鐵文靜 金愛花

據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全世界居第3 位，死亡率居第2 位[1]。大約20%的患者在診斷結(jié)直腸癌時發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移。美國國家癌癥研究所報道，局限性結(jié)直腸癌患者5 年生存率為90.6%，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌僅為14.7%[2]。因此，對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素進(jìn)行預(yù)測，不僅能減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及疾病的痛苦，也能在發(fā)生轉(zhuǎn)移前選擇更合適的治療方案，從而延長患者生存期，降低病死率。目前有證據(jù)表明部分分子標(biāo)志物可以預(yù)測結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移：如LAMβ1、APRC4、CAFs[3-4]。然而，在現(xiàn)實方法論中，這些均為具有挑戰(zhàn)性的技術(shù)，因支持其在日常臨床中使用的數(shù)據(jù)不足，普遍應(yīng)用的可能性極小，所以應(yīng)探尋其他可靠、簡單、快速且經(jīng)濟(jì)的預(yù)測結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的信息。姚青林等[5]研究發(fā)現(xiàn)NLR、CAR、PLR 水平與大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。Xing 等[6]發(fā)現(xiàn)PLR與大腸癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)CEA 與結(jié)直腸癌患者肺部和肝臟的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[7]。鑒于此，本研究回顧性分析結(jié)直腸癌患者的臨床資料，探究預(yù)測結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移有價值的因素，以期為疾病的診斷及治療提供新參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2012 年6 月至2022 年6 月就診于延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，經(jīng)明確診斷的551 例結(jié)直腸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者確診同時確定存在轉(zhuǎn)移，并證實結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)。2）既往未行任何抗腫瘤治療。3）所收集的資料為患者首次就診于延邊大學(xué)附屬醫(yī)院的資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）同時罹患其他原發(fā)惡性腫瘤、既往罹患惡性腫瘤的患者。2）合并嚴(yán)重疾?。喝缍嗥鞴俟δ芩ソ撸瑖?yán)重感染，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者。3）臨床資料缺失、不完整患者。本研究經(jīng)延邊大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意（延醫(yī)倫理2023205 號）

1.2 方法

研究設(shè)計收集551 例結(jié)直腸癌患者的年齡、性別；CEA、CA199、CA125；中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、C 反應(yīng)蛋白、白蛋白、膽汁酸，并計算出NLR、PLR、PAR、CAR，全身免疫炎癥指數(shù)（SII）=中性粒細(xì)胞*血小板/淋巴細(xì)胞；腫瘤原發(fā)部位、最大直徑、分化程度、腫瘤類型、組織分型。551 例患者通過術(shù)中和（或）影像學(xué)檢查明確轉(zhuǎn)移的納入轉(zhuǎn)移組共247 例，未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的納入非轉(zhuǎn)移組共304 例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。分類變量以百分比、例數(shù)表示，運用χ2檢驗分析組間差異。應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov 檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性。運用Mann-Whitney 檢驗、Kruskal-Wallis 檢驗分析不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)的組間差異。運用Forward Stepwise（Condition）方法篩選聯(lián)合預(yù)測變量。運用多因素Logistic 回歸分析可能影響結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的因素。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析預(yù)測結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移因素的價值。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的單因素分析

全部患者年齡為30～90 歲。男性340 例，女性211 例，男女比約為1.5∶1。兩組在年齡、性別、腫瘤組織分型、中性粒細(xì)胞、血小板、白蛋白、膽汁酸、PAR 的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組在腫瘤類型、腫瘤分化程度、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤最大直徑、CEA、CA125、CA199、淋巴細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白、PLR、NLR、CAR、SII 的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 非轉(zhuǎn)移組和轉(zhuǎn)移組患者一般資料

2.2 聯(lián)合預(yù)測模型篩選及其對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值

從有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素中篩選出CEA、CA125、C 反應(yīng)蛋白、PLR 并建立四項聯(lián)合預(yù)測模型（CEA+CA125+C 反應(yīng)蛋白+PLR），同時繪制ROC 曲線（圖1）。結(jié)果提示，聯(lián)合預(yù)測模型曲線下面積最大，為0.665，綜合靈敏度、特異度來看，聯(lián)合對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值更優(yōu)越（表2）。

圖1 聯(lián)合預(yù)測模型及包括的各單項ROC 曲線

表2 篩選指標(biāo)單獨及聯(lián)合預(yù)測對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值

2.3 聯(lián)合預(yù)測模型指標(biāo)的多因素Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移為因變量，采用Forward Stepwise（Condition）方法從有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素中篩選出的CEA、CA125、C 反應(yīng)蛋白、PLR 為自變量，進(jìn)行多因素分析（表3）。結(jié)果提示：CEA＞8.82、C 反應(yīng)蛋白＞18.82、PLR＞189.18（P＜0.05，OR＞1）時更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移（臨界值見表2）。CEA、C 反應(yīng)蛋白、PLR 是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

2.4 單純肝轉(zhuǎn)移、單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素分析

根據(jù)結(jié)直腸癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位不同，分為單純肝轉(zhuǎn)移組（32 例）、單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（178 例）、多部位轉(zhuǎn)移組（20 例）、其他部位轉(zhuǎn)移組（17 例）。其中根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法要求，排除多部位轉(zhuǎn)移組和其他部位轉(zhuǎn)移組兩組。與非轉(zhuǎn)移患者相比，3 組間在年齡、性別、腫瘤最大直徑所占比值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3 組間在腫瘤原發(fā)部位、腫瘤組織分型、腫瘤分化程度、腫瘤類型、CEA所占比值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CA125 在單純肝轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組間、單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與單純肝轉(zhuǎn)移組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。淋巴細(xì)胞在單純肝轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。C 反應(yīng)蛋白、PLR、CAR 在單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組間、單純肝轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CA199、血小板、白蛋白在3 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組間結(jié)直腸癌患者的腫瘤特征分析

2.5 單純肝轉(zhuǎn)移、單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素Logistic 回歸分析

經(jīng)單因素分析后，將具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)：腫瘤原發(fā)部位（左半結(jié)腸、直腸），腫瘤類型（潰瘍型、隆起型）、CEA、CA125 與中分化、高分化、腫潰瘍型、隆起型、PLR 分為兩組進(jìn)行多因素分析。CEA、CA125為結(jié)直腸癌單純肝轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（OR＜1，P＜0.05）；PLR 為結(jié)直腸癌單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（OR＜1，P＞0.05）。見表5。

表5 單純肝轉(zhuǎn)移、單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素分析

2.6 單純肝轉(zhuǎn)移、單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的預(yù)測價值

單純肝轉(zhuǎn)移獨立危險因素CEA 的ROC 曲線下面積比獨立危險因素CA125 面積大（圖2）。綜合看與CA125 相比，CEA 對結(jié)直腸癌單純肝轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值更優(yōu)越（表6）。單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨立危險因素PLR 的ROC 曲線，見圖3。PLR 對結(jié)直腸癌單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在預(yù)測價值（表6）。

圖2 單純肝轉(zhuǎn)移危險因素的ROC 曲線

圖3 單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素PLR 的ROC 曲線

表6 單純肝轉(zhuǎn)移、單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素ROC 曲線分析

3 討論

結(jié)直腸癌與其他實體瘤一樣，轉(zhuǎn)移是其生存率低的重要因素。隨著大眾對健康體檢的重視及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，結(jié)直腸癌患者的生存率有所提高，但轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的死亡在惡性腫瘤相關(guān)的死亡人數(shù)中仍占比很高[8]。若能對結(jié)直腸癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測，在調(diào)整患者治療方案，避免錯失最佳治療時機，改善患者預(yù)后等方面有重要意義。

Xie[9]發(fā)現(xiàn)＜40 歲的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高。對于結(jié)直腸癌的年輕患者，應(yīng)盡早盡快評估病情，考慮更積極有效的治療策略。Alyabsi 等[10]回顧性分析發(fā)現(xiàn)，37.59%的女性和30.26%的男性診斷為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，且女性患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性比男性高20%。本研究結(jié)果顯示性別與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移無顯著性差異（P＞0.05），與既往研究不符。提示盡管所有患者均能從結(jié)直腸癌篩查中受益，但女性人群可能從針對性篩查中受益更大，對女性人群進(jìn)行早期篩查更為重要。

有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織分型中，中分化占比更高（82.8%），此外低分化被證明是70%的結(jié)直腸癌患者死亡的獨立危險因素[11]。本研究結(jié)果提示中分化患者達(dá)478 例，占比更高（86.8%），低分化患者轉(zhuǎn)移率（76.5%）較中分化患者轉(zhuǎn)移率（41.6%）高（P＜0.05），故在臨床上應(yīng)多警惕結(jié)直腸癌低分化患者，完善該類患者的治療方案，盡可能改善預(yù)后。右側(cè)和左側(cè)結(jié)直腸癌之間存在分子及胚胎學(xué)的差異，這可能導(dǎo)致腫瘤侵襲性不同。隨著實體瘤瘤體增大，其向周圍組織及血管的浸潤可能性增加。魯飛[12]研究結(jié)果表明腫瘤大小、腫瘤位置與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)相關(guān)，且為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨立危險因素。本研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、腫瘤原發(fā)部位與轉(zhuǎn)移相關(guān)。因此在結(jié)直腸癌治療和疾病監(jiān)測中，腫瘤大小和位置可為預(yù)后及腫瘤進(jìn)展情況提供參考。

CEA 是一種參與細(xì)胞黏附的人類糖蛋白，具有胚胎抗原性，在多種惡性腫瘤中過度表達(dá)，尤其在結(jié)直腸癌中表達(dá)更顯著。有報道顯示術(shù)前CEA 升高與結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[13]。張鑫東等[14]研究結(jié)果表明，與非轉(zhuǎn)移組相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者血清CEA 濃度更高（P＜0.05）。本研究結(jié)果示單純肝轉(zhuǎn)移組、單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、非轉(zhuǎn)移組3 組間CEA水平具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。且多因素分析結(jié)果證實CEA 是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。同時也發(fā)現(xiàn)CEA 是單純肝轉(zhuǎn)移的危險因素，因此CEA 對結(jié)直腸癌病情監(jiān)測具有重要意義。

Koper-Lenkiewicz 等[15]研究發(fā)現(xiàn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移患者相比，無轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的C 反應(yīng)蛋白水平分別低5.2 倍、9 倍，C 反應(yīng)蛋白水平升高與結(jié)直腸癌的腫瘤侵襲性、癌癥進(jìn)展和較高復(fù)發(fā)率相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)C 反應(yīng)蛋白與CRC 轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），且多因素分析結(jié)果表明C 反應(yīng)蛋白是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.05 且OR＞1）。

近年，淋巴細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞等指標(biāo)在許多結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)研究中得到重視，其全面反映了機體抗腫瘤免疫平衡被打破并最終演變成腫瘤進(jìn)展時的炎癥狀態(tài)變化。與單個指標(biāo)評估相比，NLR 和PLR 可以更全面地評估結(jié)直腸癌炎癥免疫系統(tǒng)的失衡[16]。PLR 升高是血小板增加和/或淋巴細(xì)胞減少的結(jié)果。Chen 等[17]發(fā)現(xiàn)PLR 升高與結(jié)直腸癌腫瘤分期級別高、淋巴血管浸潤有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PLR與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），多因素回歸分析示PLR 是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，同時也發(fā)現(xiàn)PLR 是單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（均P＜0.05，OR＞1）。

綜上所述，CEA、C 反應(yīng)蛋白、PLR、CEA+CA125+C 反應(yīng)蛋白+PLR 對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移有預(yù)測價值。CEA、CA125 對結(jié)直腸癌單純肝轉(zhuǎn)移有預(yù)測價值。PLR 對結(jié)直腸癌單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有預(yù)測價值。上述指標(biāo)作為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物標(biāo)志物，對發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險進(jìn)行早期評估，為臨床醫(yī)生確定可能從強化治療（包括藥物、免疫、靶向抗腫瘤治療、放射療法、擴(kuò)大手術(shù)范圍）中受益的患者個體并及時完善個體治療策略非常重要。

本研究通過統(tǒng)計分析肯定了一些因素對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值，但仍存在一定的局限性：本研究是一項單中心回顧性分析，部分?jǐn)?shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，且不可避免數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計存在混雜因素，以上可能導(dǎo)致結(jié)論存在一定程度偏倚，如血小板、膽汁酸、中性粒細(xì)胞與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)性的結(jié)果與既往文獻(xiàn)及預(yù)期結(jié)果存在差異。鑒于以上，需要大樣本數(shù)據(jù)及多中心分析研究，進(jìn)一步證實初步結(jié)果的準(zhǔn)確性并證實其他更多因素與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。