黃超 石浩冬 張恒 黃博

據(jù)統(tǒng)計(jì)，近幾十年來世界上胃癌發(fā)病率呈持續(xù)下降趨勢(shì)，但仍在常見癌癥中居第5 位，且在癌癥相關(guān)死亡原因中居第3 位[1]，占所有癌癥相關(guān)性死亡總數(shù)的8.2%。胃癌是極具有侵襲能力的惡性腫瘤，約40%的胃癌患者在被診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，其最常見的轉(zhuǎn)移方式是腹膜轉(zhuǎn)移—腹膜癌，占胃癌轉(zhuǎn)移病例總數(shù)的14%～30%[2]。

目前手術(shù)治療仍是胃癌的主要治療方法。但術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移通常會(huì)導(dǎo)致患者的治療效果不佳，其中腹膜癌的發(fā)生是主要的危險(xiǎn)因素。雖然全身化療（systemic chemotherapy，SC）被認(rèn)為是一種在治療腫瘤過程中可行的策略，但由于“血漿-腹膜”屏障阻止了大多數(shù)化療藥物穿透腹膜，使得腹膜癌患者的治療效果往往表現(xiàn)不佳。有些藥物雖然可以通過血腹膜屏障進(jìn)入腹腔，但不能長(zhǎng)時(shí)間保持對(duì)腹膜病變產(chǎn)生作用的有效藥物濃度。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一種結(jié)合熱療和腹腔內(nèi)化療的治療方法，可以改變細(xì)胞膜通透性、提高化療藥物吸收能力的有效治療策略。HIPEC 與SC 相比具有以下優(yōu)勢(shì)：首先，高濃度藥物直接進(jìn)入腹腔，可減少化療藥物毒性；其次，加熱會(huì)增強(qiáng)某些藥物的細(xì)胞毒性（如順鉑和奧沙利鉑），顯著提高療效[3]。近年來研究表明，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合HIPEC 在闌尾腫瘤、結(jié)直腸癌、上皮性卵巢癌和罕見原發(fā)性腹膜腫瘤引起的PC 治療中表現(xiàn)出了良好的治療效果[4]。然而，在胃癌患者中，手術(shù)切除+HIPEC 的療效及安全性尚不明確。因此，本研究比較行CRS+SC 和CRS+SC+HIPEC 治療的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后生存率以及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的差異。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019 年1 月至2021 年1 月期間山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院胃癌腹膜轉(zhuǎn)移（PCI≤7）患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病歷資料完整；2）初治患者，治療開始前未行化療、放療或其他抗腫瘤治療；3）年齡：18～75 歲；4）男性或非妊娠、哺乳期女性；5）組織學(xué)證實(shí)為局部晚期（cT3～cT4，任何N）腺癌；6）患者接受CRS+SC 和CRS+SC+HIPEC。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）5 年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史；2）圍手術(shù)期死亡；3）嚴(yán)重心、肝、肺、腎、腦功能障礙者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共124 例患者納入研究，其中男性78 例，女性46 例，所有患者腫瘤細(xì)胞減滅完全性（completeness of cytoreduction，CC）評(píng)分均為CC-0/1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過（2023 省醫(yī)科倫審字第187 號(hào)）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 本研究中臨床醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)，根據(jù)術(shù)前增強(qiáng)CT 及術(shù)中情況，依據(jù)PCI 評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移情況。術(shù)前評(píng)估患者身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），如患者BMI＜18.5 kg/m2，則根據(jù)情況給予靜脈或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。手術(shù)患者均行CRS，腫瘤切除后采用Billrotn Ⅱ或Roux-en-Y 吻合重建消化道。根據(jù)術(shù)中是否行HIPEC，將患者分為干預(yù)組及對(duì)照組。干預(yù)組患者均在術(shù)中進(jìn)行1 次開放式熱灌注化療，將洛鉑（60 mg）+3000 mL 0.9%氯化鈉于腹腔循環(huán)灌注1 h，灌入溫度為43.0℃，出體溫度為42℃，循環(huán)泵流量為400 mL/min。術(shù)后所有患者均行奧沙利鉑+替吉奧的規(guī)律SC。

1.2.2 隨訪 收集患者圍術(shù)期資料以及患者術(shù)后1 年、2 年內(nèi)生存狀態(tài)，以手術(shù)時(shí)間為起點(diǎn)，記錄發(fā)生終點(diǎn)事件（死亡）的時(shí)間，隨訪方式主要包括電話隨訪等，隨訪截至2023 年1 月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2檢驗(yàn)分析干預(yù)組、對(duì)照組兩組臨床資料的差異及患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的差異；影響患者生存率的單因素分析采用Cox 分析，P＜0.05 的指標(biāo)納入Cox 多因素分析。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存率分析采用Logrank 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床資料

共納入124 例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者（PCI≤7），干預(yù)組患者64 例，對(duì)照組患者60 例。兩組患者臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見表1。

2.2 生存分析

2.2.1 患者生存率 隨訪截止時(shí)，干預(yù)組有12 例患者死亡，對(duì)照組有22 例患者死亡，使用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，見圖1。全部患者中，1 年累積生存率干預(yù)組為92.1%，對(duì)照組為75%；2 年累積生存率干預(yù)組為81.2%，對(duì)照組為63.3%。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 干預(yù)組與對(duì)照組生存曲線對(duì)比

2.2.2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存率的影響因素 Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)PCI 指數(shù)范圍為（4.10±1.3）（P＜0.001，95%CI：1.659～3.054），提示PCI 指數(shù)高是影響患者術(shù)后生存率的危險(xiǎn)因素，此外，是否行HIPEC、腫瘤大小及分化程度、術(shù)前CA19-9 也是患者術(shù)后生存率的影響因素（均P＜0.05），見表2。多因素分析后，結(jié)果顯示，排除混雜因素后，HIPEC 可以降低胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.004），2 年死亡風(fēng)險(xiǎn)降低為對(duì)照組的0.341 倍，見表3。

表2 影響胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存率的單因素Cox 分析

表3 影響胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存率的多因素Cox 分析

2.3 術(shù)后生活質(zhì)量

干預(yù)組及對(duì)照組的患者術(shù)后2 周的KPS 評(píng)分較術(shù)前相比均有明顯升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。術(shù)后2 周的KPS 評(píng)分減去術(shù)前的KPS 評(píng)分得到的數(shù)值記為KPS 差值，KPS 差值≥10 表示術(shù)后生活質(zhì)量明顯改善，KPS 差值＜10 表示術(shù)后生活質(zhì)量無改善。干預(yù)組KPS 差值≥10 及＜10 的病例數(shù)分別為51 例、13 例，對(duì)照組分別為50 例、10 例，兩組的KPS 差值無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.602）。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

記錄干預(yù)組及對(duì)照組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況，干預(yù)組及對(duì)照組均無吻合口漏及吻合口狹窄發(fā)生的病例。比較兩組患者發(fā)熱、腸梗阻、肺部感染、切口感染并發(fā)癥發(fā)生的差異：對(duì)照組患者出現(xiàn)發(fā)熱的病例數(shù)較多，與干預(yù)組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）；兩組腸梗阻、肺部感染、切口感染并發(fā)癥的發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 干預(yù)組對(duì)照組并發(fā)癥對(duì)比

3 討論

3.1 腹膜癌指數(shù)及患者選取

PCI 是目前應(yīng)用最廣泛的腹膜轉(zhuǎn)移評(píng)估工具，其既反映了腫瘤的嚴(yán)重程度，也可以評(píng)估患者預(yù)期的預(yù)后。通過多變量分析，認(rèn)為CC 評(píng)分是唯一獨(dú)立反映患者預(yù)后的因素。然而完整進(jìn)行CRS 的可能性與PCI 密切相關(guān)。一般情況下，PCI 指數(shù)越低，就越容易實(shí)現(xiàn)完全的細(xì)胞減滅。按照Sugarbaker 教授的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行CC 評(píng)分[5]：CC-0（無殘留腫瘤）、CC-1（殘余瘤直徑＜2.5 mm）、CC-2（殘余瘤直徑2.5 mm～25 mm）、CC-3（殘余瘤直徑＞25 mm）。CC-0 和CC-1 被認(rèn)定為是完全的細(xì)胞減滅。研究表明，CRS 可使腫瘤細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期的增殖階段，從而增加其對(duì)抗癌藥物的敏感性[6]。有研究結(jié)果顯示HIPEC 僅能穿透2～3 mm 的腹膜結(jié)節(jié)，因此CRS 顯的尤為重要[7]。根據(jù)是否進(jìn)行了完全的細(xì)胞減滅，Zhang 等[8]將研究分為兩組：完全細(xì)胞減滅、未實(shí)現(xiàn)完全細(xì)胞減滅，如果能夠?qū)崿F(xiàn)完全的細(xì)胞減滅，手術(shù)治療結(jié)合HIPEC 治療可以在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存率。在幾項(xiàng)接受HIPEC治療的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的研究中，PCI 為7 是長(zhǎng)期生存患者和沒有長(zhǎng)期生存患者的分界值[9]。因此，在本研究中，PCI≤7 被定義為納入標(biāo)準(zhǔn)，以確保被納入的病例實(shí)現(xiàn)完全的細(xì)胞減滅（CC-0/1）。入組后比較干預(yù)組及對(duì)照組的臨床資料，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，代表組間具有可比性。

3.2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量及生存分析

隨著醫(yī)學(xué)不斷的進(jìn)步和發(fā)展，評(píng)價(jià)腫瘤患者預(yù)后情況，除發(fā)病率、死亡率和生存率外，生活質(zhì)量已成為評(píng)價(jià)患者預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究采用KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，通過比較治療前后KPS 評(píng)分的變化體現(xiàn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過不同治療后生活質(zhì)量的變化情況。KPS 評(píng)分對(duì)腫瘤患者生存質(zhì)量的評(píng)價(jià)，優(yōu)于QOL 及ECOG 評(píng)分。具有操作快速、簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)，但KPS 評(píng)分也有不足之處，比如KPS 評(píng)分不能取代生活質(zhì)量，因?yàn)镵PS 并沒有囊括患者的其它方面的情況，比如心理因素、社會(huì)因素等。本研究結(jié)果顯示，所有患者在治療后生活質(zhì)量均有明顯改善，治療后2 周KPS 評(píng)分較術(shù)前明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組患者術(shù)后與術(shù)前KPS 評(píng)分差值組間分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，HIPEC 在腹膜轉(zhuǎn)移有限的胃癌患者中的應(yīng)用，可改善患者短期內(nèi)生活質(zhì)量，且不增加影響術(shù)后生活質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，HIPEC 在胃癌中的應(yīng)用有以下3 種情況：1）胃癌引起的腹腔轉(zhuǎn)移的治療；2）局部進(jìn)展期胃癌的預(yù)防性腹腔熱灌注化療[10]；3）HIPEC 有助于減少惡性腹水，緩解癥狀，提高進(jìn)展期胃癌患者的生活質(zhì)量[11]。本研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的1 年（93.8%vs.76.7%）及2 年（81.2%vs.63.3%）累積生存率均明顯高于對(duì)照組，這為HIPEC 在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中的治療價(jià)值提供了有力的證據(jù)。有報(bào)道稱，與姑息治療相比，CRS 和HIPEC 可將患者的中位生存期（overall survival，OS）提高至11 個(gè)月[12]。有研究表明[13]CRS 組患者中位OS 為6.5 個(gè)月，CRS+HIPEC 組為11.0 個(gè)月；CRS 組1、2、3 年生存率分別為29.4%、5.9% 和0；而CRS+HIPEC 組分別為41.2%、14.7% 和5.9%。Chen 等[14]的研究表明CRS+HIEPC 組3 年生存率明顯高于CRS組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合上述研究，說明了HIPEC 應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的有效性。

惡性腫瘤患者的預(yù)后與腫瘤大小、分化程度及轉(zhuǎn)移情況相關(guān)。本研究通過Cox 單因素分析證實(shí)腫瘤直徑＞4cm、分化程度低及PCI 指數(shù)高是影響胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者術(shù)后生存率的危險(xiǎn)因素；此外術(shù)前CA19-9 腫瘤標(biāo)志物的升高也被證實(shí)為危險(xiǎn)因素。PCI 是行CRS 患者唯一獨(dú)立影響預(yù)后的因素。一項(xiàng)薈萃分析[15]證實(shí)了如果PCI＞12，患者在3 年后均無存活。本研究納入病例均為PCI≤7，但也證明了這一點(diǎn)。且將分組、腫瘤大小、分化程度、PCI 指數(shù)及CA19-9 腫瘤標(biāo)志物納入Cox 多因素分析證實(shí)，HIPEC 可以降低胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

有研究證明應(yīng)用HIPEC 的患者并發(fā)癥發(fā)生率為11%～37.5%，死亡率為0～4.8%[16]。有報(bào)道[17]HIPEC組的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較高，其中骨髓抑制及腎功能不全的發(fā)生率較高。CRS 及HIPEC 引起手術(shù)相關(guān)的疾病，包括膿腫、瘺管和吻合口漏，以及化療相關(guān)的疾病，如白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少和心、肝或腎毒性。此外，有患者出現(xiàn)了與HIPEC 相關(guān)的延遲性重大并發(fā)癥，包括胰腺假性囊腫、胰腺炎、腹壁開裂、胃穿孔、輸尿管狹窄伴腎積水。較高的發(fā)病率和死亡率限制了HIPEC 在患者中的應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組相比，術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱的患者較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在吻合口狹窄、吻合口漏、腸梗阻、肺部感染、切口感染方面，兩組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步證實(shí)HIPEC 在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者中的應(yīng)用的安全性。本研究并發(fā)癥發(fā)生率較低，可能與患者選擇嚴(yán)格有關(guān)，患者年齡均小于75 歲，無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。有證據(jù)表明，治療機(jī)構(gòu)及患者的選擇影響了并發(fā)癥的發(fā)生率及患者的死亡率[18]。

本研究存在局限性，首先，作為小樣本單中心的回顧性研究，樣本量較小，隨訪時(shí)間短，無法評(píng)價(jià)HIPEC 對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的長(zhǎng)期療效；其次，未設(shè)置CS組進(jìn)行對(duì)照，未能評(píng)估CS 對(duì)患者生存率的影響。

綜上所述，HIPEC 可以提高胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者1年及2 年的生存率，降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)并不增加影響術(shù)后生活質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。證明了HIPEC 應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的有效性及安全性。腫瘤直徑＞4 cm、分化程度低、PCI 指數(shù)高、術(shù)前CA19-9＞27 kU/L 是影響胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存率的危險(xiǎn)因素，因此可作為判斷患者預(yù)后的臨床指標(biāo)。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。