曾倩倩

（大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044）

糖尿病是全球范圍內(nèi)引起慢性腎臟疾?。–KD）和終末期腎臟疾病的主要原因。盡管如此，只有一小部分糖尿病腎?。―KD）患者需要透析，因?yàn)樵谶_(dá)到該階段之前患者死于心血管疾病的可能性很高[1]。此外，盡管血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可抑制DKD 的進(jìn)展，但它們并不能一致降低此類人群心血管事件的發(fā)生率。鹽皮質(zhì)激素受體（MR）是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，近年來發(fā)現(xiàn)其比最初認(rèn)為的表達(dá)更為廣泛。過去二十年中積累的證據(jù)表明，MR 激活在各種細(xì)胞類型中具有特定的作用，可能導(dǎo)致不良的腎臟和心血管結(jié)果[2]。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）是DKD 的一種有前途的治療選擇，因?yàn)橐褕?bào)道MR 激活在炎性細(xì)胞、足細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、系膜細(xì)胞和血管細(xì)胞中的作用[3]。在臨床研究中，MRAs 能持續(xù)減少蛋白尿、控制CKD的進(jìn)展以及纖維化和炎癥途徑的激活。本文就非甾體類MRAs 治療DKD 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為DKD 的治療提供參考。

1 腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在DKD 中的應(yīng)用

血管緊張素原在腎素的介導(dǎo)下可形成血管緊張素Ⅰ（Ang Ⅰ），再于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用下形成血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ），誘導(dǎo)血管收縮。Ang Ⅱ與血管緊張素受體1（AT1R）綁定在腎上腺中，刺激醛固酮的釋放，促進(jìn)鈉的吸收與水的排出。在糖尿病條件下，高血糖可能會(huì)增加腎臟中血管緊張素原和Ang Ⅱ的產(chǎn)生。增多的Ang Ⅱ已被證明會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥和生長(zhǎng)因子，例如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），從而導(dǎo)致DKD 的發(fā)展[4]。盡管醛固酮是Ang Ⅱ的下游效應(yīng)物，但如果長(zhǎng)期服用腎素- 血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑就會(huì)發(fā)生的“醛固酮突破”現(xiàn)象，醛固酮突破的原因包括調(diào)節(jié)由RAS 誘導(dǎo)的高鉀血癥和由非ACE 誘導(dǎo)的Ang Ⅱ生成，引起醛固酮水平升高[5]。無論機(jī)制是什么，最終結(jié)果都是醛固酮過量，通過促炎和促纖維化信號(hào)通路誘導(dǎo)進(jìn)一步的腎損傷。

2 DKD 中MR 的調(diào)節(jié)

MR 在人體內(nèi)分布廣泛，不僅局限于腎臟，還存在于心臟、血管和大腦中。醛固酮分泌的主要作用是刺激血液中K+水平的增加和RAAS 的激活，以響應(yīng)血容量的減少或Na+攝入量的減少，通過形成醛固酮-MR 復(fù)合物來促進(jìn)Na+的重吸收和K+的排泄。這種復(fù)合物與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件結(jié)合，通過不同的調(diào)節(jié)途徑激活頂端上皮鈉通道（ENaC）和基底外側(cè)的Na+-K+ATP 酶[6]。有一項(xiàng)利用腎單位特異性MR 刪除小鼠的研究證明了這一點(diǎn)。在這些刪除了MR 的小鼠中，皮質(zhì)集合管中的ENaC 活性被消除，但在遠(yuǎn)端小管中的ENaC 并沒有被消除，這表明MR 決定了皮質(zhì)集合管中ENaC 的活性，但對(duì)遠(yuǎn)端小管的影響程度較小[7]。MR 存在于遠(yuǎn)端腎單位的小管上皮細(xì)胞中。最近幾年，有研究報(bào)道了MR 也在醛固酮敏感的遠(yuǎn)端腎單位外的腎細(xì)胞中表達(dá)，例如血管細(xì)胞、足細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞[3]。這些細(xì)胞并不總是與MR 共表達(dá)皮質(zhì)類固醇11β- 脫氫酶同工酶2（11β-HSD 2），但允許皮質(zhì)醇額外激活MR。皮質(zhì)醇與MR 的結(jié)合被認(rèn)為有助于MR 在11β-HSD2 不表達(dá)或未活躍細(xì)胞中的過度活化和有害作用[2]。這些細(xì)胞中MR 的過度激活可導(dǎo)致有害的纖維化或慢性炎癥，從而導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)DKD 的病理機(jī)制出現(xiàn)。醛固酮的作用與MR 的表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄活性相關(guān)，在2 型糖尿病和高血糖條件下，MR 的表達(dá)水平和MR 轉(zhuǎn)錄活性均增加。在糖尿病中，MR 級(jí)聯(lián)通常在上皮組織（如腎小管）和非上皮組織（如心臟、血管壁）中增強(qiáng)。在正常上皮組織中，醛固酮的MR 選擇性受11β-HSD 2 調(diào)節(jié)，選擇性地將醛固酮與MR 結(jié)合，并維持適當(dāng)?shù)乃碗娊赓|(zhì)平衡。然而，在糖尿病患者中，腎小管的11β-HSD 2 活性在腎病發(fā)病前就已降低[8]。

3 非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 的差異

3.1 對(duì)MR 的選擇性

螺內(nèi)酯是第一代MRAs，然而，它會(huì)引起高鉀血癥、腎功能不全和男性乳房發(fā)育癥等副作用。這些效應(yīng)是由于螺內(nèi)酯基于類固醇骨架而引起的強(qiáng)鉀滯留效應(yīng)和低MR 選擇性。第二代MRAs 依普利酮由于具有高M(jìn)R 選擇性，因此它幾乎不會(huì)導(dǎo)致這些內(nèi)分泌副作用。據(jù)報(bào)道，在二氫吡啶類鈣通道阻滯劑中，尼莫地平和非洛地平是強(qiáng)MRAs[9]。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在配體結(jié)合區(qū)與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)，抑制醛固酮誘導(dǎo)的輔因子募集，并抑制醛固酮-MR 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性。基于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑骨架的非甾體類MRAs 具有高M(jìn)R 選擇性和拮抗活性，開發(fā)了新的MRAs，如非奈利酮（Finerenone）、艾沙利酮（Esaxerenone）、阿帕利酮（Apararenone）和KBP-5074[10]。非甾體類MRAs 比甾體類MRAs 能更有效地抑制MR，這些非甾體類MRAs 對(duì)MR 的抑制作用也比其他類固醇受體更具選擇性。此外，相對(duì)于螺內(nèi)酯和非甾體類MRAs，甾體類MRAs 依普利酮顯示出較低的MR 抑制效力，這表明可能需要更高劑量的依普利酮才能達(dá)到足夠的臨床反應(yīng)。

3.2 非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 在器官中的分布

口服給藥時(shí)，非甾體類MRAs 非奈利酮分布在心臟、肺、肝和腎等器官中，其特征為在心臟和腎臟之間等效分布。這是非甾體類MRAs 的最典型特征，可以降低高鉀血癥的發(fā)生率。而甾體類MRAs 依普利酮在腎臟中的濃度至少比心臟高三倍，螺內(nèi)酯在腎臟中的濃度更高，在心臟中的濃度甚至低于檢測(cè)最低限值[11]。在臨床研究中，有人提出，非奈利酮在心臟相對(duì)于腎臟的平衡分布可能會(huì)降低電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 降壓作用的比較

非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 在不同的患者群體中顯示出不同的降壓作用。例如，在患有射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）和輕中度CKD 的患者中，平均使用37 mg/d 的螺內(nèi)酯治療顯示出更大的降壓效果。在患有頑固性高血壓和慢性腎病的患者中，螺內(nèi)酯治療12 周后收縮壓變化為-14.3 mmHg[12]。而非奈利酮在HFrEF 和輕度CKD、DKD 患者中的降壓作用并不顯著[13]。螺內(nèi)酯的抗高血壓效果可能是因?yàn)槠浯x物具有持續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。在AMBER 試驗(yàn)中，停用螺內(nèi)酯的患者在停藥后2 周繼續(xù)顯示出與基線相比持續(xù)的收縮壓降低（平均變化為-7.1 mmHg）。在一項(xiàng)涉及原發(fā)性高血壓患者的試驗(yàn)中，使用2.5 mg/d和5 mg/d 的艾沙利酮治療在12 周時(shí)分別引起的收縮壓變化為-13.7 mmHg 和-16.9 mmHg[14]。

3.4 非甾體類MRAs 和甾體類MRAs 的劑量比較

MRAs 耐受性研究顯示，在患有HFrEF 和輕中度CKD 的患者中，使用2.5 ～20 mg/d 的非奈利酮在降低心臟功能障礙的診斷生物標(biāo)志物N- 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平方面與平均使用39 mg/d的依普利酮效果相同。與甾體類MRAs 相比，應(yīng)用10 mg/d 的非奈利酮在降低NT-proBNP 方面效果更好[15]，并且?guī)缀鯖]有明顯的副作用，如高鉀血癥和腎功能不全。

4 非甾體類MRAs 的作用

4.1 阻斷MR 并降低高鉀血癥的發(fā)生率

在晚期（3 ～4 期）CKD 患者中，與未使用螺內(nèi)酯的患者相比，使用螺內(nèi)酯的患者發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)降低了34%，但高鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍。高鉀水平會(huì)增加心力衰竭和慢性腎病患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。非甾體類MRAs 旨在保護(hù)腎臟和心臟，與甾體類MRAs 相比，副作用更易于控制，能更特異性地阻斷MR 并降低高鉀血癥的發(fā)生率[16]。

4.2 降低血壓

大型FIDELIO-DKD 臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，非奈利酮能減緩2 型糖尿病患者CKD 的進(jìn)展并降低心血管不良后果的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在RAS 抑制劑最大耐受劑量的背景下，與安慰劑相比，非奈利酮顯著降低了DKD 相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，但未顯示出對(duì)2 ～4 期CKD 和2 型糖尿病患者的顯著降血壓作用[17]。相比之下，艾沙利酮可有效降低原發(fā)性高血壓患者的血壓[14]，KBP-5074 可降低3B 期或4 期CKD 合并未控制高血壓患者的血壓[10]。

4.3 改善心臟與血管的功能

非甾體類MRAs 的組織分布在腎臟和心臟之間是平衡的，而甾體類MRAs 在腎臟中積累更為顯著，這可能與它們的物理化學(xué)特性和組織滲透性不同有關(guān)。非甾體類和甾體類MRAs 在與MR 結(jié)合后對(duì)輔因子的募集作用有所不同，這可能會(huì)影響相關(guān)基因的表達(dá)，并導(dǎo)致更強(qiáng)的炎癥和纖維化抑制作用[18]。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心臟纖維化中，非奈利酮導(dǎo)致心臟促纖維化分子的表達(dá)減少，而依普利酮治療沒有效果。在高血壓2 型糖尿病小鼠中，艾沙利酮比螺內(nèi)酯能更大程度地減少蛋白尿，減輕腎小球損傷、腎小管間質(zhì)纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激。非奈利酮還能通過降低蛋白尿和中性粒細(xì)胞相關(guān)載脂蛋白（NGAL）水平來改善代謝綜合征相關(guān)性腎病及相關(guān)的舒張性心臟功能障礙，增加左心室組織的灌注。

5 討論

糖尿病是世界范圍內(nèi)引起CKD 的主要原因。盡管ACEI 和ARB 是目前臨床上治療DKD 的基本藥物，但同樣清楚的是，單獨(dú)使用ACEI 或ARB 治療DKD是不夠的，因?yàn)椴荒苡行Э刂聘哜浹Y和腎功能不全的出現(xiàn)。對(duì)抗高鉀血癥最重要的措施是定期監(jiān)測(cè)血清鉀水平和腎功能，并聯(lián)合使用一種新的口服鉀吸附劑，該吸附劑具有高鉀選擇性且副作用少。除了非甾體類MRAs 引起了人們對(duì)DKD 治療的關(guān)注外，鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑也是近幾年發(fā)現(xiàn)的治療DKD 的有效藥物。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這兩種藥物在RAS 阻斷治療的背景下是有效的，這也突出了聯(lián)合治療的潛在益處。非甾體類MRAs 和SGLT-2的出現(xiàn)對(duì)于腎臟疾病的治療是極大的突破。因?yàn)槌薃CEI 和ARB 之外，迄今為止還沒有其他有效的疾病緩解劑用于治療CKD。希望在不久的將來，能夠根據(jù)患者的疾病特征而制定個(gè)性化的治療方案。例如，對(duì)于那些有糖尿病酮癥酸中毒的患者，可以提供含或不含非甾體類MRAs 的ACEI/ARB ；對(duì)于易患高鉀血癥的患者，SGLT-2 抑制劑可作為獨(dú)立藥物或與ACEI/ARB、非甾體類MRAs 聯(lián)合使用。雖然進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行，但鑒于這三類藥物之間的協(xié)同作用證據(jù)，可以預(yù)見的是，無論潛在的病因如何，兩種或兩種以上的藥物組合可能很快成為CKD、DKD 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。