王超宇 龔寶成 靳燕 綜述 趙強(qiáng) 審校

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童最常見的顱外實體惡性腫瘤，起源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞，可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何地方，最常見于腎上腺髓質(zhì)。NB 占兒童惡性腫瘤的7%～8%，但在兒童癌癥死亡中約占15%，被稱為“兒童腫瘤之王”[1]。不同年齡、部位、疾病階段、生物學(xué)特征等的NB 具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，預(yù)后差異較大。低中危NB 患兒預(yù)后較好，而高危組NB 患兒即使給予高強(qiáng)度聯(lián)合治療，預(yù)后依然較差，5 年生存率低于50%[1]。NB 的不同臨床表現(xiàn)與其高度異質(zhì)性直接相關(guān)，這種異質(zhì)性是治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因，而腫瘤細(xì)胞的干性（stemness）是導(dǎo)致腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的決定因素之一[2]。腫瘤細(xì)胞的干性指的是腫瘤細(xì)胞能夠持續(xù)保持未分化狀態(tài)且具有自我更新能力的特性，而具有這些干性特征的腫瘤起始細(xì)胞亞群稱為腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）[3]。

CSCs 及其干性特征在NB 的發(fā)生發(fā)展、治療耐藥、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等過程中均發(fā)揮著重要作用。腫瘤中的干性細(xì)胞亞群可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的多樣化，其通過產(chǎn)生不同分化階段的腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤組織中的細(xì)胞異質(zhì)性。并且，分化的細(xì)胞也可以在特定條件下通過重編程去分化重新獲得干性[4]。CSCs 通過在干性狀態(tài)和非干性狀態(tài)之間的可逆轉(zhuǎn)換來顯示其可塑性。已分化腫瘤細(xì)胞的重新編程是CSCs 的重要來源之一。此外，一個具有干性特征的腫瘤細(xì)胞可以分裂為兩個子細(xì)胞，其中一個子代細(xì)胞能夠發(fā)育為分化的腫瘤細(xì)胞，另一個則繼續(xù)保持其干性特征[5]。在體外非貼壁依賴性的培養(yǎng)條件中，CSCs 表現(xiàn)為懸浮細(xì)胞球而非貼壁細(xì)胞，而其他大部分非干性細(xì)胞因沒有貼壁的條件而通過失巢凋亡等途徑死亡。

1 NB 中干細(xì)胞亞群標(biāo)志物研究進(jìn)展

從NB 細(xì)胞系中可以分離出N 型（Neuroblastic 型）、S 型（Substrate-Adherent 型）、Ⅰ型（Intermediate 型）3 種形態(tài)變異亞群，這些變異體具有不同的基因表達(dá)譜，并能夠相互轉(zhuǎn)化[6]。N 型NB 細(xì)胞為弱附著或漂浮生長，具有神經(jīng)元標(biāo)記蛋白，表現(xiàn)為弱致瘤性；S 型NB 細(xì)胞為接觸抑制的單層生長細(xì)胞，具有非神經(jīng)元的神經(jīng)嵴衍生細(xì)胞標(biāo)記蛋白，表現(xiàn)為非致瘤性；Ⅰ型NB 細(xì)胞的形態(tài)介于N 型和S 型細(xì)胞之間，且同時具有N 型和S 型細(xì)胞的標(biāo)記蛋白。Ⅰ型NB 細(xì)胞具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)、生化、分化和致瘤特性，其惡性程度明顯高于N 型或S 型細(xì)胞，其致瘤性在無胸腺小鼠中比N 型、S 型細(xì)胞高出6 倍[6]。Ⅰ型NB 細(xì)胞高度表達(dá)CD133、KIT 等干細(xì)胞標(biāo)志物，具有自我更新和多譜系分化的干細(xì)胞樣特征，可以雙向分化為N 型或S型NB 細(xì)胞?；谄淝忠u性和分化潛能等特征，高度致瘤的Ⅰ型NB 細(xì)胞目前常被認(rèn)為是NB 中的干性細(xì)胞亞群。

NB 中干性細(xì)胞亞群的鑒定可能具有挑戰(zhàn)性，目前尚缺乏一致公認(rèn)的特異性標(biāo)志物[2]。但根據(jù)其干性特征，近年來已經(jīng)提出許多潛在的細(xì)胞表面或胞內(nèi)假定標(biāo)志物。CD133 是最常用于識別兒童惡性腫瘤中干性亞群的細(xì)胞表面標(biāo)志物[7]，并且CD133 的表達(dá)和MYCN 擴(kuò)增被證明可以誘導(dǎo)NB 的化療耐藥并縮短患兒的平均生存時間。CD114 作為粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的受體，也是NB 中干性細(xì)胞亞群的潛在標(biāo)志物之一[3]。KIT（+）細(xì)胞同樣被認(rèn)為構(gòu)成了NB 中的干細(xì)胞樣亞群，KIT（+）的NB 細(xì)胞比KIT（-）的NB 細(xì)胞具有更強(qiáng)的腫瘤侵襲性，復(fù)發(fā)患兒中干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞也顯示出KIT 表達(dá)的增加[8]。側(cè)群（side population，SP）細(xì)胞是指在Hoechst 33 342 染色中表現(xiàn)出特殊低染色模式的一組具有干細(xì)胞樣表型的細(xì)胞亞群，在一些缺乏特異性標(biāo)記的CSCs 研究中被廣泛應(yīng)用[7]。NB 中SP 細(xì)胞亞群被證實高表達(dá)GD2 和CD117（c-KIT）等，并表現(xiàn)出較強(qiáng)的復(fù)制增殖潛力、集落形成能力、治療抗性等干性特征。此外，Nestin 和ABCG2 是神經(jīng)前體細(xì)胞的標(biāo)志分子，是最早用作描述NB 中干性細(xì)胞亞群的假定標(biāo)志物[3]。因此，目前針對NB 細(xì)胞干性亞群的鑒定主要采用多種生物標(biāo)志物聯(lián)合細(xì)胞成球試驗的方式進(jìn)行雙重驗證。

2 NB 細(xì)胞干性與治療抵抗

干性細(xì)胞亞群能夠在多種常見的癌癥治療中存活，在腫瘤的治療抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用，對放療和化療等存在特定的抗性機(jī)制[9]。在藥物治療后的NB 細(xì)胞中會出現(xiàn)富含CSCs 的殘留體。

標(biāo)準(zhǔn)化療常通過誘導(dǎo)DNA 損傷導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，而腫瘤細(xì)胞中的干性亞群具有高效的DNA 修復(fù)能力、活躍的細(xì)胞凋亡抗性和持續(xù)的干性特征，因此對傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療具有耐藥性。并且，化療藥物大多在腫瘤細(xì)胞的分裂期發(fā)揮作用，而部分具有干性特征的腫瘤細(xì)胞通常處于休眠或靜止?fàn)顟B(tài)，可逃避多數(shù)化療藥物的殺傷，并成為化療后復(fù)發(fā)的種子細(xì)胞[9]。NB 中的SP 細(xì)胞亞群高表達(dá)ABCG2 和ABCA3，具有藥物外排泵的作用。ABCG2 和ABCA3 均是介導(dǎo)多藥耐藥 的ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-binding cassette transporter）超家族成員。ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過其ATP酶活性，將藥物分子排出細(xì)胞，降低胞內(nèi)有效藥物濃度，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥[7]。在MYCN 擴(kuò)增的NB 細(xì)胞中，長時間應(yīng)用阿霉素后，出現(xiàn)了高度富集的CSCs 亞群，導(dǎo)致對阿霉素的耐藥性增強(qiáng)[10]。而伏立諾他可增強(qiáng)NB 細(xì)胞對化療藥物的敏感性，逆轉(zhuǎn)其對阿霉素的耐藥性。腫瘤細(xì)胞外泌體也可通過外排轉(zhuǎn)運(yùn)體將藥物排至胞外，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥。近期研究表明CD73 可以調(diào)節(jié)抵抗治療的NB 細(xì)胞的干性維持，CD73 高表達(dá)的NB 患兒預(yù)后較好[11]。

放療可以通過電離作用直接損傷或通過產(chǎn)生活性氧（oxygen species，ROS）間接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷，是治療惡性腫瘤的主要手段之一：1）CSCs 可以通過降低或清除ROS 來逃避電離輻射（ionizing radiation，IR）的殺傷作用；2）在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等腫瘤中已經(jīng)證實，IR 可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自我更新產(chǎn)生干性表型[12]。此外，處于不同周期的細(xì)胞對輻射的敏感性不同，G2/M 期細(xì)胞對輻射最敏感，而經(jīng)歷IR 的CSCs 可發(fā)生G2/M 期阻滯，以逃避輻射的殺傷作用。IR 還可以激活腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵階段—上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT），來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[12]。MYC 家族成員與NB 的放射抗性和化學(xué)抗性相關(guān)。谷氨酰胺剝奪能夠?qū)е翸YCN 和c-MYC 表達(dá)的下調(diào)，從而改變NB 干性細(xì)胞亞群的抗輻射特性；而將谷氨酰胺剝奪與放療相結(jié)合，會導(dǎo)致MYCN 擴(kuò)增的NB 中放射抗性細(xì)胞的增加，這與c-MYC 表達(dá)的上調(diào)有關(guān)[13]。惡性NB 細(xì)胞中較低的CALR 表達(dá)，與其更高的干性和更強(qiáng)的放療抵抗相關(guān)[14]。治療抵抗是導(dǎo)致NB 患兒治療失敗的主要原因，因此針對NB 的腫瘤干細(xì)胞的研究對于改善治療效果具有重要意義（圖1）。

圖1 腫瘤干細(xì)胞的治療抵抗及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

3 NB 細(xì)胞干性與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

有證據(jù)表明腫瘤轉(zhuǎn)移始于具有干性特征的腫瘤細(xì)胞[15]。腫瘤細(xì)胞的干性使之具有無限的自我更新能力，因此在腫瘤原發(fā)部位的腫瘤干性細(xì)胞亞群能夠促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)，而在遠(yuǎn)處存在的干性細(xì)胞亞群能夠使轉(zhuǎn)移性腫瘤重新生長。EMT 是干細(xì)胞的一個重要特征，并且是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵階段。EMT 使細(xì)胞失去細(xì)胞極性，失去上皮表型，獲得間質(zhì)表型[15]。EMT 賦予細(xì)胞更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移和入侵能力，細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)可被視為EMT 的標(biāo)志之一[12]。EMT 發(fā)生后，神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM）表達(dá)量增加，使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移性增加。NB 中普遍表達(dá)NCAM，而NCAM 的表達(dá)與腫瘤更具侵略性的生物學(xué)行為如轉(zhuǎn)移能力的增加、干性標(biāo)志物的表達(dá)和預(yù)后不良有關(guān)[16]。

腫瘤細(xì)胞干性促進(jìn)NB 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的生物學(xué)過程受到多種機(jī)制的調(diào)節(jié)。Bmi-1 以濃度依賴性方式在控制Ⅰ型NB 細(xì)胞的自我更新和分化之間的平衡中起重要作用，可以促進(jìn)Ⅰ型NB 細(xì)胞自發(fā)分化為S 型NB細(xì)胞；因此，降低Bmi-1 的表達(dá)可阻礙NB 中干性細(xì)胞亞群的分化，抑制NB 復(fù)發(fā)。STAT3 信號通路與NB 的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，IGF1R 基因、G-CSF 等均可通過活化STAT3 信號通路來增強(qiáng)NB 細(xì)胞的致瘤性和轉(zhuǎn)移等干性特征[3]。VAX939 作為TNKS1（Tankyrase 1）的抑制劑，可以通過抑制WNT 信號通路，抑制NB 中干性細(xì)胞亞群的遷移能力及CD133 的表達(dá)。LIN28B 通過調(diào)控與NB 侵襲及神經(jīng)嵴樣干性細(xì)胞相關(guān)的基因（如NANOG、OCT4、SOX2、NESTIN 等），影響NB 中干性細(xì)胞亞群的自我更新，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。L1 細(xì)胞黏附分子（L1 cell adhesion molecule，L1-CAM）被認(rèn)為是NB 中干性細(xì)胞亞群的潛在標(biāo)志物之一，其過表達(dá)可使腫瘤具有高度的致瘤性，使得腫瘤的自我更新能力和轉(zhuǎn)移潛力增加，通過siRNA 轉(zhuǎn)染下調(diào)L1-CAM 可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、腫瘤球的形成，從而提示其在干性細(xì)胞亞群的致瘤性和干性維持中發(fā)揮重要作用[3]。有研究報道，維替泊芬可以阻礙NB 中腫瘤起始細(xì)胞亞群的生長，抑制其干性特征，在維替泊芬處理后的轉(zhuǎn)移性NB 中，腫瘤起始細(xì)胞的遷移和侵襲均減少[18]。

總之，NB 細(xì)胞的干性是其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因之一，通過進(jìn)一步探究干性促進(jìn)NB 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的明確機(jī)制，探索針對性干預(yù)措施，將為抑制NB 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移帶來新的希望。

4 NB 細(xì)胞干性與腫瘤微環(huán)境的相互作用

腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移等過程與腫瘤細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境，即腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）有著密切關(guān)系。其中CSCs 亞群賴以生存的特殊微環(huán)境稱為腫瘤干細(xì)胞龕（cancer stem cell niche，CSC Niche）。CSC Niche 的特征包括缺氧、促炎、酸性、細(xì)胞外基質(zhì)重塑等。

缺氧通過激活TGF-β 和WNT 信號通路抑制腫瘤細(xì)胞分化，創(chuàng)造了一個有利于低分化腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞干性的維持。NB 細(xì)胞在體外暴露于缺氧條件下可顯著增加SP 細(xì)胞的比例，SP 細(xì)胞會向缺氧區(qū)遷移[19]。DLK1 在缺氧條件下的NB 中高表達(dá)，并在維持NB 細(xì)胞的干性表型中發(fā)揮作用[20]。缺氧會導(dǎo)致NB 細(xì)胞向未成熟和神經(jīng)嵴樣表型的去分化，暴露于缺氧環(huán)境的NB 細(xì)胞會出現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)基因、神經(jīng)嵴標(biāo)志基因（c-KIT 和Notch-1 等）的上調(diào)，此過程與HIF 通路相關(guān)。缺氧也能強(qiáng)烈誘導(dǎo)CSCs 耐藥，或可減弱腫瘤對化療的反應(yīng)，但其確切的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探索和驗證。

CSC Niche 中炎癥細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用可能導(dǎo)致NB 的轉(zhuǎn)移表型，并且放化療后炎癥的促進(jìn)也是導(dǎo)致治療耐藥的原因之一。巨噬細(xì)胞是腫瘤免疫的重要組成部分，有M1 和M2 兩種亞型。M1 巨噬細(xì)胞通常具有促炎和抗腫瘤作用；而M2 表型具有抗炎并促進(jìn)腫瘤生長和侵襲的作用，是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）的主要組成部分[21]。TAM 與CSCs 及干細(xì)胞轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，轉(zhuǎn)移性NB 中的TAM 含量較高，TAM 特異性基因（CD14、CD16、IL6、IL6R 等）的高表達(dá)與NB 的較差預(yù)后相關(guān)[22]。但近期也有研究結(jié)果提示M2 型巨噬細(xì)胞可能與NB 更長的生存期相關(guān)[23]。

腫瘤干性細(xì)胞亞群可分泌各種細(xì)胞因子和配體，將正常的成纖維細(xì)胞重編程為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）[24]，CAFs 進(jìn)而分泌多種生長因子，如肝細(xì)胞生長因子和CCL2，通過激活關(guān)鍵的干性調(diào)節(jié)因子WNT 和Notch 上調(diào)CSCs 的干性。與正常成纖維細(xì)胞不同，CAFs 在促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和血管生成等方面發(fā)揮重要作用。CAFs 已在多種腫瘤中被證實可以增強(qiáng)CSC 標(biāo)志物的表達(dá)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞干性、誘導(dǎo)EMT 以獲得更強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散能力等[25]。CAFs 通常高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），MMPs 可重塑細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。除了重塑ECM 外，MMPs 還被報道在炎癥細(xì)胞趨化、血管新生等過程中發(fā)揮作用。MMP-14 敲低可抑制NB 細(xì)胞的遷移、侵襲和血管生成。

腫瘤血管新生也被認(rèn)為是CSC Niche 的一個重要特征。NB 中干性細(xì)胞亞群更傾向存在于血管生成豐富的微環(huán)境中。同時，腫瘤干性細(xì)胞亞群也可以通過刺激內(nèi)源性血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管樣結(jié)構(gòu)來促進(jìn)腫瘤血管生成[26]。通過抗血管生成來破壞其微環(huán)境或許是一種潛在的抑制NB 細(xì)胞干性的治療手段。

綜上，CSC Niche 有可能支持和啟動腫瘤細(xì)胞中的干性程序；同時，干性細(xì)胞亞群也在不斷改造CSC Niche 以維持適宜腫瘤生長的微環(huán)境（圖2）。未來嘗試將CSC Niche 重塑為抑制NB 細(xì)胞干性亞群存活生長的微環(huán)境，或能有效抵抗其干性特征的發(fā)揮，為NB 耐藥、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等問題提供新的解決思路。

圖2 腫瘤干細(xì)胞龕與腫瘤細(xì)胞干性的相互作用

5 NB 細(xì)胞干性特征調(diào)控的研究進(jìn)展

NB 細(xì)胞干性的維持受到多條信號通路在的調(diào)控。PI3K/AKT/mTOR 通路在大部分NB 中被激活，與干性細(xì)胞亞群的生物學(xué)行為高度相關(guān)。雷帕霉素、曲西立濱作為PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制劑，可以顯著抑制NB 中干性細(xì)胞亞群的存活、自我復(fù)制、遷移等干性行為[27]。WNT/β-Catenin 信號通路也被發(fā)現(xiàn)與NB 細(xì)胞的增殖、進(jìn)展、遷移、耐藥等干性特征的維持密切相關(guān)。WNT/β-catenin 通路抑制劑roniciclib 近期被證實能夠通過誘導(dǎo)核仁應(yīng)激來下調(diào)干性并抑制NB 細(xì)胞生長[28]。在NB 細(xì)胞系中，F(xiàn)ZD6 作為WNT/β-Catenin 通路受體，其高表達(dá)的細(xì)胞亞群表現(xiàn)出高度致瘤的干性表型，而在FZD6-siRNA 敲低實驗中其干性表型消失；類似地，F(xiàn)ZD1 可介導(dǎo)多重耐藥蛋白（multidrug resistance protein，MRP）外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白賦予腫瘤細(xì)胞耐藥性，而敲低FZD1 可降低MRP 的表達(dá)并恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞的化療敏感性。Notch 信號通路也是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞干性的關(guān)鍵機(jī)制，在NB 小鼠模型中，Notch 信號拮抗劑可抑制腫瘤血管生成并損害腫瘤活力[29]。

非編碼RNA 在NB 細(xì)胞干性特征的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。微小RNA（miRNA）與腫瘤細(xì)胞的自我更新、多藥耐藥、去分化重編程等干性特征的維持有關(guān)[30]。miRNA 在NB 細(xì)胞的分化中起著重要作用，如miRNA-124 在NB 干細(xì)胞中的過表達(dá)可誘導(dǎo)分化，同時其惡性潛能降低，而miRNA-335 可阻斷NB 細(xì)胞的神經(jīng)元分化。此外，選擇性調(diào)控miRNA 的表達(dá)或可逆轉(zhuǎn)NB 的治療抵抗。如miRNA-21 可以促進(jìn)NB 細(xì)胞增殖并支持其化療耐藥，miRNA-21 在順鉑耐藥的NB 細(xì)胞中高度表達(dá)，而其選擇性沉默可以促使化學(xué)致敏；miRNA-137 在阿霉素耐藥的NB 細(xì)胞中選擇性下調(diào)，而miRNA-137 的表達(dá)穩(wěn)定或強(qiáng)化可以促進(jìn)阿霉素化療致敏。長鏈非編碼RNA（lncRNA）lncNB1 能夠與核糖體蛋白RPL35 相互作用促進(jìn)NB形成，體外敲低lncNB1 可以消除NB 細(xì)胞的克隆能力，并在小鼠中導(dǎo)致NB 腫瘤消退[31]。

表觀遺傳調(diào)控通過對染色質(zhì)DNA 或組蛋白進(jìn)行甲基化等后天修飾，調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)，可以對腫瘤細(xì)胞的干性產(chǎn)生影響。m6A 甲基化可以調(diào)控非編碼RNA 的表達(dá)和功能，從而控制腫瘤細(xì)胞的干性特性[32]。m6A 甲基化可增強(qiáng)骨肉瘤、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的藥物治療耐藥性，導(dǎo)致預(yù)后不良。m6A 關(guān)鍵分子METTL3 和METTL14 可以促進(jìn)腫瘤生長及其干性細(xì)胞亞群的自我更新。

綜上所述，NB 細(xì)胞的干性特征受到多條信號通路、多種非編碼RNA 以及轉(zhuǎn)錄后修飾調(diào)控等多種因素的影響，具有較為復(fù)雜的多層次調(diào)控機(jī)制。

6 結(jié)語與展望

NB 作為一種以高度異質(zhì)性為特點的腫瘤，其治療的難點和挑戰(zhàn)在于其內(nèi)存在很多不同基因型或亞型的NB 細(xì)胞。因此不同患者可以表現(xiàn)出不同的治療效果及預(yù)后，甚至同一患兒體內(nèi)的NB 細(xì)胞也存在不同的特性和差異。NB 異質(zhì)性的主要來源就是干性細(xì)胞亞群的存在，因此深入研究其細(xì)胞干性的作用機(jī)制并尋找潛在的治療靶點至關(guān)重要。

近些年的研究已經(jīng)提供了關(guān)于NB 中干性細(xì)胞亞群的分子機(jī)制以及遺傳和表觀遺傳變化的新進(jìn)展，這些發(fā)現(xiàn)為靶向NB 干性細(xì)胞亞群的潛在治療方式提供了新的思路。但是，靶向抑制NB 干細(xì)胞亞群的臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步的深入探索。隨著“綜合治療”理念的興起和不斷推廣，個體化精準(zhǔn)治療已成為目前NB治療的重點。未來，進(jìn)一步了解NB 的復(fù)雜異質(zhì)性，深入發(fā)掘干性亞群在NB 發(fā)生發(fā)展、治療抵抗、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等過程中的明確作用機(jī)制，尋找NB 干細(xì)胞亞群的特異性靶點，探索針對CSCs 及其干性的治療新策略（如開發(fā)選擇性抑制干性細(xì)胞亞群的靶向抗腫瘤新藥物、或通過刺激靜止的NB 干性細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期等），是極具臨床應(yīng)用前景的研究方向，或能為NB 治療帶來新的突破。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。