎo)致的T波低平倒置(多為Ⅱ、Ⅲ、aVF)等,女性多見[10],鑒別T波倒置的原因應(yīng)結(jié)合病史,年齡,具體心電圖表現(xiàn)(范圍、程度、有無其他異常)等進(jìn)行綜合判定。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看,左胸導(dǎo)聯(lián)高電壓基本發(fā)生在青年男性,其與左室肥大鑒別的要點(diǎn)主要關(guān)注年齡、病史(有無高血壓和常見心臟疾病臨床表現(xiàn)及超聲心動(dòng)檢查結(jié)果等),心電圖有無ST-T改變和電軸左偏也有助于鑒別是否有臨床意義。

ECG檢查是早期藥物臨床試驗(yàn)重要的安全性篩查工具,尤其對(duì)于有潛在心臟毒性的藥物臨床試驗(yàn)更應(yīng)該在篩選期嚴(yán)格把關(guān)。ECG檢查要求仰臥位至少靜息休息≥5 min采集,篩選中一定叮囑志愿者保持安靜,避免使用手機(jī)等可能影響ECG數(shù)據(jù)的行為。ECG采集建議應(yīng)由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生現(xiàn)場(chǎng)采集,既可以保證ECG采集的質(zhì)量和效率,也可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)ECG異常,避免志愿者進(jìn)行不必要的后續(xù)檢查。ECG采集前應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序規(guī)定的操作流程進(jìn)行校準(zhǔn),左右手顛倒是最常見的操作錯(cuò)誤,操作過程中要保持精力集中,同時(shí)要及時(shí)關(guān)注ECG異常結(jié)果,如發(fā)現(xiàn)I導(dǎo)聯(lián)P波向下,aVR導(dǎo)聯(lián)P波向上,應(yīng)及時(shí)核對(duì)導(dǎo)聯(lián)位置,如果導(dǎo)聯(lián)位置無誤,且胸導(dǎo)聯(lián)QRS波電壓呈現(xiàn)遞減趨勢(shì),應(yīng)考慮是否存在右位心,筆者親遇右位心1例,結(jié)合聽診、詢問既往史等不難判定,后續(xù)志愿者自行超聲心動(dòng)檢查也予以確認(rèn)。ECG采集應(yīng)確?；€平穩(wěn),判讀應(yīng)由固定的經(jīng)過規(guī)范化培訓(xùn)的醫(yī)生進(jìn)行,以保障ECG判讀的準(zhǔn)確性和一致性[2]。

ECG是早期藥物臨床研究安全性評(píng)估的重要手段,也是志愿者篩選的重要檢查方法,應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)藥物前期非臨床研究等數(shù)據(jù),科學(xué)制定統(tǒng)一的篩選標(biāo)準(zhǔn)。保障志愿者安全是臨床試驗(yàn)首要原則,研究者應(yīng)不斷提升ECG判讀水平,兼顧篩選效率的同時(shí)應(yīng)確保志愿者避免可能面臨的安全性風(fēng)險(xiǎn)。