萬(wàn)宛若，黃 丹，徐婉茹，張 帆，杜正彩，侯小濤，鄧家剛，郝二偉

·綜 述·

中藥成分改善動(dòng)脈粥樣硬化及其機(jī)制研究進(jìn)展

萬(wàn)宛若1,2,3,4，黃 丹1,2,3,4，徐婉茹1,2,3,4，張 帆1,2,3,4，杜正彩1,2,3,4，侯小濤1,2,3,4，鄧家剛1,2,3,4，郝二偉1,2,3,4*

1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200 2. 廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200 3. 農(nóng)作物廢棄物功能成分研究協(xié)同創(chuàng)作中心，廣西 南寧 530200 4. 廣西中醫(yī)濕病方藥理論與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200

動(dòng)脈粥樣硬化已成為導(dǎo)致全球人類死亡的主要原因，且發(fā)病率呈上升和年輕化趨勢(shì)。中藥在我國(guó)用藥歷史悠久、底蘊(yùn)深厚，但作用機(jī)制研究仍不明晰。明確動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制及中藥對(duì)其的防治作用對(duì)后續(xù)有針對(duì)性的研究中藥改善動(dòng)脈粥樣硬化具有重要作用。通過(guò)從炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞焦亡、自噬、鐵死亡等方面綜合闡述動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制及中藥成分在各相關(guān)機(jī)制的具體應(yīng)用研究，為充分發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的作用，提升傳統(tǒng)中醫(yī)藥的國(guó)際地位，更好的防治動(dòng)脈粥樣硬化夯實(shí)理論基礎(chǔ)。

動(dòng)脈粥樣硬化；中藥成分；炎癥；氧化應(yīng)激；細(xì)胞焦亡；自噬；鐵死亡

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管類疾病的主要病理基礎(chǔ)，AS每個(gè)階段的發(fā)生和發(fā)展都有不同的觸發(fā)機(jī)制，其中斑塊發(fā)展是導(dǎo)致AS發(fā)生的一個(gè)重大原因。且隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)許多病理生理因素是AS發(fā)生發(fā)展的誘因[1]，見圖1。隨著人們生活水平提升，卻又普遍缺乏鍛煉，人們患AS性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，AS發(fā)病率逐年上升，AS發(fā)病人群也呈現(xiàn)出由老年群體趨于年輕化的態(tài)勢(shì)[2]。值得注意的是，我國(guó)人口基數(shù)龐大，心血管病患者基數(shù)亦在逐年增大，且在中老年和具有基礎(chǔ)病的群體中有著較高的發(fā)病率和死亡率，對(duì)社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)，因此研究和解決這一公共衛(wèi)生問題尤為重要[3-4]。自古以來(lái)，中藥以其特有的作用方式和用藥習(xí)慣在中國(guó)的歷史長(zhǎng)河中發(fā)揮重要作用。隨著科學(xué)的進(jìn)步，許多中藥成分被證實(shí)對(duì)疾病具有良好的療效，如青蒿素對(duì)抗瘧疾，此外槲皮素、人參皂苷、小檗堿、綠原酸等都被世人熟知。近年來(lái)研究者不僅局限于研究解毒活血方、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、四妙勇安湯等傳統(tǒng)中藥方劑和丹參、三七、桃仁、川芎、西紅花等單味藥物在治療AS方面的臨床療效，關(guān)于治療AS的中藥成分相關(guān)研究報(bào)告也不斷涌出[5]。研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿能夠延緩新西蘭兔AS不穩(wěn)定斑塊的形成；厚樸酚可緩解AS大鼠主動(dòng)脈炎性損傷；山楂黃酮具有調(diào)節(jié)血脂的作用同時(shí)可抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮AS斑塊的形成，降低小鼠AS斑塊的纖維化程度及炎癥水平。整理和綜合闡述此類研究報(bào)告對(duì)發(fā)掘防治AS具有重要意義[6-8]。關(guān)于AS的發(fā)病機(jī)制各領(lǐng)域的研究者也有著不同的見解，本文從炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞焦亡、自噬、鐵死亡等方面綜合闡述AS的發(fā)病機(jī)制，為研究與防治AS提供有力的支撐。

1 AS的發(fā)生機(jī)制

1.1 炎癥

AS與炎癥、氧化應(yīng)激等相關(guān)機(jī)制關(guān)系密切。Kihara等[9]研究發(fā)現(xiàn)AS早期病變可能與白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）有關(guān)，IL-1β可使細(xì)胞中ICAM-1的表達(dá)及單核細(xì)胞的黏附增加，從而使單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏結(jié)增強(qiáng)，促進(jìn)早期AS病變形成。研究發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)參與了AS的各階段，包括微小RNA（microRNA，miRNA）、基質(zhì)金屬蛋白酶（mateix metalloproteinase，MMP）、IL、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、半乳糖凝集素-3等[10-15]。大量研究表明人體血管內(nèi)皮細(xì)胞的一些炎癥功能可被IL-1β誘導(dǎo)產(chǎn)生，IL-1β可加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞的黏附和趨化，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖；可在與AS相關(guān)的細(xì)胞中形成調(diào)節(jié)自身表達(dá)的正反饋回路，促進(jìn)細(xì)胞炎癥，并對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈刺激，促進(jìn)IL-6生成，血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血小板聚集，而血管增殖和血小板聚集是AS發(fā)生的必要條件[16-19]。NF-κB是與炎癥密不可分的一種轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路常見于AS的各個(gè)階段，其活化后可調(diào)節(jié)下游MCP-1等因子參與AS[20]。

ox-LDL-氧化低密度脂蛋白 VCAMs-血管細(xì)胞黏附分子 ICAMs-細(xì)胞間黏附分子

1.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激主要由活性氧和活性氮增多引起，氧化應(yīng)激會(huì)使機(jī)體抗氧化功能與產(chǎn)生某些活性高反應(yīng)的分子功能失衡，長(zhǎng)期處于這種失衡狀態(tài)則會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生組織損傷，血管的內(nèi)皮發(fā)生重塑，最終發(fā)生AS[21]。線粒體功能失常導(dǎo)致活性氧生成增加進(jìn)而阻礙線粒體DNA功能正常發(fā)揮，使ox-LDL在血管壁逐漸累積，進(jìn)而導(dǎo)致AS發(fā)生[22]。晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）在內(nèi)皮細(xì)胞中可降低線粒體膜電位、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）含量及過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性。AGEs不但可以使氮氧化物活性增強(qiáng)，還可與其受體結(jié)合，進(jìn)而激活NF-κB，誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，促進(jìn)氧化應(yīng)激[23-24]。而活性氧還會(huì)引發(fā)AS初期的血小板黏附和聚集，釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管發(fā)生AS[25]。瞿凱等[26]通過(guò)文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)在AS聚集區(qū)域中活性氧可以激活酪氨酸激酶使細(xì)胞連接分子磷酸化，增加血管內(nèi)皮屏障功能受損程度，使AS斑塊進(jìn)一步惡化，造成心肌梗死。質(zhì)量基數(shù)過(guò)大、糖尿病、高血脂、高血糖、高血壓等多種因素均可使線粒體中活性氧增加損傷線粒體DNA，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）呼吸結(jié)合體的表達(dá)降低，線粒體呼吸功能減弱，線粒體中活性氧水平升高，促進(jìn)AS的形成及發(fā)展[27-28]。

1.3 細(xì)胞焦亡

焦亡是介導(dǎo)細(xì)胞死亡的一種調(diào)節(jié)形式，以細(xì)胞外釋放炎癥因子和細(xì)胞膜通透性的變化為特征，這種細(xì)胞死亡的方式在2001年被首次界定為程序性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1）的死亡形式[29]。與凋亡不同，經(jīng)典的焦亡由Caspase-1啟動(dòng)[30]。另有研究發(fā)現(xiàn)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）水平的增加會(huì)加劇AS，而Caspase-1前體蛋白參與了NLRP3炎癥小體的形成，且有越來(lái)越多的研究表明，AS與細(xì)胞焦亡密切相關(guān)[31-36]。Yang等[37]通過(guò)研究秋水仙堿對(duì)HUVEC細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)刺激腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate- activated protein kinase，AMPK）/沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator，SIRT1）信號(hào)通路可使細(xì)胞內(nèi)炎癥增加，活性氧水平升高，產(chǎn)生膽固醇結(jié)晶，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的焦亡，促進(jìn)AS斑塊的形成。Liu等[38]通過(guò)研究牙齦卟啉單胞菌脂多糖對(duì)VSMC細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌脂多糖可激活Caspase-1升高IL-1β和IL-18的表達(dá)，并通過(guò)高遷移率族蛋白1/Toll樣受體9（Toll-like receptor 9，TLR9）/干擾素誘導(dǎo)蛋白2通路增強(qiáng)VSMC細(xì)胞焦亡，促使AS發(fā)生和發(fā)展。有越來(lái)越多的AS相關(guān)研究表明，AS的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞焦亡相關(guān)。如抑制NLRP3相關(guān)因子Caspase-1的激活可減少IL-1β的產(chǎn)生改善血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡；減少Caspase-1的激活還可降低IL-1β、IL-6的釋放，減輕TNF-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡；抑制NLRP3的激活可降低乳酸脫氫酶和IL-1β的釋放，有效減少棕櫚酸誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡[39-41]?？梢姲邢蛘{(diào)控NLRP3、Caspase-1、IL-1β等因子表達(dá)可能是治療AS的有效途徑。

1.4 自噬

自噬屬于亞細(xì)胞過(guò)程，是一種存在于細(xì)胞內(nèi)部的常規(guī)的代謝過(guò)程，其可通過(guò)分解相關(guān)蛋白及細(xì)胞內(nèi)損傷的細(xì)胞器，同時(shí)釋放分解產(chǎn)物，使細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)周轉(zhuǎn)，促使物質(zhì)的再利用，從而發(fā)揮抵抗應(yīng)激環(huán)境，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要作用[42]。自噬影響著AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，當(dāng)自噬程度較低時(shí)，可起到穩(wěn)定AS斑塊或抑制其形成的作用，但當(dāng)自噬過(guò)度時(shí)，則使得AS斑塊不穩(wěn)定性增加，可能引起斑塊破裂從而引發(fā)比AS更加嚴(yán)重的心血管類疾病[43]。血管外膜成纖維細(xì)胞（adventitial fibroblast，AF）是組成血管外膜的主要細(xì)胞類型[44]。有研究表明，在血管緊張素II刺激下，AF自噬嚴(yán)重失衡，自噬通量下降，細(xì)胞遷移增加，抑制細(xì)胞凋亡，氧化應(yīng)激反應(yīng)加強(qiáng)，導(dǎo)致血管外膜區(qū)域炎癥病變加劇，而血管外膜發(fā)生炎癥病變是啟動(dòng)和加劇AS的進(jìn)程的重要原因[45]。此外，巨噬細(xì)胞與AS發(fā)生和發(fā)展也密切相關(guān)，其在AS的所有階段都有體現(xiàn)，特別是在減少AS斑塊中的脂質(zhì)和清除壞死細(xì)胞碎片中[46]。VSMC細(xì)胞自噬缺陷也是導(dǎo)致AS形成的重要因素。VSMC細(xì)胞自噬缺陷使受損的線粒體和活性氧清除發(fā)生障礙，增強(qiáng)了蛋白質(zhì)的毒性作用，使VSMC細(xì)胞產(chǎn)生衰老直至走向死亡[47]。更為嚴(yán)重的是VSMC細(xì)胞的自噬缺陷還會(huì)根據(jù)動(dòng)脈向外重構(gòu)而增加對(duì)AS的影響。

1.5 鐵死亡

鐵死亡是依賴于鐵的新型細(xì)胞程序性死亡方式，既不同于細(xì)胞壞死和凋亡又區(qū)別于細(xì)胞自噬[48]。其主要機(jī)制為在富含活性氧和鐵的條件下，細(xì)胞膜中磷脂含多不飽和脂肪酸易在該條件下發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生相應(yīng)產(chǎn)物，該物質(zhì)會(huì)在細(xì)胞膜中累積，逐漸破壞細(xì)胞膜，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，鐵死亡與鐵代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝均相關(guān)[49]。有研究表明鐵過(guò)量超載會(huì)致使血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin可降低谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）表達(dá)，升高?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4，ACSL4）水平，使AS中的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而加劇了AS[50]。此外，鐵過(guò)量超載還會(huì)通過(guò)損傷VSMC細(xì)胞，增加炎性反應(yīng)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞在AS中形成，增加AS斑塊的不穩(wěn)定性，加劇AS的形成[51]。隨著研究的深入，大量研究表明鐵死亡與AS密切相關(guān)，如前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡從而促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展[52]。高糖和IL-1β可通過(guò)抑制SLC家族氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）的表達(dá)，降低谷胱甘肽含量，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡和內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展[53]。劉澤鑫等[54]通過(guò)研究對(duì)脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染HUVEC細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)染后的表達(dá)顯著上調(diào)，細(xì)胞內(nèi)活性氧明顯增加，引起線粒體氧化還原呼吸鏈應(yīng)激障礙，抑制鐵死亡關(guān)鍵蛋白GPX4的表達(dá)，促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮HUVEC細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。綜上，表明鐵死亡是調(diào)控AS發(fā)生發(fā)展的重要途徑。

2 中藥成分通過(guò)調(diào)控相關(guān)機(jī)制改善AS

2.1 調(diào)控炎癥機(jī)制

有研究表明大黃素可以降低基因敲除小鼠（?/?）中相關(guān)炎癥因子MCP-1表達(dá)，升高γ干擾素水平；大黃素還可降低泡沫化后巨噬細(xì)胞中、、mRNA表達(dá)，提示大黃素可通過(guò)NF-κB通路，抑制炎癥反應(yīng)從而改善AS[55-56]。小檗堿對(duì)AS也有一定作用，張敏[57]通過(guò)研究小檗堿對(duì)?/?小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)小檗堿可顯著降低MCP-1、IL-1β、IL-6、IL-12、p70、TNF-α炎癥因子的表達(dá)，下調(diào)p-NF-κB p65/NF-κB p65和陰陽(yáng)蛋白（yinyang1，YY1）表達(dá)，提示小檗堿可能通過(guò)抑制NF-κB/YY1信號(hào)通路調(diào)控的相關(guān)炎癥反應(yīng)來(lái)改善AS。葛凡等[58]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過(guò)調(diào)控NLRP3炎性小體相關(guān)蛋白及炎癥因子的表達(dá)來(lái)減緩糖尿病所致的AS早期大鼠的炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)動(dòng)脈組織。另外漢黃芩素可抑制NF-κB介導(dǎo)的動(dòng)脈炎癥，且可有效抑制高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)的小鼠AS[59]。白春艷[60]發(fā)現(xiàn)苦丁茶總皂苷具有抗AS的作用，其作用機(jī)制可能與NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。還有研究顯示丹參素和槲皮素可抑制TLR/NF-κB通路激活，進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)從而減輕AS[61-62]。白楊素也可使AS大鼠的血脂水平下調(diào)，降低VCAM-1和ICAM-1水平，抑制AS相關(guān)炎性因子的表達(dá)[63]。

張一炎[64]通過(guò)對(duì)車前草抗AS炎癥反應(yīng)的初步臨床觀察，探討其抗炎作用的主要活性成分，發(fā)現(xiàn)大車前苷既可通過(guò)人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）信號(hào)通路降低炎性因子表達(dá)，也可降低活性氧同時(shí)升高SOD，提示大車前苷改善AS的機(jī)制與炎癥和氧化相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)ox-LDL和增強(qiáng)Ca2+內(nèi)流的激動(dòng)劑Yoda1均可誘導(dǎo)小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞泡沫化，而丹酚酸B可抑制這一過(guò)程，丹酚酸B還可抑制IL-1β、IL-6、TNF-α等的蛋白表達(dá)，從而抑制AS斑塊的形成，其機(jī)制可能與丹酚酸B介導(dǎo)Piezo1調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）軸相關(guān)[65]。蔥白提取物被證實(shí)可能通過(guò)調(diào)節(jié)血脂、抑制MMP7和MMP9及與AS關(guān)系密切的ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)而發(fā)揮改善AS作用[66]。蘇木提取物可通過(guò)抗炎、調(diào)血脂等途徑降低小鼠血清中IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1等的含量發(fā)揮抗AS的作用，部分機(jī)制可能與抑制MAPK/NF-κB信號(hào)通路活化有關(guān)[67]。此外，三七總皂苷、黃芩苷、頭花蓼黃酮類化合物、芳香新塔花總黃酮等中藥成分也可通過(guò)調(diào)控炎癥相關(guān)機(jī)制改善AS[68-71]。

2.2 調(diào)控氧化機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可誘導(dǎo)VSMC細(xì)胞損傷，而葛根素可通過(guò)下調(diào)增殖性細(xì)胞核抗原（proliferative cell nuclear antigen，PCNA）和p-p38 MAPK的蛋白表達(dá)，降低VCAM-1、TNF-α、IL-6、人內(nèi)皮素1和丙二醛水平，增加一氧化氮和SOD水平來(lái)逆轉(zhuǎn)該損傷。表明葛根素改善AS的作用可能是通過(guò)抑制p38 MAPK信號(hào)通路進(jìn)而抑制VSMC細(xì)胞增殖[72]。另外有研究顯示白藜蘆醇也具有改善AS的作用，其可降低Smads家族蛋白Smad2和Smad3的表達(dá)，同時(shí)增加Smad7的表達(dá)從而抑制血管新生和平滑肌增生，降低巨噬細(xì)胞聚集進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗AS[73]。野黃芩苷則可通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子（nuclear factor E2-related factor，NrF2）/抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）信號(hào)通路，增加Nrf2下游醌氧化還原酶（quinone oxidoreductase 1，NQO1）和血紅素加氧酶-1（haem oxygenase-1，HO-1）信號(hào)分子表達(dá)，提高SOD活力，從而產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激作用[74]。8-十六烷基小檗堿為小檗堿的一種衍生物，研究發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)NF-κB/MAPK通路發(fā)揮抗氧化作用，從而發(fā)揮改善AS的作用[75]。

2.3 調(diào)控細(xì)胞焦亡

燈盞花乙素可顯著降低ATP誘導(dǎo)的小鼠單核巨噬J774A.1細(xì)胞中IL-1β的表達(dá)及Caspase-1的活化，提示其可抑制細(xì)胞焦亡與NLRP3炎癥小體的活化，這種抑制作用可能由環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號(hào)通路所介導(dǎo)的[76]。Caspase-1是與細(xì)胞焦亡關(guān)系密切的蛋白，研究發(fā)現(xiàn)用二氫楊梅素提前處理可降低其活性及表達(dá)；二氫楊梅素還可抑制由棕櫚酸誘導(dǎo)的ICAM-1和IL-1β促炎因子的釋放；棕櫚酸可導(dǎo)致細(xì)胞活力受損，釋放乳酸脫氫酶，而二氫楊梅素可改善該情況，以上均表明二氫楊梅素抑制內(nèi)皮細(xì)胞焦亡作用是通過(guò)抑制Caspase-1的激活來(lái)產(chǎn)生，從而發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素具有抗AS的作用[77]。脂多糖與ATP聯(lián)用可誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞焦亡，雷公藤紅素可能通過(guò)抑制IL-1β的產(chǎn)生，抑制Caspase-1的激活來(lái)發(fā)揮抑制細(xì)胞焦亡的作用[78]。姜黃素可以下調(diào)Caspase-1水平，抑制由Caspase-1介導(dǎo)的IL-1β、IL-18炎癥因子的分泌，從而抑制細(xì)胞焦亡，進(jìn)而發(fā)揮抗AS的作用[79]?？喽〔杩傇碥湛赡芡ㄟ^(guò)MAPK/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）通路，下調(diào)清道夫受體A1（scavenger receptor-A1，SR-A1）的表達(dá)，從而減少吸收膽固醇，進(jìn)而抑制產(chǎn)生泡沫細(xì)胞，發(fā)揮抗AS的作用[60]。李世環(huán)等[80]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過(guò)抑制NLRP3/Caspase-1信號(hào)通路，下調(diào)NLRP3、Caspase-1、Gasdermin-D（GSDMD）、IL-1β、IL-18等因子的表達(dá)來(lái)抑制AS中血管鈣化，進(jìn)而抑制細(xì)胞焦亡改善AS。

2.4 調(diào)控細(xì)胞自噬

研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可通過(guò)調(diào)控自噬相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)線粒體自噬來(lái)調(diào)控細(xì)胞炎性反應(yīng)，進(jìn)而改善AS[81]。此外，白藜蘆醇衍生物可通過(guò)上調(diào)HUVEC細(xì)胞中重要的陽(yáng)離子瞬時(shí)受體電位經(jīng)典通道4（transient receptor potential classics channel 4，TRPC4）的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)自噬。TRPC4的上調(diào)使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度增加，進(jìn)而激活鈣調(diào)素依賴蛋白激酶激酶（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase，CaMKKβ）/AMPK通路，導(dǎo)致自噬被激活及mTOR受到抑制[82]。煙酸姜黃素是姜黃素的衍生物，研究發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt/mTOR通路升高膜型微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3含量同時(shí)降低自噬相關(guān)泛素結(jié)合蛋白1（sequestosome 1，p62）含量來(lái)激活自噬，從而減少ox-LDL所致的泡沫細(xì)胞的生成改善AS[83]。張妮等[84]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可通過(guò)提高自噬相關(guān)蛋白12（autophagy related protein 12，Atg12）-Atg5/LC3-腦磷脂通路關(guān)鍵自噬基因、、、、、來(lái)調(diào)節(jié)自噬，促進(jìn)自噬小體的形成，幫助對(duì)抗AS。17β-雌二醇通過(guò)激活SIRT3啟動(dòng)子，使基因表達(dá)量增加，減少線粒體功能失調(diào)，促進(jìn)自噬，減緩AS的進(jìn)程[85]。燈盞花乙素可通過(guò)抑制Akt/mTOR通路誘導(dǎo)自噬保護(hù)由阿霉素引起的HUVEC細(xì)胞線粒體功能障礙[86]。

2.5 調(diào)控鐵死亡

柴胡皂苷A可通過(guò)抑制鐵死亡來(lái)減輕H2O2誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞氧化損傷[87]。木犀草素可使得GPX4的蛋白表達(dá)量顯著上調(diào)，從而使ACSL4的活性下降，活性氧聚集減少，降低了由鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡[88]。黃芪甲苷IV可增加胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC7A11蛋白表達(dá)，提高谷胱甘肽和GPX4的活性，顯著緩解溶血磷脂酰膽堿所導(dǎo)致的線粒體形狀發(fā)生變化，同時(shí)清除活性氧，減緩由溶血磷脂酰膽堿誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞凋亡、增殖及衰老，表明黃芪甲苷IV可通過(guò)谷胱甘肽/GPX4通路來(lái)預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)黃芪甲苷IV預(yù)防AS具有指導(dǎo)意義[89]。

中藥成分改善動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)簡(jiǎn)要機(jī)制見圖2和表1。

PUFA-CoA-多不飽和脂肪酸-乙酰輔酶A

表1 中藥成分調(diào)控相關(guān)通路改善AS的作用機(jī)制

Table 1 Traditional Chinese medicine components regulate related pathways for treatment of AS

機(jī)制中藥成分模型劑量通路相關(guān)因子表達(dá)文獻(xiàn) 炎癥大黃素ApoE?/?小鼠40、20、10 mg·kg?1NF-κBMCP-1、NF-κB、IL-1β、TNF-α ↓，γ干擾素↑55 RAW264.7細(xì)胞14.0、7.0、3.5 μg·mL?156 小檗堿ApoE?/?小鼠150 mg·kg?1NF-κB/YYIMCP-1、IL-1β、IL-6、TNF-α等↓57 黃芪甲苷GK大鼠20、40 mg·kg?1NLRP3IL-6、TNF-α↓，IL-10等↑58 漢黃芩素ApoE?/?小鼠10、20 mg·kg?1NF-κBTNF-α、IL-6、ICAM-1、VCAM-1 ↓59 苦丁茶總皂苷RAW264.7細(xì)胞200、100、50 μg·mL?1NF-κBMCP-1、IL-1β、IL-6 ↓60 丹參素SD大鼠300、200、100 mg·kg?1TLR/NF-κBTLR2、TLR4、p-IκB、NF-κB p65 ↓61 槲皮素HUVEC細(xì)胞25 μmol·L?1TLR/NF-κBTLR2、ICAM-1、VCAM-1、TLR4、p65、MCP-1等↓62 白楊素大鼠100、75、50 mg·kg?1 IL-6、IL-1β、TNF-α、MMP2、ICAM-1、VCAM-1 ↓63 大車前苷HUVEC細(xì)胞80 μmol·L?1PTEN/Akt/GSK-3βIL-1β、TNF-α、MCP-1 ↓64 丹酚酸B小鼠骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞30、10 μmol·L?1MAPK/YAPIL-1β、IL-6、TNF-α、P38、ERK1/2、JNK ↓65 蔥白提取物SD大鼠600 mg·kg?1胱硫醚γ裂解酶/硫化氫ICAM-1、VCAM-1、MMP7、MMP9 ↓66 蘇木提取物ApoE?/?小鼠3.32、1.66、0.83 g·kg?1p38 MAPK/NF-κBIL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1、p3 8MAPK、NF-κB ↓67 三七總皂苷ApoE?/?小鼠60、180 mg·kg?1NF-κBIL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB等↓68

續(xù)表1

機(jī)制中藥成分模型劑量通路相關(guān)因子表達(dá)文獻(xiàn) 炎癥黃芩苷ApoE?/?小鼠100、75、50 mg·kg?1NF-κBTNF-α、NF-κB、IL-1 ↓69 頭花蓼黃酮類化合物Wister大鼠1.4、2.8、5.6 mg·kg?1P13K/Akt/NF-κBP13K-p10、P13K-p85、Akt、NF-κB-p65 ↓70 芳香新塔花總黃酮RAW264.7細(xì)胞100、50、25 μg·mL?1TLR4/MyD88/NF-κBIL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB-p65、TLR4、MyD88、TRAF-6 ↓71 氧化葛根素VSMC細(xì)胞50、25 μmol·L?1p38 MAPKMAPK、PCNA、VCAM-1、TNF-α、IL-6、丙二醛↓，一氧化氮、SOD ↑72 白藜蘆醇兔100 mg·kg?1SmadsSmad2、Smad3 ↓，Smad7 ↑73 大車前苷HUVEC細(xì)胞80 μmol·L?1PTEN/Akt/GSK-3β活性氧↓，SOD ↑64 野黃芩苷SD大鼠300、100 mg·kg?1NrF2/ARENQO1、HO-1、NrF2、Akt ↑74 8-十六烷基小檗堿ApoE?/?小鼠15 mg·kg?1NF-κB/MAPKNF-κB-p65、IL-6、ICAM-1等↓75 焦亡燈盞花乙素J774A.1細(xì)胞0.4、0.2、0.1mmol·L?1環(huán)磷酸腺苷/PKACaspase-1、IL-1β ↓76 二氫楊梅素人臍靜脈EA.hy926細(xì)胞1.0、0.5、0.1μmol·L?1Caspase-1Caspase-1、IL-1β、ICAM-1 ↓77 雷公藤紅素RAW264.7細(xì)胞50.0、25.0、12.5 nmol·L?1NLRP3/Caspase-1Caspase-1、IL-1β ↓78 姜黃素ApoE?/?小鼠40.0、10.0、2.5 μmol·L?1Caspase-1Caspase-1、IL-1β、IL-18 ↓79 苦丁茶總皂苷RAW264.7細(xì)胞50、100、200 μg·mL?1MAPK/JNKSR-A1 ↓60 白藜蘆醇人血管平滑肌CRL-1999細(xì)胞10 μmol·L?1NLRP3/Caspase-1NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18等↓80 自噬芹菜素ApoE?/?小鼠25.00、12.50、6.25 mg·kg?1PI3K/Beclin-1Atg14、UVRAG、Beclin-1等↑81 白藜蘆醇衍生物VSMC細(xì)胞50.0、25.0、12.5 μmol·L?1Ca2+/CaMKKβ/AMPKTRPC4 ↑，mTORC1 ↓82 煙酸姜黃素HUVEC細(xì)胞10、5、1 mmol·L?1P13K/Akt/mTORLC3-Ⅱ ↑，p62 ↓83 丹參酮ⅡAEA.hy926細(xì)胞20 μmol·L?1Atg12-Atg5/LC3-PEAtg3、Atg7、Atg5、Atg12、LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ ↑84 17β-雌二醇HUVEC細(xì)胞0.05、0.10、0.20 μmol·L?1SIRT3SIRT3 ↑85 燈盞花乙素大鼠心肌H9c2細(xì)胞、大鼠成纖維CFs細(xì)胞和HUVEC細(xì)胞100、50、25 μmol·L?1Akt/mTORBeclin-1、LC3-II ↑，p62↓86 鐵死亡柴胡皂苷AHUVEC細(xì)胞12、6、3 μmol·L?1 GPX4 ↑，ACSL4 ↓87 木犀草素人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞10 μmol·L?1 GPX4 ↑88 黃芪甲苷IVHUVEC細(xì)胞50 μmol·L?1谷胱甘肽/GPX4SLC7A11、谷胱甘肽、GPX4 ↑89

“↑”表示上調(diào) “↓”表示下調(diào) MyD88-髓樣分化因子

“↑” means increase “↓” means decrease MyD88-myeloid differentiation primary response gene 88

3 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著科學(xué)的進(jìn)步和時(shí)代的發(fā)展，介導(dǎo)AS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制也不斷被發(fā)現(xiàn)，對(duì)AS有了更深入的了解，且治療AS的途經(jīng)增加，介導(dǎo)AS發(fā)生和發(fā)展的各途徑之間，也有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，各途徑間相互配合又互相影響，共同調(diào)控疾病的發(fā)生。通過(guò)文獻(xiàn)綜述，發(fā)現(xiàn)從炎癥相關(guān)機(jī)制防治AS的中藥成分多為黃酮類成分，其次是皂苷類成分；從氧化應(yīng)激相關(guān)機(jī)制防治AS的中藥成分種類有黃酮類、生物堿類、多酚類等；從焦亡相關(guān)機(jī)制防治AS的中藥成分種類較多有黃酮類、三萜類、皂苷類、多酚類等；從自噬相關(guān)機(jī)制防治AS的中藥成分主要為黃酮類和多酚類；從鐵死亡相關(guān)機(jī)制防治AS的中藥成分有黃酮類和皂苷類。總的來(lái)說(shuō)，目前所研究的與防治AS有關(guān)的中藥成分多為黃酮類成分，其次是皂苷類，還有部分多酚類、醌類及生物堿等。此外還發(fā)現(xiàn)，AS發(fā)生機(jī)制與TNF-α、IL-1、ICAM-1、VCAM-1、NF-κB等炎癥因子密切相關(guān)，與NF-κB通路密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)許多中藥成分可通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮調(diào)控AS的作用，但臨床上仍然缺少相關(guān)基于中藥成分的改善AS的藥物，究其原因可能是由于中藥成分復(fù)雜，相關(guān)機(jī)制研究起步較晚，研究不夠透徹。中藥成分需開發(fā)成臨床可廣泛使用的藥物還需將其開發(fā)為適合治療疾病的劑型，AS相關(guān)中藥成分的提取和純化還不能達(dá)到制劑要求，在體內(nèi)的代謝途徑及作用靶點(diǎn)也不夠明確。由此可見，深入研究中藥成分調(diào)控AS相關(guān)機(jī)制，尋找適宜的劑型，明確體內(nèi)代謝途徑和作用靶點(diǎn)將可能使研究真正作用于實(shí)際，使中藥在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛力得到充分發(fā)掘。疾病產(chǎn)生機(jī)制眾多盤根錯(cuò)節(jié)，中藥成分發(fā)揮作用的方式同樣復(fù)雜?？偨Y(jié)中藥成分與AS的關(guān)系尤為重要；闡明AS與各相關(guān)途徑間的關(guān)系，有利于更加全面的了解AS這一疾病，同時(shí)期望從舊經(jīng)驗(yàn)中發(fā)掘出新方法，開辟出新思路，從而更好的防治AS甚至是冠心病、血栓、高血壓等其他心血管類疾病。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on improvement of atherosclerosis by traditional Chinese medicine ingredients and its mechanism

WAN Wan-ruo1, 2, 3, 4, HUANG Dan1, 2, 3, 4, XU Wan-ru1, 2, 3, 4, ZHANG Fan1, 2, 3, 4, DU Zheng-cai1, 2, 3, 4, HOU Xiao-tao1, 2, 3, 4, DENG Jia-gang1, 2, 3, 4, HAO Er-wei1, 2, 3, 4

1. Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China 2. Guangxi Key Laboratory of Efficacy Study on Chinese Materia Medica, Nanning 530200, China 3. Collaborative Innovation Center of Study on Functional Ingredients of Agricultural Residues, Nanning 530200, China 4. Guangxi Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Formulas Theory and Transformation for Damp Diseases, Nanning 530200, China

Atherosclerosis has become the main cause of human mortality worldwide, the rise of incidence rate and the younger age of onset. Traditional Chinese medicine has a long and profound history of medication in China, but the research on its mechanism of action is not thorough enough. clarifying the mechanism of atherosclerosis and the prevention and treatment effect of traditional Chinese medicine on it plays a crucial role in inhibiting atherosclerosis in subsequent targeted research. This article comprehensively expounds the pathogenesis of atherosclerosis and the specific application of traditional Chinese medicine ingredients in various related mechanisms from the aspects of inflammation, oxidative stress, cell pyroptosis, autophagy and ferroptosis. In order to give full play to the role of traditional Chinese medicine in the field of medicine, enhance the international status of traditional Chinese medicine, better prevention and treatment of atherosclerosis to lay a solid theoretical foundation.

atherosclerosis; traditional Chinese medicine ingredients; inflammation; oxidative stress; cell pyroptosis; autophagy; ferroptosis

R285

A

0253 - 2670(2023)17 - 5748 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.17.028

2023-03-25

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81960730）；廣西研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（YCSY2022044）

萬(wàn)宛若，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幚硭幮Ъ爸扑幑こ?。Tel: 18385312397 E-mail: 1982268704@qq.com

郝二偉，博士，研究員，從事中藥基礎(chǔ)理論及中藥藥效篩選研究。Tel: (0771)4733831 E-mail: ewhao@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]