王鵬程,王 迪,季學(xué)麗,言克莉,張 麗,黃夕華,陶 花,邾 萍

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院,1.急診科,2.腫瘤科,江蘇 南京,210029;3.南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院 血管外科,江蘇 南京,210008;4.江蘇省腫瘤醫(yī)院 護理部,江蘇 南京,210009)

化療所致惡心嘔吐 (CINV)是因使用化療藥物而產(chǎn)生的惡心、嘔吐,也是腫瘤患者化療后的常見主訴之一,發(fā)生率為40%～80%,嚴(yán)重影響患者預(yù)后、社會功能及心理狀態(tài)[1-2]。研究[3]顯示,常規(guī)使用止吐藥的情況下,仍有30%的患者CINV未得到有效控制,其中延遲性CINV更為嚴(yán)重[4],同時也會引起疲勞、腹瀉等不良反應(yīng),影響患者舒適度及治療依從性[5]。藥物止吐作用有限、并發(fā)癥多,導(dǎo)致患者對非藥物干預(yù)的使用意愿增強[6]。非藥物干預(yù)具有經(jīng)濟、安全等特點,國內(nèi)研究[7]將多種非藥物措施用于治療及預(yù)防CINV,已經(jīng)形成大量的系統(tǒng)評價,但干預(yù)措施的種類、治療效果以及文獻質(zhì)量存在差異。因此,本研究采用系統(tǒng)評價再評價的方法,全面評估用于預(yù)防及治療腫瘤患者CINV的非藥物干預(yù)措施的可行性,為居家癥狀管理及臨床實踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 基于隨機對照試驗的系統(tǒng)評價或Meta分析的文獻;② 研究對象≥18歲,且是接受化療的腫瘤患者,腫瘤類型不限;③ 干預(yù)措施為非藥物措施,包括針灸、穴位按壓、芳香療法等,干預(yù)頻次、時間不限;④ 結(jié)局指標(biāo)為CINV的嚴(yán)重程度、發(fā)生率、有效率、頻率。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 系統(tǒng)評價的計劃書或會議摘要;② 無法獲取全文;③ 重復(fù)發(fā)表;④ 質(zhì)量評價存在嚴(yán)重缺陷;⑤ 非中英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

本研究檢索日期為建庫至2022年6月30日,檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方全文數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫,英文數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library、CINAHL、Embase、Pubmed。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方法,并進一步檢索獲得文獻的參考文獻作為補充。中文檢索詞：“Meta分析、系統(tǒng)評價、薈萃分析、系統(tǒng)綜述、整合分析、數(shù)據(jù)合成、元分析”“化療”“惡心、嘔吐、胃腸反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)”;英文檢索詞：“Drug Therapy、Chemotherapy、Pharmacotherapy、chemo、chemical、chemotherapeutic、chemotherapeutant”“Vomiting/Vomit、Emesis/Nausea”“Meta analysis/meta analyses/meta-analysis、meta-analyses、metaanalysis、metanalysis/met-analysis、metaanalyses、metanalyses、met-analyses、data pooling、data poolings、clinical trial overview、clinical trial overviews、systematic review”。

1.3 文獻的篩選與資料提取

文獻篩選由2位研究者獨立完成,如遇分歧且討論不能解決,則咨詢第3位研究者裁決。篩選過程分為3步：首先,將檢索得到的文獻導(dǎo)入EndnoteX9進行文獻管理并剔除重復(fù)文獻;其次,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻的題目和摘要,保留符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻;最后,獲取保留文獻的全文,再次閱讀,排除主題不符的文獻。

2位研究者根據(jù)預(yù)先編輯好的Excel表格對納入文獻獨立進行資料提取。第3位研究者審查提取結(jié)果,確保信息準(zhǔn)確性。信息提取內(nèi)容包括作者、年份、納入研究數(shù)量及樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、評價工具、主要結(jié)論等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價與證據(jù)分級

由上述2位研究者獨立對納入的系統(tǒng)評價進行方法學(xué)質(zhì)量評價及證據(jù)質(zhì)量評價,若存在分歧無法解決,則邀請第3位研究者裁決。方法學(xué)質(zhì)量評價工具為系統(tǒng)評價方法學(xué)質(zhì)量評價工具2(AMSTAR 2),共包含16個條目,每個條目可根據(jù)滿足程度,評價為“是”“部分是”“否”3種結(jié)果[8]。AMSTAR 2研發(fā)團隊推薦重點考慮7個關(guān)鍵條目是否存在方法學(xué)缺陷,并結(jié)合非關(guān)鍵條目評價結(jié)果對系統(tǒng)評價的質(zhì)量及結(jié)論可靠程度進行分級(高、中、低、極低)[9]。證據(jù)質(zhì)量分級工具采用證據(jù)質(zhì)量分級系統(tǒng)(GRADE),從偏倚風(fēng)險、不一致性、不精確性、間接性及發(fā)表偏倚評價證據(jù)水平,分為高、中、低、極低4個等級[10]。

1.5 資料分析方法

本研究納入的系統(tǒng)評價中,干預(yù)措施、干預(yù)頻次、研究對象等方面存在差異,異質(zhì)性大,數(shù)據(jù)定量合成不適用,因此僅對納入研究進行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的一般情況

初步檢索獲得8 409篇文獻,剔除1 665篇重復(fù)文獻,閱讀文題及摘要刪除6 707篇文獻(非系統(tǒng)評價及Meta分析1 282篇,主題不符5 422篇,非中文或英文文獻3篇),閱讀全文剔除18篇文獻(人群不符2篇,結(jié)局指標(biāo)不符1篇,重復(fù)發(fā)表1篇,研究方案2篇,會議摘要1篇,評論報道1篇,研究方法存在嚴(yán)重不足10篇),最終共納入19篇文獻[6,11-28],其中中文文獻10篇,英文文獻9篇,涉及灸法、芳香療法、音樂療法等多種非藥物干預(yù)措施。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的19篇文獻中,4篇[12,16,23,26]方法學(xué)質(zhì)量等級為中等,8篇[11,18,20-22,25,27-28]方法學(xué)質(zhì)量等級為低等,7篇[6,13-15,17,19,24]方法學(xué)質(zhì)量等級為極低等。質(zhì)量等級低的主要原因包括缺乏前期的研究計劃及方案、未充分檢索文獻、未評估發(fā)表偏倚等,見表2。

2.3 證據(jù)的質(zhì)量評價結(jié)果

2.3.1 穴位刺激：穴位刺激的中醫(yī)治療措施主要包括針灸、耳穴埋籽、穴位按壓、中藥穴位貼敷、艾灸。針灸：3篇文獻[11,14,27]評價針灸對CINV的影響。張韻等[11]納入15篇RCT共1 494例患者,Meta分析結(jié)果顯示,與對照組相比,電針輔助治療能有效控制延遲性嘔吐(RR=1.40,95%CI：1.28～1.52,P<0.001)(證據(jù)質(zhì)量低),但對急性嘔吐的治療效果不佳(RR=1.03,95%CI：0.92～1.16,P=0.60)(證據(jù)質(zhì)量極低)。EZZO J等[27]Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),電針能有效降低急性嘔吐的發(fā)生率(RR=0.77,95%CI：0.61～0.97,P<0.05)(證據(jù)質(zhì)量低)。鄒吉軒等[14]分析發(fā)現(xiàn),針刺可顯著降低化療后72 h內(nèi)的嘔吐發(fā)生率及減輕嚴(yán)重程度(證據(jù)質(zhì)量低至中)。耳穴埋籽：3篇文獻[13,18,26]報告耳穴埋籽對CINV的影響。CHEN L等[13]認(rèn)為,耳穴埋籽可緩解延遲性CINV(證據(jù)質(zhì)量低至極低),對急性CINV的緩解效果不明顯(證據(jù)質(zhì)量極低)。王旭梅等[18]研究顯示,耳穴埋籽治療CINV的整體有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.27,95%CI：0.93～1.75,P=0.14)(質(zhì)量等級極低)。TAN J Y等[26]觀察耳穴埋籽對CINV的干預(yù)效果,共納入21項研究、1 713例患者,分析發(fā)現(xiàn)耳穴埋籽對CINV有積極影響,且安全性較好(未進行Meta分析)。穴位按壓：6篇系統(tǒng)評價[17,21,23-24,27-28]分析穴位按壓對CINV的影響,其中穴位選擇以內(nèi)關(guān)穴為主。陳鳳等[21]和馮吉煥等[28]評估穴位按壓對CINV的整體效益,發(fā)現(xiàn)穴位按壓對CINV具有良好的防治效果(證據(jù)質(zhì)量低至極低),陳鳳等[21]研究還表明,穴位按壓對改善化療后干嘔嚴(yán)重程度和縮短嘔吐時間的效果不顯著(證據(jù)質(zhì)量極低)。另外4篇文獻從急性惡心、急性嘔吐、延遲性惡心、延遲性嘔吐按照嚴(yán)重程度、發(fā)生率、頻率等不同結(jié)局指標(biāo)進行分析,共24個Meta分析結(jié)果,其中17個結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(證據(jù)質(zhì)量極低至中),7個結(jié)果包括急性惡心嚴(yán)重程度[23]、急性惡心頻率[17]、急性嘔吐頻率[24]、延遲性嘔吐發(fā)生率[17,24]、延遲性嘔吐頻率[24]、延遲性惡心嚴(yán)重程度[27]顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(證據(jù)質(zhì)量極低至低)。中藥穴位貼敷：3篇文獻[18,20,22]報告中藥穴位貼敷對CINV的影響。王旭梅等[18]對中藥穴位貼敷的治療效果進行評價。結(jié)果顯示,與對照組相比,中藥穴位貼敷有利于提高CINV緩解率(RR=1.12,95%CI：1.03～1.23,P<0.05)(證據(jù)質(zhì)量中)。李小東等[20]將患者分為內(nèi)關(guān)+足三里組、足三里+中脘組、足三里+中脘+內(nèi)關(guān)組,結(jié)果顯示,中藥穴位貼敷對化療后嘔吐具有緩解作用(證據(jù)質(zhì)量低至中)。楊思源等[22]評價中藥穴位貼敷結(jié)合穴位按壓對化療后嘔吐的治療效果,認(rèn)為該干預(yù)方法可有效治療化療后嘔吐(OR=4.44,95%CI：2.72～7.23,P<0.001)(證據(jù)質(zhì)量中)。艾灸：HUANG Z等[25]納入13項研究、1 123例患者,分析艾灸、艾灸+止吐藥2種干預(yù)措施的效果,認(rèn)為2種干預(yù)均能有效緩解CINV的嚴(yán)重程度和減少發(fā)作頻率,改善患者生活質(zhì)量(證據(jù)質(zhì)量中),但納入研究存在局限性,不能排除安慰劑艾灸的影響。

2.3.2 音樂療法：1篇納入10項研究、632例患者的系統(tǒng)評價[15]顯示,音樂療法可有效降低化療患者CINV的發(fā)生率,減輕化療患者延遲性嘔吐的嚴(yán)重程度(證據(jù)質(zhì)量低),但對急性惡心、急性嘔吐及延遲性惡心嚴(yán)重程度的緩解效果不顯著(證據(jù)質(zhì)量極低)。

2.3.3 芳香療法：2篇文獻[12,19]評估芳香療法對CINV的影響。王鵬程等[19]研究未對芳香療法的使用途徑做限制,根據(jù)測量工具的種類進行Meta分析,結(jié)果顯示,芳香療法對化療后急性惡心、急性干嘔及延遲性干嘔的緩解效果顯著,但對其他時期的CINV效果不顯著(證據(jù)質(zhì)量極低至低)。TONIOLO J等[12]僅評估了吸入性芳香療法對CINV的影響,結(jié)果未能證明吸入性芳香療法治療CINV的有效性,但納入研究中鮮有報道不良反應(yīng),這為開展后續(xù)研究提供了良好條件(未進行Meta分析)。

2.3.4 心理干預(yù)：2篇文獻[6,16]評價心理干預(yù)對CINV的影響。SAMAMI E等[6]的研究評價心理干預(yù)(認(rèn)知行為療法、放松訓(xùn)練、瑜伽、意象導(dǎo)引)對乳腺癌患者CINV的影響,認(rèn)為心理干預(yù)有利于緩解乳腺癌患者的CINV,改善生活質(zhì)量(未進行Meta分析)。TIAN X等[16]納入6項研究、358例患者,評估漸進式肌肉放松訓(xùn)練對CINV的效果,提出漸進式肌肉放松訓(xùn)練是減少CINV的有效方法(未進行Meta分析)。

3 討 論

穴位刺激緩解CINV的效果優(yōu)于其他措施。本研究共納入19篇系統(tǒng)評價,其中14篇分析穴位刺激的干預(yù)效果,結(jié)果表明,穴位刺激對CINV的作用優(yōu)于其他干預(yù)措施,但納入文獻的證據(jù)質(zhì)量偏低,且干預(yù)人群、干預(yù)頻次等內(nèi)容存在差異,一定程度上降低了結(jié)果的可靠性。穴位刺激包括針灸、艾灸、穴位貼敷、穴位按壓及耳穴埋籽等,可通過促進釋放內(nèi)源性β-內(nèi)啡肽、改變5-HT3傳遞、調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)和激素分泌功能,達到緩解惡心、嘔吐的目的,已經(jīng)被中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會麻醉專業(yè)委員會推薦用于防治術(shù)后惡心、嘔吐[29]。但對于腫瘤患者而言,CINV分為急性和延遲性,而穴位刺激并非對每個階段的CINV都具備良好的效果。本研究發(fā)現(xiàn),針灸[11]、耳穴埋籽[13]、穴位按壓[17,23-24]對CINV的緩解效果均可能不足。雖然艾灸[25]、中藥穴位貼敷[18,20,22]對CINV的整體效益良好,但各項研究未對不同時期CINV的嚴(yán)重程度、發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)進行亞組分析,無法評估其具體作用。實踐發(fā)現(xiàn),聯(lián)合使用穴位刺激控制CINV的效果明顯優(yōu)于單獨使用一種方法[30-31]。因此,臨床工作者可在使用止吐藥的基礎(chǔ)上,根據(jù)患者需求選擇綜合干預(yù)方案,從而增強臨床療效。

音樂療法、芳香療法、心理干預(yù)對CINV的效果仍需進一步探討。音樂療法的干預(yù)內(nèi)容不固定,納入研究的受試者來自不同國家,接受的音樂療法基于不同文化背景,導(dǎo)致音樂療法的效果可能存在差異[32]。WEI T T等[15]研究顯示,音樂療法在減輕化療患者延遲性嘔吐嚴(yán)重程度方面效果顯著,但納入分析的原始研究據(jù)來自國內(nèi),且證據(jù)質(zhì)量低,推廣性較差。TUINMANN G等[33]在對化療患者實施的音樂療法中,使用音樂制作、聽音樂、唱歌等方式,發(fā)現(xiàn)對CINV并無顯著影響。因此,在實際應(yīng)用中,建議結(jié)合文化背景及偏好,對音樂療法進行個性化設(shè)計。芳香療法給藥方式包括局部皮膚涂抹、口服、吸入,其中局部皮膚涂抹及口服更易出現(xiàn)接觸性皮炎、腹瀉、過敏等不良反應(yīng)[34]。相比之下,吸入給藥的安全性及療效更好,這與王鵬程等[19]研究結(jié)果一致。TONIOLO J等[12]同樣也提出使用以用姜和薄荷精油為基礎(chǔ)的吸入性芳香療法有望治療成人CINV。但2篇系統(tǒng)評價納入的原始文獻較少,在分配隱藏、盲法上存在方法學(xué)缺陷,仍然需要更多高級別的證據(jù)支持。SAMAMI E等[6]和TIAN X等[16]針對心理干預(yù)進行系統(tǒng)評價,干預(yù)方式主要涉及瑜伽、認(rèn)知行為療法、漸進式肌肉放松訓(xùn)練及意象導(dǎo)引,認(rèn)為心理干預(yù)可作為緩解CINV的有效干預(yù)措施,但證據(jù)質(zhì)量等級低,且納入的原始研究異質(zhì)性大,未進行Meta分析。此外,ANESTIN A S等[35]和SONG Q H等[36]分別采用瑜伽和放松訓(xùn)練對乳腺癌化療患者進行干預(yù),結(jié)果顯示2種干預(yù)方式對CINV的緩解效果不顯著。因此,驗證心理干預(yù)對CINV的效果仍需更多大樣本的高質(zhì)量研究。

非藥物控制CINV相關(guān)研究的質(zhì)量有待提高。本研究采用AMSTAR 2評價納入的19篇系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,4篇文獻的質(zhì)量等級為中,8篇文獻的質(zhì)量等級為低,7篇文獻的質(zhì)量等級為極低。其中13篇[6,11,13-15,17-22,24,28]未提供研究開展前的研究方案;15篇[6,11,13-15,17-24,26,28]未解釋說明納入研究類型的選擇;6篇[11,14,15,17,21-22]未進行全面的檢索;5篇[14-15,17,22,28]未充分提供排除文獻的清單及原因;19篇[6,11-28]未報告納入研究的資助來源;7篇[13,15,17,19,24-25,27]在解釋研究結(jié)果時,未考慮可能存在的發(fā)表偏倚;10篇[11,14-15,17,19-23,28]未報告研究的利益沖突及資助來源。這些原因是降低納入文獻方法學(xué)質(zhì)量的主要因素,影響研究結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性及客觀性,因此本研究的結(jié)論仍需謹(jǐn)慎對待。

非藥物干預(yù)可嘗試作為居家及臨床管理CINV的輔助手段,其中穴位刺激法可作為首選,但整體效果仍需進一步驗證。本研究納入的系統(tǒng)評價雖然存在方法學(xué)質(zhì)量不高、證據(jù)等級偏低等問題,但是鮮有報道出現(xiàn)不良反應(yīng)、癥狀加重等安全問題,這為后續(xù)的臨床應(yīng)用、居家管理及推廣奠定了基礎(chǔ)。未來仍需要更加嚴(yán)謹(jǐn)、更高標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗作為支撐,形成規(guī)范的高質(zhì)量系統(tǒng)評價,為促進CINV的管理提供可靠依據(jù)。