曹洪濤 王騰飛 吳勇 楊劭卿 劉超慧 綜述 韓振國(guó) 審校

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，根據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率和死亡率分別居第3 位和第2 位[1]。轉(zhuǎn)移性疾病是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因，其中腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal metastasis，PM）是結(jié)直腸癌繼肝轉(zhuǎn)移之后第2 常見的轉(zhuǎn)移部位[2-3]。根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)報(bào)告，2015 年中國(guó)新發(fā)結(jié)直腸癌患者約37.63 萬例。研究顯示，在結(jié)直腸癌患者群體中約11.2%存在PM，即使積極治療，大多數(shù)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移（colorectal peritoneal metastases，CPM）患者仍在1 年內(nèi)死亡[4-5]。

為了改善PM 患者的預(yù)后，國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)提出了腹腔加壓氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）[6]。作為一種新的腹腔內(nèi)給藥方式，PIPAC 將藥物加壓后以氣溶膠的形式送入腹腔，使藥物直接接觸腹膜，作用于癌細(xì)胞。目前，近30 個(gè)國(guó)家的研究者開展了大量與PIPAC 相關(guān)的研究。本文就PIPAC 在CPM 中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床實(shí)踐和研究提供參考。

1 理論基礎(chǔ)

PIPAC 本質(zhì)上是一種腹腔內(nèi)化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）方式。IPC 是一種可以使藥物直接與腹腔內(nèi)癌細(xì)胞作用，進(jìn)而殺滅癌細(xì)胞的一種治療方法。其原理包括：1）“腹膜-血漿”屏障能夠使腹腔內(nèi)藥物濃度長(zhǎng)時(shí)間維持在高水平，增加化療藥物對(duì)PM的直接細(xì)胞毒性，并減輕全身的不良反應(yīng)。2）腹腔給藥時(shí)，化療藥物被腸系膜吸收后經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，可對(duì)門靜脈內(nèi)的腫瘤細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移灶起到殺滅作用。3）肝臟首過效應(yīng)能夠減少進(jìn)入體循環(huán)的化療藥物，從而減輕藥物的全身毒副作用。

PIPAC 是一種基于物理原理來優(yōu)化腹腔內(nèi)化療的治療方式，主要包括：1）以氣溶膠的形式改善藥物在腹腔內(nèi)的分布；2）通過建立氣腹增加腹內(nèi)壓對(duì)抗腫瘤組織間隙液壓；3）在給藥期間限制腹膜血液循環(huán)；4）通過控制腹腔中的環(huán)境參數(shù)提高藥物利用率[7]。與其他化療方法相比，PIPAC 具有以下優(yōu)勢(shì)：1）耐受性良好；2）不良反應(yīng)??；3）藥物利用率高；4）可誘導(dǎo)對(duì)化療耐藥的腹膜癌的組織學(xué)消退[8]；5）治療過程中可通過腹腔鏡檢查評(píng)估治療效果，監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展程度，并指導(dǎo)后續(xù)治療[9]。

2 發(fā)展歷程

為了提高IPC 的療效，2000 年Reymond 等[10]研究團(tuán)隊(duì)提出了“治療性氣腹”的概念，并在IPC 的基礎(chǔ)上結(jié)合氣溶膠和壓力的物理性質(zhì)開發(fā)了一種新的裝置，該裝置可以在氣腹?fàn)顟B(tài)下將藥物以氣溶膠的形式送入腹腔。但由于該裝置存在一定的技術(shù)問題，限制了其在臨床上的應(yīng)用。2011 年，該團(tuán)隊(duì)第一代裝置的基礎(chǔ)上研發(fā)了第二代裝置，新裝置不受濕度影響，可以產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)定的氣溶膠，并且可以遠(yuǎn)程操作，在保證手術(shù)順利進(jìn)行的同時(shí)最大限度的保障醫(yī)務(wù)人員的安全等[6]。此后，這項(xiàng)創(chuàng)新性的技術(shù)經(jīng)歷了多次改進(jìn)，研究者們?cè)诔Ｒ?guī)PIPAC 的基礎(chǔ)上引入不同的概念，開發(fā)了靜電PIPAC、高溫PIPAC、旋轉(zhuǎn)PIPAC 和超聲PIPAC 等。為了建立標(biāo)準(zhǔn)化的治療模式，多個(gè)國(guó)際專家小組就PIPAC 的操作流程、適應(yīng)證/禁忌證、治療方案、治療模式等組織開展了多次結(jié)構(gòu)化會(huì)議[11]。

3 操作流程、適應(yīng)證和禁忌證

自PIPAC 應(yīng)用于臨床以來，隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)，該治療方式已在多個(gè)PIPAC 醫(yī)療中心實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化[12]。PIPAC 的具體操作如下：患者取平臥位，使用兩個(gè)腹腔鏡套管針進(jìn)入腹腔，建立氣腹。首先評(píng)估腹水量并抽取腹水進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，如果無腹水，則進(jìn)行腹腔沖洗后抽取沖洗液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查。然后探查腹腔，記錄腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI），并至少取3 個(gè)有代表性的組織進(jìn)行活檢。確認(rèn)腹腔無泄漏后遠(yuǎn)程啟動(dòng)PIPAC，將藥物以氣溶膠的形式送入腹腔并維持30 分鐘，最后將腹腔內(nèi)剩余氣溶膠通過微粒過濾器排放到封閉的氣溶膠廢物系統(tǒng)中（圖1）。

由于缺乏大型隨機(jī)對(duì)照研究，PIPAC 的適應(yīng)證尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)，正在進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究（Clinicaltrials.gov；NCT03210298）或許有助于確定PIPAC 的適應(yīng)證。作為一種可以用于PM 患者的姑息性治療方式，目前PIPAC 主要用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗、對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性、手術(shù)無法將病灶全部切除、不良組織病理學(xué)類型、合并難治性腹水、不適合細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的PM患者。盡管PIPAC 被認(rèn)為是一種安全的治療方式，但是對(duì)于預(yù)期壽命不足3 個(gè)月、合并腸梗阻、純?nèi)c外營(yíng)養(yǎng)、合并失代償性腹水、同時(shí)行胃腸道腫瘤切除、既往對(duì)所用化療藥物出現(xiàn)過敏反應(yīng)的患者禁止接受PIPAC 治療，此外，存在腹膜外轉(zhuǎn)移、ECOG 評(píng)分＞2分或門靜脈血栓形成被認(rèn)為是PIPAC 治療的相對(duì)禁忌證[13]。

4 藥物方案

奧沙利鉑（oxaliplatin，OX）作為一種標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物，通常用于全身化療來治療結(jié)直腸癌。根據(jù)HIPEC 的治療經(jīng)驗(yàn)，OX 可以保持較高的灌流液濃度，擁有較強(qiáng)的組織穿透能力。因此，CPM 患者在PIPAC 治療時(shí)通常使用OX[14]。關(guān)于OX 經(jīng)PIPAC給藥（PIPAC-OX）的劑量，Dumont 等[15]的研究認(rèn)為重復(fù)性PIPAC-OX 的最大耐受劑量為90 mg/m2（體表面積），但另外一項(xiàng)研究報(bào)告稱重復(fù)性PIPAC-OX 在120 mg/m2治療時(shí)沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性[9]。目前，大部分學(xué)者建議PIPAC-OX 的劑量為90～92 mg/m2，此外，為了增加腫瘤組織對(duì)奧沙利鉑的敏感性，可以在靜脈注射5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）和亞葉酸鈣（leucovorin，L）后接受PIPAC-OX[16]。

5 臨床應(yīng)用

下文納入19 項(xiàng)研究，每項(xiàng)研究至少納入1 例接受PIPAC 治療的CPM 患者，并至少單獨(dú)提供一項(xiàng)以下結(jié)果：并發(fā)癥、腫瘤反應(yīng)、生活質(zhì)量、能否為CRS+HIPEC 提供條件、無進(jìn)展生存期、總生存期和治療環(huán)境安全性，將所有研究結(jié)果進(jìn)行分組匯總并分析。

5.1 并發(fā)癥

有多項(xiàng)研究提供了CPM 患者在PIPAC 治療后出現(xiàn)并發(fā)癥（CTCAE V4.0）的結(jié)果，見表1。在2020年之前發(fā)表的3 項(xiàng)研究[17-19]中納入21 例CPM 患者，共接受48 次PIPAC 治療，其中，4 例患者（19%）發(fā)生CTCAE 3 級(jí)腹痛，在這3 項(xiàng)研究中未發(fā)生3～5 級(jí)并發(fā)癥。Elleb?k 等[20]的研究共納入24 例CPM 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)為1 級(jí)或2 級(jí)并發(fā)癥，發(fā)生1 例（4%）3 級(jí)并發(fā)癥，1 例（4%）4 級(jí)并發(fā)癥。Sieber 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)2 例CPM 患者發(fā)生4 級(jí)嚴(yán)重超敏反應(yīng)。Tabchouri[22]等的研究發(fā)現(xiàn)185 次PIPAC 治療發(fā)生51 次（28%）并發(fā)癥，包括7 次（4%）3 級(jí)、4 級(jí)并發(fā)癥，有1 例患者術(shù)后死亡。Rovers 等[23]的研究發(fā)現(xiàn)59次PIPAC 治療發(fā)生57 次（97%）1 級(jí)或2 級(jí)并發(fā)癥，4次（7%）3 級(jí)、4 級(jí)并發(fā)癥，有1 例患者術(shù)后死亡。Taibi 等[16]的研究共納入131 例CPM 患者，32 例（34%）在PIPAC 治療后發(fā)生了3 級(jí)、4 級(jí)并發(fā)癥。此外，Graversen 等[24]報(bào)告的早期數(shù)據(jù)沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。在所有接受PIPAC 治療的CPM 患者中，最常見的并發(fā)癥是1 級(jí)或2 級(jí)腹痛、惡心、肝腎毒性和疲勞，經(jīng)保守治療可治愈。由于大多數(shù)研究沒有按照單純性PIPAC 和PIPAC 聯(lián)合全身化療進(jìn)行分層，不除外由于治療強(qiáng)度增加致使并發(fā)癥發(fā)生率增高。

表1 CPM 患者在PIPAC 后出現(xiàn)的與治療相關(guān)的并發(fā)癥（CTCAE V4.0）

5.2 組織病理學(xué)和腫瘤標(biāo)志物

8 項(xiàng)研究[16-17,19-20,22-23,25-26]單獨(dú)評(píng)估了CPM 患者接受PIPAC 治療后的組織病理學(xué)反應(yīng)。其中5 項(xiàng)研究[19-20,23,25-26]共納入65 例CPM 患者，其中49 例可使用腹膜退化評(píng)分（peritoneal regression grading scale，PRGS）評(píng)估組織病理學(xué)反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)28 例（57%）病情好轉(zhuǎn)，14 例（30%）病情穩(wěn)定，7 例（14%）病情進(jìn)展。3 項(xiàng)研究[19,25-26]提到18 例CPM 患者中有4 例接受單純性PIPAC 治療，其中1 例病情好轉(zhuǎn)，2 例病情穩(wěn)定，1 例病情進(jìn)展。3 項(xiàng)研究[16,17,22]使用腫瘤退縮分級(jí)（tumor response grading system，TRGS）來評(píng)估組織病理反應(yīng)，其中1 項(xiàng)研究結(jié)果顯示80 例CPM 患者中20例（74%）完全或部分緩解[22]；其余2 項(xiàng)研究納入的148 例CPM 患者中有53 例可評(píng)估，其中19 例（36%）完全緩解、24 例（45%）部分緩解、5 例（9%）病情穩(wěn)定，5 例（9%）病情進(jìn)展。盡管上述研究大多未將患者進(jìn)行分層，部分研究沒有提供評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，但研究顯示大部分CPM 患者接受PIPAC 后腫瘤反應(yīng)良好。

2 項(xiàng)研究[23,26]評(píng)估了CPM 患者在PIPAC 治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的變化。其中1 項(xiàng)研究[26]對(duì)15 例患者中至少進(jìn)行2 次PIPAC 的14 例患者進(jìn)行評(píng)估，其中4 例患者的腫瘤標(biāo)志物水平無法確定，剩余10例患者中2 例（20%）病情進(jìn)展，6 例（60%）好轉(zhuǎn)，2 例（20%）穩(wěn)定。另外1 項(xiàng)研究[23]制定了評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的20 例CPM 患者中19 例治療前后CEA 變化進(jìn)行評(píng)估，其中5 例（26%）病情進(jìn)展，9 例（47%）好轉(zhuǎn)，5例（26%）穩(wěn)定。腫瘤標(biāo)志物水平的降低提示PIPAC可能降低患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。

5.3 腹水量、腹水細(xì)胞學(xué)檢查和PCI

3 項(xiàng)研究[20,23,26]評(píng)估了CPM 患者在PIPAC 治療后的腹水量變化。1 項(xiàng)研究評(píng)估了7 例接受PIPAC聯(lián)合全身化療的CPM 患者的腹水量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4 例（57%）腹水減少，但3 例（43%）增加[26]。1 項(xiàng)研究結(jié)果顯示7 例CPM 患者中3 例（43%）腹水減少，但沒有報(bào)告其他4 例的情況[20]；另外1 項(xiàng)研究結(jié)果顯示16例CPM 患者中5 例（31%）腹水減少，3 例（19%）腹水增加，其余8 例（50%）無明顯變化[23]。因此，難治性腹水作為PM 患者的核心癥狀之一，有望通過PIPAC改善。

3 項(xiàng)研究[20,23,25]評(píng)估了CPM 患者經(jīng)過PIPAC 治療腹水/腹腔灌洗液的細(xì)胞檢查反應(yīng)，47 例CPM 患者接受了84 次PIPAC 治療，可評(píng)估的34 例患者中10例（29%）由陽性轉(zhuǎn)為陰性，20 例（59%）無變化，4 例（12%）由陰性轉(zhuǎn)為陽性。其中1 項(xiàng)研究[25]提到1 例患者在單純性PIPAC 后細(xì)胞檢查由陽性轉(zhuǎn)為陰性，接受PIPAC 聯(lián)合全身化療的2 例中1 例無變化、1 例由陰性轉(zhuǎn)為陽性。

2 項(xiàng)研究[16,23]單獨(dú)提供了CPM 患者接受PIPAC治療前后的PCI。Rovers 等[23]的研究結(jié)果顯示16 例至少接受2 次PIPAC 治療的CPM 患者的中位PCI由30 降至25。Taibi 等[16]的研究將131 例患者按照是否在圍手術(shù)期使用5-FU/L 分為2 組，研究發(fā)現(xiàn)PIPAC 治療后患者PCI 未出現(xiàn)明顯進(jìn)展。在這2 項(xiàng)研究中可以觀察到大部分患者在PIPAC 治療后PCI降低。

5.4 無進(jìn)展生存期和總生存期

3 項(xiàng)研究[16,23,27]報(bào)道了接受PIPAC 治療后CPM患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（表2）。de Simone 等[27]的研究結(jié)果顯示至少接受兩次PIPAC-OX 治療的16 例CPM 患者的中位PFS為3 個(gè)月，但沒有提到從哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)開始計(jì)算PFS。Rovers 等[23]對(duì)20 例接受過PIPAC-OX 治療的CPM患者中位隨訪8 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)中位PFS 為3.5 個(gè)月。Taibi 等[16]的研究結(jié)果顯示PIPAC+5-FU/L 組中位PFS 為7 個(gè)月、中位總生存期（overall survival，OS）為13 個(gè)月，PIPAC 組中位PFS 為6 個(gè)月、中位OS為17 個(gè)月。8 項(xiàng)研究[16-17,20,22-23,27-29]報(bào)道了接受PIPAC 治療后CPM 患者的OS，其范圍為8～27 個(gè)月（表2）。其中6 項(xiàng)研究從接受第1 次PIPAC 治療開始計(jì)算，1 項(xiàng)研究從入組時(shí)間開始計(jì)算，1 項(xiàng)研究沒有指定基線時(shí)間點(diǎn)。2 項(xiàng)研究由于隨訪時(shí)間短，未達(dá)到中位OS。1 項(xiàng)研究提供了1 年生存率，6 項(xiàng)研究可通過Kaplan-Meier 生存曲線估計(jì)1 年生存率，其范圍從30%至67%不等。從報(bào)告的PFS 和OS 結(jié)果來看，PIPAC 有望延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期，提高晚期CPM 患者的生存率。

5.5 為CRS+HIPEC 提供條件

5 項(xiàng)研究[17,20,23,30-31]評(píng)估了CPM 患者在PIPAC治療后能否行CRS+HIPEC。3 項(xiàng)研究[20,23,30]中75例CPM 患者在接受PIPAC 治療后無法滿足CRS+HIPEC 的條件，但術(shù)中觀察到大部分患者的PCI 降低。Demtr?der 等[17]的研究顯示17 例CPM 患者中2 例（12%）在PIPAC 治療后接受CRS+HIPEC。Girshally 等[31]的研究顯示6 例CPM 患者在PIPAC 治療后接受CRS+HIPEC。上述研究顯示，對(duì)于基線PCI 較高的患者，PIPAC 可以作為CRS+HIPEC 前的新輔助治療，為CRS+HIPEC 提供條件。

5.6 生活質(zhì)量

2 項(xiàng)研究[22,32]評(píng)估了CPM 患者在PIPAC 治療后的生活質(zhì)量。Tabchouri 等[22]評(píng)估了20 例CPM 患者在PIPAC 治療后的生活質(zhì)量，結(jié)果顯示所有患者的生活質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定。Lurvink 等[32]收集了20 例CPM 患者在PIPAC 治療期間的患者報(bào)告結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPM 患者在接受多次單純性PIPAC 后可能出現(xiàn)與治療相關(guān)的自限性癥狀惡化。上述研究顯示在PIPAC治療期間患者的生活質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定，并在治療后有改善的趨勢(shì)。

5.7 環(huán)境安全性

3 項(xiàng)研究[23,33-34]通過在PIPAC 治療過程中采集多處樣本評(píng)估了醫(yī)護(hù)職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，所有樣品中都均未檢測(cè)到OX。因此，遵守相關(guān)安全指南不會(huì)增加職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)。

由于尚缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有研究存在一定局限性，如納入的CPM 樣本量小、治療方案不統(tǒng)一、大多數(shù)研究未分層研究、基線時(shí)間不一致、腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不一致等，這都可能影響對(duì)研究結(jié)果的解釋。與傳統(tǒng)HIPEC 相比，PIPAC 將藥物以氣溶膠的形式送入腹腔后藥物在腹腔內(nèi)分布更均勻、對(duì)實(shí)體腫瘤滲透性更強(qiáng)、組織藥物濃度更高。此外，接受PIPAC 治療的患者全身不良反應(yīng)更少，腫瘤反應(yīng)更好，但較高的氣腹壓力和較長(zhǎng)時(shí)間CO2氣腹可能誘發(fā)高碳酸血癥，對(duì)圍手術(shù)期患者的機(jī)體功能造成一定影響。盡管存在這些局限性，但對(duì)于CPM 患者來說，PIPAC 可以被認(rèn)為是一種可行的、安全的、有效的、耐受性良好的治療方式，對(duì)患者的生活質(zhì)量沒有明顯負(fù)面影響。

6 結(jié)語

目前大部分研究未分層，妨礙了對(duì)并發(fā)癥、腫瘤反應(yīng)、生存期等結(jié)果的解釋，無法與其他治療方式進(jìn)行對(duì)比。因此根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，無法明確CPM患者接受PIPAC 是否具有額外益處。未來的研究應(yīng)該注重標(biāo)準(zhǔn)化，鼓勵(lì)研究者提供基于原發(fā)腫瘤、治療方案及治療模式的分層結(jié)果，進(jìn)而更準(zhǔn)確地解釋結(jié)果。目前有三項(xiàng)針對(duì)CPM 患者的前瞻性研究正在進(jìn)行中，分別采用單純性PIPAC[35]、PIPAC 聯(lián)合全身化療（Netherlands Trial Register；NL8303）、單純性PIPAC或聯(lián)合全身化療（Clinicaltrials.gov；NCT03868228）。

與所有的新型治療方法一樣，PIPAC 治療尚缺乏長(zhǎng)期結(jié)果，目前仍建議在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行PIPAC。盡管PIPAC 已經(jīng)在全球多個(gè)醫(yī)療中心被用于治療CPM，但仍應(yīng)將其視為一種新技術(shù)。目前PIPAC 的最佳治療方案和治療模式等尚未達(dá)成共識(shí)，仍需要大量前瞻性隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果來探索驗(yàn)證，并深入分析這些結(jié)果以確定將PIPAC 用于CPM 患者的最佳適應(yīng)證和額外益處。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。